专利名称：一种治疗贫血的药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其用途，具体的说是涉及一种含有氨基酸螫合铁及药学上可接受的盐和一种或几种补血中药的药物组合物及其在制备治疗贫血的药物或保健品中的用途。
背景技术：
贫血是全球的常见病、多发病，其发病率居人类四大营养性疾病之首，缺铁性贫血占贫血的95％以上，我国人群中缺铁性贫血发病率比世界平均水平高出许多。我国18～60岁人群中，缺铁性贫血患者约占25％，尤其以生育期妇女、妊娠妇女、儿童及婴儿的发病率为高，分别为43％、66％和30％，农村高于城市。生育期妇女的发病率高是由于月经周期失血；男性胃肠道出血是造成缺铁性贫血的主要原因；胃切除、腹泻、吸收不良造成的铁储量损失，儿童及婴儿生长需要造成铁缺乏；生活方式的改变，工作量、运动量的增加，常规体力劳动常导致铁需要；孕妇特别是怀孕后期铁的需要更明显。铁是组成红细胞、血红蛋白以及将营养和能量传递给肌肉、器官和机体其它组织以保持身体健康强壮的必需元素。因而希望得到适合长期服用的铁补充剂，从而降低贫血发病率。
常用的铁补充剂较为有限，如硫酸亚铁、卟啉铁等，一般较少单独使用。市售含铁配方的保健食品品种也非常有限作为幼儿及青少年营养食品的“味奇葡萄糖”由葡萄糖、乳酸钙、甘氨酸铁、酪蛋白肽钙、牛黄酸、维他命C、A、B1、B2、D和烟酸组成；北京奥林之星食品有限公司生产“铁红强”由甘氨酸铁、甘氨酸、叶酸、甘氨酸铜、琥珀酸组成；CN1059827公开了中西药结合的抗贫血复方硫酸亚铁片，由硫酸亚铁、叶酸、酵母和当归组成；红桃K由卟啉铁、枸杞子、大枣、锌组成；血尔由鲜乌、当归、黄芪、卟啉铁组成；女人缘由卟啉铁、维生素C、维生素E、丹参、当归、黄芪组成。
氨基酸螯合铁，作为一种治疗缺铁性贫血的新型药物，兼有非血红素铁和血红素铁的优势。美国Albion公司专利PCT/Us03/13663公开了氨基酸螯合铁、多种维生素和非铁微量元素复合型营养食品补充剂，WO0078161公开了用氨基酸螯合物强化的谷物颗粒核仁。氨基酸螯合铁与非血红素铁(硫酸亚铁等)相比具有口感好，胃肠道刺激小，生物利用度高(生物利用度不受食品中常有的铁吸收抑制剂如酚类、肌醇六磷酸、纤维等的影响)等优势；与血红素铁(卟啉铁等)相比具有使消化酶和胃酸稳定，价格低等优势。在国内，绝大部分情况下氨基酸螯合铁经配方后掺入动物饲料作为微量元素添加剂，用于禽畜预防缺铁性贫血。
但单独使用氨基酸螯合铁制剂具有一定的铁锈味，不易坚持，且单一补铁，难以发挥多相调节作用。在传统中药中，当归、黄芪等补气补血药对改善贫血有显著的作用。中医临床常用的治疗或改善贫血的补血中药有其独特的优势，能有效刺激骨髓产生多种生血细胞(血小板、红细胞、白细胞)、可明显增强骨髓造血功能，从根本上改善贫血，长期治疗效果显著；但缺点是药剂量大、药味重、口感不好、难以长期服用、治疗效果缓慢。目前为止未见氨基酸螯合铁和补血中药为原料制备治疗贫血的药物组合物的报道。
发明内容
为了克服单纯氨基酸螯合铁制剂和单纯的补血中药制剂的上述缺陷，本发明的目的是提供一种治疗贫血的药物组合物，它是一种新的氨基酸螯合铁复方药物组合物。本发明还提供了该药物组合物的用途。
本发明提供的治疗贫血的药物组合物，它是以氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药为原料制成的药剂。
其中，氨基酸螯合铁中元素铁的剂量与补血中药的重量配比为氨基酸螯合铁中元素铁0.001～0.2份、补血中药1～50份。
其中，氨基酸螯合物铁包含至少一种氨基酸配基，该螯合物的配基与铁的摩尔比为1∶1～4∶1，优选的为2∶1、3∶1，再优选的为2∶1。所述的氨基酸配基为天然存在的氨基酸，选自丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸等中的一种或它们任意组合所组成的二肽、三肽、四肽。
进一步的，氨基酸螯合铁为双甘氨酸亚铁螯合物Ferrous bisglycinate chelate、双苏氨酸亚铁螯合物或双赖氨酸亚铁螯合物。
其中所述的补血中药为当归、黄芪、白术、陈皮、党参、人参、西洋参、大枣、阿胶、何首乌、枸杞子、山茱萸、熟地、鹿茸、山药、苍术中的一种或几种的混合。
进一步的，补血中药为当归、黄芪，其重量配比为当归1～10份、黄芪5～15份。上述药物组合物是由氨基酸螫合铁和一种或几种补血中药为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中，本发明药物组合物的原料还包括非铁矿物质及其药学上可接受的盐，其用量为每1～50份的补血中药中加入0.0001～2份非铁矿物质。
进一步的，非铁矿物质为钙(0.01～2份)、镁(0.001～0.7份)、铜(0.0001～0.003份)、锌(0.005～0.035份)中的一种或几种的混合。
其中，本发明药物组合物的原料还包括维生素及其药学上可接受的盐，其用量为每1～50份的补血中药中加入0.000001～1份维生素。
进一步的，所述的维生素为VA(0.00015～0.002份)、VB(0.00012～0.002份)、VC(0.01～1份)、VD(0.000001～0.00002份)、VE(0.001～0.02份)、烟酰胺(0.001～0.1份)、叶酸(0.00002～0.008份)中的一种或几种的混合。
进一步的，所述的VB为VB1(0.0006～0.002份)、VB2(0.0005～0.003份)、VB6(0.0003～0.002份)、VB12(0.000001～0.00003份)中的一种或几种的混合。
其中，本发明药物组合物的原料还包括其它的营养素，如氨基酸、微量元素碘、硒、氟等。
上述药物组合物是由氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上可接受的制剂。
其中，所述的制剂是丸剂、片剂、胶囊、口服液。
进一步的，它是由下述各重量配比的原料制备而成的制剂双甘氨酸亚铁螯合物中元素铁0.001～0.2份、当归1～5份、黄芪5～15份。
进一步的，它是由下述各重量配比的原料制备而成的制剂双甘氨酸亚铁螯合物中元素铁0.008份、当归2份、黄芪10份。
本发明还提供了所述的各原料在制备治疗失血性贫血、缺铁性贫血和/或营养性贫血的保健食品或药物中的用途。
本发明提提供的药物组合物，含有氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药，兼具有氨基酸螫合铁和补血中药的优点，为治疗贫血提供一种新的选择途径。本发明提供的药物组合物，由于螯合铁和补血中药的协同作用，较之单味氨基酸螫合铁、补血中药制剂具有多相调节作用，能显著改善贫血症状。同时，该组合物制剂能显著改善现有补铁剂对胃肠道的刺激，口感好，无铁锈味；相对单纯补血中药来说具有服用剂量相对较小、服用方便、药味轻等优势，为临床提供了一种新的选择。
具体实施例方式
下面将结合具体实施例和附图
对本发明作进一步详述，但不应理解为是对本发明的进一步限定，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，做出其它多种形式的修改、替换或变更所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1本发明药物组合物1(QF-1)的制备取当归200g，粉碎，用水提浸渍2次，每次24h(浸渍时，机械搅拌浸渍液1h)。合并浸渍液，浓缩、离心，弃去沉淀，上清液醇沉得沉淀A、醇液B。
取黄芪1000g，切断成节，用水提浸渍2次，每次24h(浸渍时，机械搅拌浸渍液1h)。合并浸渍液，浓缩、醇沉、离心，弃去沉淀，得醇液C。
合并B、C，减压浓缩，得浸膏D。合并沉淀A、浸膏D，等分为两份，分别为提取物E和F。
本发明口服液的制备在提取物E中加入3.0g双甘氨酸亚铁螯合物(美国Albion公司生产，商品名Ferrochel)，加入辅料，调节PH值冷藏，离心灌封，灭菌得复方双甘氨酸铁口服液100支。
本发明片剂的制备在提取物F中加入3.0g双甘氨酸亚铁螯合物(美国Albion公司生产，商品名Ferrochel)，加入辅料压片、包衣得复方双甘氨酸铁片100片。
黄芪当归口服液(HD-1)的制备重复上述沉淀A、浸膏D的制法，合并沉淀A、浸膏D，混匀，加入辅料，调PH值冷藏，离心灌封，灭菌得黄芪当归口服液200支。
实施例2 本发明药物组合物(QF-2)的制备当归 200g黄芪 800g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例3 本发明药物组合物3(QF-3)的制备当归 300g黄芪 900g双甘氨酸亚铁螫合物 6g制备方法同上。
实施例4 本发明药物组合物4(QF-4)的制备当归500g黄芪1000g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例5 本发明药物组合物5(QF-5)的制备当归1000g黄芪1000g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例6 当归1000g黄芪200g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例7 当归800g黄芪200g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例8 当归600g黄芪200g双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例9 当归800g黄芪400g
双甘氨酸亚铁螯合物 6g制备方法同上。
实施例10党参 1500g何首乌 1000g双苏氨酸亚铁螯合物 8.5g实施例11人参 1000g阿胶 1000g双赖氨酸亚铁螯合物 6g实施例12当归 200g黄芪 1000g双甘氨酸亚铁螯合物 6gVc 3gVB1 0.06gVB6 0.06g实施例13当归 200g黄芪 1000g双甘氨酸亚铁螯合物 6g钙 10g镁 5g铜 0.06g锌 0.6g叶酸 0.014gVB1 0.06g实施例14本发明药物组合物口感对比实验本发明人经过多年的研究和临床试验证实氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药按适当比例(氨基酸螯合铁中元素铁0.001～0.2份、补血中药1～50份)混合，二者协同作用可明显提高铁在胃肠道的吸收率，提高补血效果；同时更易吞咽，服用方便(1～2次/天)；而且能够完全掩盖单一氨基酸螯合铁制剂的铁锈味。
(注其中氨基酸螯合铁为双甘氨酸亚铁螯合物、双苏氨酸亚铁口服液、双赖氨酸亚铁口服液；复方氨基酸螯合铁为上述氨基酸螯合铁+补血中药为原料，由实施例1所述的方法制备)本发明提供的药物组合物能显著改善现有补铁剂对胃肠道的刺激，口感好，无铁锈味。
以下通过药效学试验说明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物组合物对小鼠失血性贫血的治疗作用昆明种小鼠180只，体重18～22g(一级动物，由四川省中药研究所动物室提供，合格证号川实动字第2002-33)，雌雄各半，随机分为14组，尾静脉取血测定小鼠红细胞(RBC)和血红蛋白(Hb)作为失血前值。除正常对照组外，其余各组眼眶静脉放血造模，0.5ml/次，间日一次，共4次。末次放血后24h，采用日本东亚F-820自动血球计数仪测RBC和Hb作为失血后值，根据RBC和Hb值将造模小鼠重新分组，即模型组、GF组(双甘氨酸亚铁螯合物组)、HD高、低剂量组(黄芪10g，当归2g，粉碎，水提浸渍2次，24h/次，浸渍时，机械搅拌浸渍液1h，合并浸渍液，浓缩制得)、HD-1高、低剂量组、QF-1高、低剂量组、QF-2组、QF-3组、QF-4组、QF-5组和硫酸亚铁片组(桂林南药股份有限公司生产，规格0.3g/片，批号021203)，灌胃给药，连续10天，分别于给药第6、10天尾静脉取血测定小鼠RBC和Hb值。结果见表1、表2。
表1 复方双甘氨酸亚铁螯合物对失血性贫血小鼠红细胞的影响(X±s)
注与正常组比较，ΔΔΔP＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表2 复方双甘氨酸亚铁螯合物对失血性贫血小鼠血红蛋白的影响(X±s)
注与正常组比较，ΔΔΔP＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由表1、表2看出，模型对照组在失血后、给药6天及10天，小鼠RBC及Hb水平均明显降低，与下常对照组比较均有显著性差异，说明造模是成功的。(参照徐叔云等，药理实验方法学，第三版，1260页)贫血小鼠灌胃硫酸亚铁6天及10天后，RBC、Hb水平均明显升高，与失血后比较，差异显著。
GF灌胃6天后，RBC、Hb水平均明显升高，与失血后比较，差异显著，P值分别小于0.05和0.001灌胃10天后，RBC、Hb水平虽较6天时稍有下降趋势，但与失血后比较，差异显著，P值分别小于0.05和0.01。
HD低、高剂量组灌胃6天及10天，RBC、Hb水平均较失血后明显升高，具有显著的统计学意义。
HD-1低、高剂量组灌胃6天及10天，RBC、Hb水平均较失血后明显升高，具有显著的统计学意义。
QF-1低、高剂量组灌胃6天及10天，RBC、Hb水平均较失血后明显升高，具有显著的统计学意义，且其作用优于单独服用GF和HD-1组。
QF-2、QF-3、QF-4、QF-5分别灌胃6天及10天，均有升高RBC、Hb水平的作用，且与失血后比较，具有显著的统计学意义，但其升高红细胞(RBC)和血红蛋白(Hb)的作用均不及相同给药浓度下的QF-1组，说明QF-1组的药物组合比例是治疗贫血的最佳比例。
试验例2本发明药物组合物对缺铁性贫血患者的治疗效果取600名女性轻度缺铁性贫血患者(90g/L＜Hb＜120g/L)，按血红蛋白水平随机分成10组，即对照组(硫酸亚铁片组)、观察组1(本发明复方双甘氨酸亚铁螯合物口服液，每次1支，2次/日)、对照组1A(双甘氨酸亚铁螯合物，60mg/天，分两次服用)、对照组1B(HD-1口服液，每次1支，2次/日)、观察组2(复方双苏氨酸亚铁螯合物口服液，每次1支，2次/日)、对照组2A(双苏氨酸亚铁螯合物，60mg/天，分两次服用)、对照组2B(当归何首乌口服液，每次1支，2次/日)、观察组3(复方双赖氨酸亚铁螯合物口服液，每次1支，2次/日)、对照组3A(双赖氨酸亚铁螯合物，60mg/天，分两次服用)、对照组3B(人参阿胶口服液，每次1支，2次/日)。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食，受试样品给予时间为30天，查血红蛋白值。并观察贫血症状(乏力、烦躁、头昏、精力不集中、心慌、气短等)。结果见表3。
疗效判定标准显效治疗后临床症状明显改善，Hb值比治疗前升高＞20g/L；有效治疗后临床症状部分改善，Hb值比治疗前升高10～20g/L；无效治疗后临床症状无改善，Hb值比治疗前升高＜10g/L。
表3 本发明药物组合物对缺铁性贫血患者的治疗效果
按照金正均的计算方法(金正均，合并用药中的相加，中国药理学报，1980，1(2)70)，用q值来判断两药合用的结果(q＞1.15协同，q＜0.85对抗，q＝0.85～1.15相加)。
计算公式q=Ea+bEa+Eb-Ea×Eb]]>表3中，双甘氨酸亚铁螯合物与当归黄芪合用、双苏氨酸亚铁螯合物与当归何首乌合用、双赖氨酸亚铁螯合物与人参阿胶合用，从显效率来看显示协同作用，q值均大于1.15，分别为1.249、1.246、1.249；从总有效率率来看，显示相加作用，q值分别为1.017、1.015、1.012。
与对照组比较，观察组1、2、3治疗后的显效率与总有效率均高于对照组，其中观察组1的治疗效果优于其它各组，表明复方双甘氨酸亚铁螯合物集双甘氨酸亚铁与黄芪当归的补血优势于一体，对缺铁性贫血患者显示出多相调节作用，能显著改善患者贫血症状。
上述药效学试验说明，本发明提供的药物组合物，由于螯合铁和补血中药的协同作用，较之单味氨基酸螯合铁、补血中药制剂具有多相调节作用，能显著改善贫血症状，发挥协同增效作用，且服用剂量小、服用方便、药味轻、口感好。以上对本发明效果的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变，只要不脱离本发明精神，均应属于本发明后附的权利要求定义的范围。
权利要求
1.一种治疗贫血的药物组合物，其特征在于它是由含有氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药为原料制成的药剂。
2.根据权利要求1所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于所述的氨基酸螯合铁中元素铁的剂量与补血中药的重量配比为氨基酸螯合铁中元素铁0.001～0.2份、补血中药1～50份。
3.根据权利要求2所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于氨基酸螯合铁包含至少一种氨基酸配基，该氨基酸配基与铁的摩尔比为1∶1～4∶1。
4.根据权利要求3所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于该螯合物的配基与铁的摩尔比为2∶1。
5.根据权利要求3或4所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于所述的氨基酸配基为天然存在的氨基酸，选自丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰酸、胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或它们任意组合所组成的二肽、三肽、四肽。
6.根据权利要求5所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于氨基酸螯合铁为双甘氨酸亚铁螯合物、双苏氨酸亚铁螯合物或双赖氨酸亚铁螯合物。
7.根据权利要求1所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于补血中药为当归、黄芪、白术、陈皮、党参、人参、西洋参、大枣、阿胶、何首乌、枸杞子、山茱萸、熟地、鹿茸、山药、苍术中的一种或几种混合。
8.根据权利要求7所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于补血中药为当归、黄芪，其重量配比为当归1～10份、黄芪5～15份。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于原料还包括非铁矿物质或其药学上可接受的盐，其用量为每1～50份的补血中药中加入0.0001～2份非铁矿物质。
10.根据权利要求9所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于每1～50份的补血中药中加入非铁矿物质钙0.01～2份、镁0.001～0.7份、铜0.0001～0.003份、锌0.005～0.035份中的一种或其混合。
11.根据权利要求9所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于原料还包括维生素或其药学上可接受的盐，其用量为每1～50份的补血中药中加入0.000001～1份维生素。
12.根据权利要求11所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于所述的维生素为VA、VB、VC、VD、VE、烟酰胺、叶酸中的一种或其混合物。
13.根据权利要求12所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于所述的VB为VB1、VB2、VB6、VB12中的一种或其混合。
14.根据权利要求1～13任意一项所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于它是由氨基酸螯合铁和一种或几种补血中药为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
15.根据权利要求14所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于它是由下述各重量配比的原料为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂双甘氨酸亚铁螯合物中元素铁0.001～0.2份、当归1～5份、黄芪5～15份。
16.根据权利要求15所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于它是由下述各重量配比的原料为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂双甘氨酸亚铁螯合物中元素铁0.008份、当归2份、黄芪10份。
17.根据权利要求14至16任意一项所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于所述的制剂是丸剂、片剂、胶囊、口服液。
18.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗失血性贫血、缺铁性贫血和/或营养性贫血的保健食品或药物中用途。
全文摘要
本发明公开了中、西药结合的复方氨基酸螯合铁药物组合物及其在制备治疗贫血的药物或保健品中的用途，所述的复方氨基酸螯合铁药物组合物含有氨基酸螯合铁及药学上可接受的盐和一种或几种补血中药。本发明药物组合物对失血性贫血、缺铁性贫血和/或营养性贫血具有明显的治疗作用，且与同类补血产品相比，具有生物利用度高、胃肠道刺激作用小、价格便宜、疗效突出等优点。
文档编号A61P7/06GK1759877SQ20051008085
公开日2006年4月19日 申请日期2005年6月30日 优先权日2004年7月28日
发明者刘忠荣, 邹文俊, 黄瑜, 张红玲, 王学超, 李伯刚 申请人:成都地奥九泓制药厂