专利名称：含有钙拮抗剂和苯氧酸类化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有钙拮抗剂和苯氧酸类化合物的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用。本发明属于药学领域。
背景技术：
心血管疾病是常见疾病，且占人类死亡原因的首位；流行病学研究发现，多数患者同时存在高血压和高血脂，其发生心血管疾病的风险非常高。估计有3000万的美国患者被诊断有这两种高发因素；在中国，对711例高血压患者并发高脂血症的断面调查研究中发现，高血压并发高脂血症者186例，患病率为26.2％，显著高于群体水平；且高血压并发高脂血症组的心脑血管合并症患病率明显高于正常血脂的高血压组(王家良，等.高血压病并发高血脂症的断面研究.中国慢性病预防与控制，1996(1)6～8)。因此同时防治高血压合并高血脂具有重要公共卫生意义。
然而，对于这两种高发因素同时存在的患者，被推荐同时使用降压及降脂药还不到10％。在美国，有2/3以上的高血压患者不能很好地控制血压；在高血脂的患者中，80％以上不能把血脂控制在国家推荐的水平。据估计，有55％的高血压患者患有高血脂，43％的高血脂患者患有高血压。
但是，目前同时治疗高血压和高血脂的药物组合物极少，只有辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙(amlodipine besylate/atorvastatin calcium，Caduet)，于2004年1月刚被美国FDA批准上市。Caduet是第一个用于治疗高血压及高血脂的复方制剂，由用于治疗高血压及心绞痛的苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate，Norvasc)和降脂药阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium，Lipitor)组成。这种同时治疗高血压和高血脂的药物组合物具有较大好处，如，个体患者常常存在的动脉和相关心脏病的多种危险因素可以同时成为治疗目标；只需服用一个联合剂量可以显著增强患者的依从性。
而辉瑞公司的Caduet只针对高血脂中的高胆固醇血症，对于同时伴有高血压和高甘油三酯(TG)血症的患者没有适当的选择。近年对高甘油三酯血症在动脉粥样硬化中意义的认识正在加深。越来越多的研究资料提示高TG血症和冠心病之间存在相关性，特别是循环中富含TG的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子(陈红，等.高血压杂志，2003，11(suppl)41～3)。我国人群高TG患病率男性为22.9％，女性为16.5％，个别地区分别高达34.4％和27.0％，高TG是我国临床高脂血症构成中最常见的类型，心血管病的危险因素在高TG血症患者中有聚集现象。(王薇，等.中华流行病学杂志，2001.22(1)26～9)(张日华，等.中国全科医学，2003，6(1)19～21)。因此，高甘油三酯血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。
与本发明相关的两类药物钙拮抗剂和苯氧酸类药物，它们在现有技术中，分别用于降血压和降血脂。钙拮抗剂用于治疗高血压已经有30年的历史，通过抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的Ca2+释放，降低细胞内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使平滑肌细胞松弛、血管扩张，外周血管阻力降低，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、心率失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。常用钙拮抗剂有氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)，以及地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、吲达帕胺(Indapamide)等。
临床上苯氧酸类是治疗高甘油三酯血症的首选药物(血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管病杂志，1997，25169～75)，能降低极低密度脂蛋白的水平，增加脂蛋白脂酶活性，促进极低密度脂蛋白的分解代谢而降低TG水平，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白含量增加。常用苯氧酸类药物有括非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、吉非贝齐(gemfbrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、益多酯(etofylline Clofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)。
在专利和科技文献中，没有发现钙拮抗剂和苯氧酸类药物两者联合用于预防和治疗高血压合并高血脂。
发明内容
为了解决临床上尚缺乏有效的针对预防或治疗高血压合并高血脂的药物问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备用于预防或治疗高血压合并高血脂的药物中的用途。
本发明提供的一种药物组合物，包括(1)钙拮抗剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种，含量为2.5～480mg；(2)苯氧酸类化合物及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为100～1200mg。
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明提供的药物组合物中的钙拮抗剂选自氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)、吲达帕胺(Indapamide)，以及地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种。优选氨氯地平、尼群地平、阿折地平、拉西地平、非洛地平、吲达帕胺中的一种，上述氨氯地平为氨氯地平、左旋氨氯地平、苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平中的一种。
本发明提供的药物组合物中的钙拮抗剂的含量分别为氨氯地平(2.5～20mg)、非洛地平(2.5～40mg)、伊拉地平(2.5～20mg)、尼卡地平(30～240mg)、硝苯地平(20～120mg)、尼索地平(5～60mg)、尼群地平(10～30mg)、拉西地平(2～8mg)、吲达帕胺(2.5～5mg)、阿折地平(8～32mg)、地尔硫卓(30～240mg)和维拉帕米(40～480mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
通过试验研究和临床资料，这些药物在本发明中更佳的含量分别为氨氯地平(2.5～10mg)、非洛地平(2.5～20mg)、伊拉地平(2.5～10mg)、尼卡地平(60～120mg)、硝苯地平(20～60mg)、阿折地平(8～16mg)、尼群地平(10～20mg)、拉西地平(4～6mg)、吲达帕胺(2.5～5mg)、地尔硫卓(90～420mg)和维拉帕米(80～360mg)，上述物质的药用前体、活性代谢产物、或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明提供的药物组合物中的苯氧酸类药物选自氯贝丁酯、利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特及其药用前体、活性代谢产物、酯类或盐类中的一种。优选非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、苄氯贝特和苯扎贝特中的一种。
通过试验研究和临床资料，苯氧酸类化合物的含量分别为非诺贝特(200～600mg)，吉非罗齐(300～1200mg)，氯贝特(250～1500mg)，益多酯(250～750mg)，苯扎贝特(200～600mg)，环丙贝特(100～200mg)，利贝特(25～150mg)，氯贝丁酸铝(250～1000mg)，双贝特(250～1000mg)，苄氯贝特(100～200mg)，依托贝特(300～900mg)上述物质的药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类含量与相应的上述物质含量等同。
本发明优选由以下含量的组分作为活性成分的药物组合物其中钙拮抗剂选自氨氯地平(2.5～10mg)、尼群地平(10～20mg)、非洛地平(2.5～20mg)、阿折地平(8～32mg)、拉西地平(4～8mg)、吲达帕胺(2.5～5mg)中的一种；苯氧酸类化合物选自非诺贝特(200～600mg)，吉非贝齐(300～1200mg)，苄氯贝特(100～200mg)，环丙贝特(100～200mg)，苯扎贝特(200～600mg)中的一种。
经过大量实验发现，药用剂量的钙拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物对治疗高血压伴高血脂有令人意想不到的效果本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用之一在于协同降压作用，其降压幅度大于两单用药的分别降压幅度之和；其协同作用之二在于协同降血脂作用，其降脂幅度大于两单用药的分别降脂幅度之和；另外协同作用还表现在协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。
因此，本发明提供了上述药用剂量的钙拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用。
进一步，本发明还提供了上述药用剂量的钙拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用。
更进一步，因为高血压和高血脂是诸多心脑血管疾病的主要诱因，故本发明还提供了上述药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用；其中所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。
该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧酸类药物和钙拮抗剂的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔数日服用一次。其中优选每日服用一次。
根据本发明，术语“药物组合物”是指药物组合物，或者是指含有本发明提供的两个独立药物的药盒。当“药物组合物”是指含有两个独立药物的药盒时，上述“组合药盒”是一种盒状容器，内置多种剂量形式的药物组合，及其服用说明书。
本发明的有益效果是本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于协同降压、协同降血脂作用、协同改善血管的顺应性，及协同预防或延缓靶器官的损害。因此，本发明提供了药用剂量的钙拮抗剂和药用剂量的苯氧酸类药物组成的药物组合物在制备用于降血压，或/和降血脂，或/和改变血管的顺应性，或/和延缓靶器官损害的药物中的应用；进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压和/或高血脂的药物中的应用；更进一步，本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓由于高血压和/或高血脂引起的心脑血管疾病的药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式
。
具体实施例方式
实施例1.含有氨氯地平和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(收缩压SBP、舒张压DBP)，采血测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压伴高血脂大鼠分为模型组、氨氯地平组(0.5mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、氨氯地平+非诺贝特组(0.5mg/kg+30mg/kg)，每组20只，分别灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给氨氯地平后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，氨氯地平非诺贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于氨氯地平或非诺贝特单用组。见表1。
给高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。氨氯地平单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，氨氯地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于氨氯地平或非诺贝特单用组。见表2。
给高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆一氧化氮(NO)水平降低、内皮素(ET)水平升高。氨氯地平单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。氨氯地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于氨氯地平或非诺贝特单用组。见表3。
综上所述，氨氯地平与非诺贝特合用可全面改善异常血脂和血压，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表1 氨氯地平非诺贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01，与单药组比较，▲P＜0.05表2 氨氯地平非诺贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例2.含有尼群地平和环丙贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠的作用用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压伴高血脂大鼠分为模型组、尼群地平组(1.0mg/kg)、环丙贝特组(2.0mg/kg)、尼群地平+环丙贝特组(1.0mg/kg+2.0mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1
表3 氨氯地平非诺贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05次，连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给尼群地平后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。环丙贝特单用没有显著降压作用，尼群地平环丙贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于尼群地平或环丙贝特单用组。见表4。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。尼群地平单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，环丙贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，尼群地平环丙贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于尼群地平或环丙贝特单用组。见表5。
给二肾一夹型高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。尼群地平单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。环丙贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。尼群地平环丙贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于尼群地平或环丙贝特单用组。见表6。
综上所述，尼群地平与环丙贝特合用可全面改善异常血脂和血压，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
表4 尼群地平环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表5 尼群地平环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05实施例3.含有非洛地平和苄氯贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过140mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、非洛地平组(1.0mg/kg)、苄氯贝特组(10mg/kg)、非洛地平+苄氯贝特组(1.0mg/kg+10mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次，连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给非洛地平后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。苄氯贝特单用没有明显降压作用，非洛地平苄氯贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于非洛地平或苄氯贝特单用组。见表7。
表6 尼群地平环丙贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表7 非洛地平苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血压的影响(x±s，n＝20)
与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.0；与单药组比较，▲P＜0.05
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。非洛地平单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，苄氯贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，非洛地平苄氯贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于非洛地平或苄氯贝特单用组。见表8。
表8 非洛地平苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠血清TG、VLDL的影响(x+s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05表9 非洛地平苄氯贝特组合物对高血压伴高血脂大鼠24h尿微量白蛋白排泄量、血清NO、ET水平的影响(x±s，n＝20)
与正常对照比较，##P＜0.01与模型组比较**P＜0.01；与单药组比较，▲P＜0.05给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。非洛地平单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。苄氯贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。非洛地平苄氯贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于非洛地平或苄氯贝特单用组。见表9。
综上所述，非洛地平与苄氯贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例4.含有拉西地平和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、拉西地平组(0.4mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、拉西地平+非诺贝特组(0.4mg/kg+30mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给拉西地平后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有明显降压作用，拉西地平非诺贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于拉西地平或非诺贝特单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。拉西地平单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，拉西地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于拉西地平或非诺贝特单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。拉西地平单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。拉西地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于拉西地平或非诺贝特单用组。
综上所述，拉西地平与非诺贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例5.含有吲达帕胺和苯扎贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、吲达帕胺组(0.5mg/kg)、苯扎贝特组(40mg/kg)、吲达帕胺+苯扎贝特组(0.5mg/kg+40mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给吲达帕胺后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。苯扎贝特单用没有明显降压作用，吲达帕胺苯扎贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于吲达帕胺或苯扎贝特单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。吲达帕胺单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，苯扎贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，吲达帕胺苯扎贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于吲达帕胺或苯扎贝特单用组。
给二肾一夹高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。吲达帕胺单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。苯扎贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。吲达帕胺苯扎贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于吲达帕胺或苯扎贝特单用组。
综上所述，吲达帕胺与苯扎贝特合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例6.含有阿折地平和非诺贝特的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、阿折地平组(1.6mg/kg)、非诺贝特组(30mg/kg)、阿折地平+非诺贝特组(1.6mg/kg+30mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果模型组大鼠收缩压、舒张压均显著高于正常对照组大鼠血压，给阿折地平后大鼠收缩压、舒张压均显著降低，与模型组相比均有显著性差异。非诺贝特单用没有显著降压作用，阿折地平非诺贝特的药物组合物能显著降低高血压伴高血脂大鼠的收缩压、舒张压，其中降低舒张压的效果优于阿折地平或非诺贝特单用组。
给高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠血清TG、VLDL均显著升高。阿折地平单用对大鼠TG、VLDL没有明显影响，非诺贝特单用能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，阿折地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠血清TG、VLDL水平，其效果优于阿折地平或非诺贝特单用组。
给高血压大鼠饲喂高脂饲料，大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量显著增加、血浆NO水平降低、ET水平升高。阿折地平单用能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量，而对大鼠血浆NO、ET水平无明显影响。非诺贝特单用能显著升高大鼠血浆NO水平、降低ET水平，而对大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量无明显影响。阿折地平非诺贝特组合物能显著降低大鼠24小时尿微量白蛋白排泄量、提高血浆NO水平、降低ET水平，其效果优于阿折地平或非诺贝特单用组。
综上所述，阿折地平与非诺贝特合用可全面改善异常血脂和血压，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例7.含有阿折地平和吉非贝齐的药物组合物对高血压伴高血脂大鼠血压、血脂的影响用0.2mm银夹狭窄SD大鼠左肾动脉，8～10周后大鼠血压升高超过150mmHg以上为高血压动物，另取20只正常大鼠作为正常对照组。给高血压大鼠饲喂高脂饲料(配方为胆固醇1％，丙基硫氧嘧啶0.2％，胆酸钠0.3％，猪油10％，基础饲料88.5％)，正常对照组大鼠饲喂普通饲料。4周后，测定大鼠血压(SBP、DBP)，采血测血清CHO、TG、HDL、LDL、VLDL。根据血压和血脂水平(主要为DBP、TG、VLDL)将高血压大鼠分为模型组、阿折地平组(1.6mg/kg)、吉非贝齐组(60mg/kg)、阿折地平+吉非贝齐组(1.6mg/kg+60mg/kg)，每组20只，灌胃给药，容量为1ml/100g，每日1次。连续8周，8周后测定上述指标。
结果表明阿折地平和吉非贝齐合用可全面有效改善血脂和血压异常，改善血管顺应性，延缓靶器官损害，全面控制心血管疾病危险因素。
实施例8.制备含有2.5mg吲达帕胺和100mg环丙贝特的复方吲达帕胺环丙贝特片处方吲达帕胺2.5g环丙贝特100g乳糖40g微晶纤维素 40g羧甲基淀粉钠50g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁适量制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取2.5g吲达帕胺、200g环丙贝特，加入40g乳糖、40g微晶纤维素，50g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2～3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。
实施例9.制备含有10mg尼群地平和200mg微粒化非诺贝特的复方尼群地平非诺贝特胶囊处方尼群地平10g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 50g淀粉50gPVP 20g
10％淀粉浆 适量微粉硅胶适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量尼群地平、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和PVP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的滑石粉混合均匀，按常规方法填充1000粒胶囊即得。
实施例10.制备含有2.5mg苯磺酸氨氯地平和200mg微粒化非诺贝特的复方氨氯地平非诺贝特片处方苯磺酸氨氯地平 2.5g微粒化非诺贝特 200g乳糖50g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 40g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取2.5g苯磺酸氨氯地平、200g微粒化非诺贝特，加入50g乳糖、50g微晶纤维素，40g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2～3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。
实施例11.制备含有5mg苯磺酸左旋氨氯地平和200mg微粒化非诺贝特的复方左旋氨氯地平非诺贝特片处方苯磺酸左旋氨氯地平 5g微粒化非诺贝特 200g微晶纤维素 40g淀粉20g羧甲基淀粉钠40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁1％制备方法将原、辅料粉碎过120筛，称取处方量苯磺酸左旋氨氯地平、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例12.制备含有10mg马来酸氨氯地平和300mg非诺贝特的复方氨氯地平非诺贝特片处方马来酸氨氯地平 10g非诺贝特300g微晶纤维素 50g低取代羟丙基纤维素 50g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量马来酸氨氯地平、非诺贝特、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
实施例13.制备含有10mg非洛地平和100mg苄氯贝特的复方非洛地平苄氯贝特胶囊处方非洛地平10g苄氯贝特100g微晶纤维素 60g羧甲基淀粉钠40g聚维酮水溶液适量硬脂酸镁适量制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取10g非洛地平、100g苄氯贝特，加入60g微晶纤维素、40g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例14.制备含有8mg阿折地平和300mg非诺贝特的复方阿折地平非诺贝特片处方阿折地平8g非诺贝特300g磷酸氢钙120g羧甲基淀粉钠40g10％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量阿折地平、非诺贝特、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例15.制备含有4mg拉西地平和200mg微粒化非诺贝特的复方拉西地平非诺贝特胶囊处方拉西地平 4g微粒化非诺贝特200g微晶纤维素200g预胶化淀粉40g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量拉西地平、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、预胶化淀粉，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例16.制备含有5mg非洛地平和600mg吉非贝齐的复方非洛地平吉非贝齐片处方非洛地平5g吉非贝齐600g乳糖60g淀粉60gPVPP30g
10％淀粉浆 适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量非洛地平、吉非贝齐、乳糖、淀粉和PVPP粉碎过筛，混合均匀，用适量的10％淀粉浆制成软材，制粒、40℃～60℃干燥，至含水量为3％左右，取出，整粒，将颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法压成1000片即得。
实施例17.制备含有10mg非洛地平和400mg苯扎贝特的复方非洛地平非诺贝特片处方非洛地平10g苯扎贝特400g微晶纤维素 50g淀粉20g羧甲基淀粉钠20g10％淀粉浆 适量微粉硅胶适量制备方法同实施例16。
实施例18.制备含有2.5mg吲达帕胺和200mg微粒化非诺贝特的复方吲达帕胺非诺贝特片处方吲达帕胺100g微粒化非诺贝特 300g微晶纤维素 100g预胶化淀粉 50g羧甲基淀粉钠30g微粉硅胶适量硬脂酸镁适量制备方法将原、辅料粉碎过120目筛，称取处方量吲达帕胺、微粒化非诺贝特、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬酯酸镁，混合均匀，粉末直接压成1000片即得。
权利要求
1.含有药用剂量的钙拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的组合物在制备具有协同降血压作用、或/和协同降血脂作用、或/和协同改变血管的顺应性作用，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的应用。
2.根据权利要求1中所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的钙拮抗剂选自氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼莫地平、尼伐地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平、吲达帕胺、地尔硫卓、维拉帕米，及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种，含量为2.5～480mg。
3.根据权利要求1中所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特，及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为100～1200mg。
4.根据权利要求2所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的钙拮抗剂化合物选自2.5～10mg氨氯地平/左旋氨氯地平、10～20mg尼群地平、8～16mg阿折地平、4～8mg拉西地平、2.5～20mg非洛地平、2.5～5mg吲达帕胺中的一种。
5.根据权利要求1～4任一所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐、200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特中的一种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物的应用，其特征在于所述药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂。
7.含有药用剂量的钙拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的组合物在制备用于预防、治疗及延缓高血压或/和高血脂，以及由高血压或/和高血脂引起的心脑血管疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7中所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的钙拮抗剂选自氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼莫地平、尼伐地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平、吲达帕胺、地尔硫卓、维拉帕米，及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种，含量为2.5～480mg。
9.根据权利要求7中所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、氯烟贝特、苄氯贝特，及其药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种，含量为100～1200mg。
10.根据权利要求7或8所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的钙拮抗剂化合物选自2.5～10mg氨氯地平/左旋氨氯地平、10～20mg尼群地平、8～16mg阿折地平、4～8mg拉西地平、2.5～20mg非洛地平、2.5～5mg吲达帕胺中的一种。
11.根据权利要求7～10中任一所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的苯氧酸类化合物选自200～600mg苯扎贝特、300～1200mg吉非贝齐、200～600mg非诺贝特、100～200mg环丙贝特、100～200mg苄氯贝特中的一种。
12.根据权利要求7所述的药物组合物的应用，其特征在于所述的心脑血管疾病选自高血压、冠心病、脑卒中、高血脂、动脉粥样硬化、肥胖、高血糖、糖耐量异常、糖尿病、代谢综合征、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、左室肥厚、主动脉夹层、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化和高血压眼底病变中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物的用途，即含有药用剂量的钙拮抗剂、药用剂量的苯氧酸类药物及药剂学上可接受的载体的组合物在制备具有协同降血压作用、或/和协同降血脂作用、或/和协同改变血管的顺应性作用，或/和协同延缓靶器官损害作用的药物中的应用。本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防、治疗及延缓心脑血管疾病，尤其对高血压伴有高血脂患者药物中的应用。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。
文档编号A61P9/00GK1891296SQ20051008167
公开日2007年1月10日 申请日期2005年7月6日 优先权日2005年7月6日
发明者陈光亮, 王琳琳, 段炎炎, 李莉 申请人:安徽省现代中药研究中心