专利名称：记忆增强肽在制备治疗更年期综合症药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及记忆增强肽的应用，尤其涉及它在制药领域中的新用途。
中国发明专利93112493.X公开了一种合成多肽，取名为记忆增强肽，它的化学结构式为R1-Asn-X1-X2-Y-R2其中门冬酰胺(Asn)为不变残基；R1，R2，X1和X2为变换的基团；R1为焦谷氨酰基(ρGlu)，乙酰基(Acetyl)，H和其它酰基(Acyl)化合物；R2为OH、NH2、酯，其他氨基酸；X1和X2分别为下列L或D型的丙氨酸(Ala)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，半胱氨酸(Cys)，苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，胱氨酸
，胱氨酸甲酯
， 缬氨酸(Val)，异甲硫氨酸(iso·Met)，色氨酸(Trp)或其他疏水性氨基酸；Y为L或D型的Arg、Lys碱性氨基酸残基；
不包括
和H-Asn-Ala-Pro-Arg-OH。在93112493.X专利说明书中指出记忆增强肽可制成药物和饮料食品，用于保健或治疗学习记忆障碍，包括促进大脑早期发育，加强成年人学习记忆和治疗老年性痴呆症等。
本发明的目的在于提供记忆增强肽在制药中的新应用。
本发明涉及记忆增强肽在制备治疗更年期综合症药物中的应用。记忆增强肽具有能改善更年期综合症的功能，故在本发明中我们称之为性腺平衡肽，简称HLP。
性腺平衡肽HLP是由天然氨基酸组成的多肽，它在动物体液循环时能较快地分解成人体代谢所需的氨基酸。HLP可做成喷剂，以鼻喷方式给药，也可做成口服含片和口服液。
本发明的性腺平衡肽的毒性试验及Ames试验如下1.动物急性毒性试验HLP以小鼠作口服灌胃的LD50大于5.95g/kg；腹腔注射的LD50大于2.125/kg。两种途径给药均无致死或异常表现。因已达到限度试验，故不再提高试验剂量。2.Ames试验结论为HLP是非诱变剂。3.长毒试验以Wistar大鼠(6-8周龄)，每日灌胃用量(2.2，4.4，8.8mg)为HLP药效剂量的10，20和40倍，连续三个月。观察受试大鼠的外观体征、行为活动、食量、体重、血液学、血液生化等指标，并在实验结束时对主要脏器进行组织学检查。结果未出现任何明显的毒性反应；血液学和血液生化等各项指标与对照组比较均无显著差异；用药期间无一例死亡；重要脏器未见明显损害。表明此物无明显的蓄积毒性，长服安全。
本发明的性腺平衡肽的临床研究如下一.病例选择以主述患有更年期综合症的妇女为主，年龄48-53岁。其临床症状为经期已不正常，或已停经3-8个月，阵发性面部潮红，心悸，头痛，失眠，出汗，恶心，精神忧郁等。
二.药物来源中科院上海生物化学研究所即93112493.X发明的专利权人提供的名为“强忆肽”的记忆增强肽，在本发明中称为性腺平衡肽，即HLP。
三.配制方法本品为白色固体，含量250ug/瓶，打开装有HLP的安锫瓶，用注射器注入4-5毫升灭菌注射用水稀释，待其完全溶解后，再用注射器将溶解液吸出，移入专用鼻喷壶内，即可使用。喷剂请置于15℃以下保存。
四.剂量与用法以鼻喷方式给药，每天早晨、晚上各一次，每次向两鼻孔内各喷一次，每支喷8-10天为一个疗程。过敏性鼻炎、慢性鼻炎发作时及感冒时将影响鼻喷剂疗效。
五.观察科目1.用药前后例假变化，即激素分泌水平的变化；3.记录病人的主观症状。
六.研究规则
1.向受试者说明本品的来源及原来的作用；2.向受试者说明研究开发新功能的意义，自愿参加本研究；3.记录受试前病人的激素分泌情况，以主述为依据；4.鼻喷本品及安慰剂，每日两次，早晚各一次，每疗程10天，连续4疗程；5.用药后的第二、第四疗程记录病人主述体内变化及经期例假变化情况。
七.效价测定以病人主述及经期恢复-正常为主。
八.测定结果对31例的更年期妇女给药4疗程，其中HLP组21例，安慰剂组10例。结果显示HLP组病人的更年期综合症的改善均明显高于治疗前，其中有18例(年龄在47-50岁)还恢复了例假，安慰剂组无一例恢复例假。故HLP的作用明显高于安慰剂组，有效率约为80％，其中显效率48.6％，安慰剂组基本无效。
性衰老是人体衰老开始的重要标志之一，更年期这是人类由壮年走向老年的过度时期，在这一时期内(45-55岁)，人类的成熟性腺逐渐进入全面地衰退，体内性激素分泌水平下降，下丘脑促性腺素释放因子的神经细胞受正反馈控制，使体内卵泡雌激素释放激素FRH、黄体生成素释放激素LRH的水平提高，垂体功能无规则亢进，引起体内不平衡，特别是植物神经系统失调，其临床症状为阵发性面部潮红、心悸、头痛、失眠、出汗、恶心、精神忧郁等，这些症状称为更年期综合症。本发明中性腺平衡肽作用的基本原理大致是HLP这一类神经肽是脑垂体分泌的加压素的类似物，它通过胞内信号跨膜双臂传导途径，调节下丘脑-垂体-性腺轴活动的相互关系，平衡下丘脑-性腺轴促性腺释放因子释放，经垂体门脉流入垂体前叶，恢复其对垂体细胞的兴奋或抑制的控制，进而使下丘脑-垂体-性腺轴进入良性循环轨道，循环轴上的各个部位激素分泌活动维持正常水平，以适应尚未衰退的垂体功能性亢进，以此通过调节中枢来改善更年期的各类症状，使这类症状减缓或消失。这样，性腺平衡肽使更年期人群不再受更年期综合症的困扰，而是随着肌体的逐渐老化，缓慢而温和地向老年过度。我国正进入老年化国家，许多人受着更年期综合症的折磨，并可能诱发其他疾病，如今除了注射激素类药如黄体酮外，尚未有更好的方法，许多医院、药厂及医药科技人员都在为解决更年期综合症作各个方面的积极的探索，但大多数都是着重于改善周边激素供给水平来适应垂体的正反馈，本发明的HLP是通过大脑皮层-下丘脑-性腺轴途径来综合平衡中枢与周边的激素水平的不平衡关系，在改善和治疗更年期综合症的制药上提供了一种新的思路及方法。
实施例一本实施例为HLP鼻喷产品，其固体HLP是从中科院上海生物化学研究所购得的名为“强忆肽”的记忆增强肽产品，HLP含量为250ug/瓶。打开装有HLP的安锫瓶，用注射器注入4-5毫升灭菌注射用水稀释，待其完全溶解后，再用注射器将溶解液吸出，移入专用鼻喷壶内，即可使用。本品以鼻喷方式给药，每次向两鼻孔内各喷一次，每天早晨、晚上各一次，每支喷10天为一个疗程，喷剂请置于15℃以下保存。过敏性鼻炎，慢性鼻炎发作时及感冒时将影响鼻喷剂疗效。注意事项1.切不可将本品置于强紫外线光照下；2.本品以固体状态置于安锫内，有极好的稳定性，在室温中可保存三年以上；稀释后10天内用完。
3.本品稀释液在15℃以下保存。
实施例二本实施例为HLP含服产品，为白色固体颗粒，250ug/瓶，是从中科院上海生物化学研究所直接购来的记忆增强肽固体产品。每天早晨、晚上含服一次，每次2颗，6.25ug/颗，10天为一个疗程。
实施例三本实施例为HLP口服液产品，是从中科院上海生物化学研究所直接购来的记忆增强肽口服产品，10ml/支，含HLP 25ug/支，每天早晨、晚上口服本品一支，10天为一个疗程。
权利要求
1.记忆增强肽在制备治疗更年期综合症药物中的应用，所述记忆增强肽的化学结构式为R1-Asn-X1-X2-Y-R2其中R1＝ρGlu、乙酰基、H；R2＝OH、NH2、OR3，其中R3＝C1-6烷基或甘氨酸；X1和X2＝分别为下列L或D型的Ala，Leu，Ile，Cys，
Phe，Tyr，Val，iso·Met，Trp或其他疏水性氨基酸；Y＝为L或D型的Arg、Lys碱性氨基酸残基；不包括
和H-Asn-Ala-Pro-Arg-OH。
全文摘要
本发明为记忆增强肽在制药中的新应用,具体是记忆增强肽在制备治疗更年期综合症药物中的应用,它具有能改善更年期不适应症的功能,长服安全。
文档编号A61P5/24GK1268375SQ0010424
公开日2000年10月4日 申请日期2000年4月18日 优先权日2000年4月18日
发明者王晓霞 申请人:王晓霞, 徐建平