专利名称：螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有镇痛作用的化合物，尤其涉及具有镇痛作用的螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
疼痛是避免组织损伤的保护性反应，被定义为不愉快的感觉和与实际的或者潜在的伤害有关的感情经历。疼痛是许多疾病的一种常见症状，人体对疼痛刺激的反应不仅表现为疼痛的感觉，而且常常引起失眠或其它生理功能的紊乱，如恐惧、紧张、焦虑不安、肢体回缩，剧烈的疼痛甚至可导致休克。疼痛分为三种类型生理性疼痛，炎性疼痛和神经痛。不同类型的疼痛可以共存，例如癌症病人可以经历肿瘤痛，组织损伤所带来的炎症痛以及化疗产生的神经痛。目前临床使用的镇痛药主要有两类，即非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物。
非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前广泛用于治疗急、慢性疼痛的药物，也可作为阿片类药物的辅助治疗试剂。常用的非甾体抗炎药包括阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、Diclofenac、Ketorolac和Acetaminophen，但NSAIDs对胃肠道有刺激、致溃疡等副作用。
临床上，当非甾体抗炎药不能完全控制疼痛时，经常与阿片类药物合用以缓解疼痛。常用的阿片类镇痛药，如吗啡、可待因，可用于治疗中等至严重疼痛。尽管阿片类药物具有强效镇痛作用，但其成瘾性、耐受性及呼吸抑制等副作用严重限制了它们在临床上的广泛应用。
近年来，我们发现了一系列具有强镇痛作用的新型化合物，且无传统非甾体抗炎药、阿片类药物的副作用。例如申请号为01142111.8的中国专利申请公开了以下通式1～VI的哌嗪季铵盐类化合物。
本发明是在上述专利的基础上，又发现的一类具有镇痛作用，且无成瘾性的哌嗪季铵盐类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的季铵盐化合物，其具有良好的镇痛效果，且没有成瘾性等副作用。
本发明的另一目的在于提供上述化合物的制备方法以及应用。
本发明提供了如下通式I所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐 通式I其中，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；A为饱和或不饱和的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链的；R2、R3为独立的氢或甲基；n和m为0～2的整数，且n与m不同时为0；B和D为独立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-；Y为O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4为H、1-6个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-
X-为可被接受的无机或有机负离子。
以下对本发明进行详细描述。
具体而言，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；其中取代的苯基可以为烷基(优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等)、卤素、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氨基、羟基、腈基、烷氧基、羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)或硝基取代的苯基等，其可以为单取代或多取代，优选的取代苯基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、邻甲基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、间羟基苯基、间氰基苯基、间乙氧基羰基苯基、间甲氧基羰基苯基、间氨基苯基和邻硝基苯基；杂芳基可以为吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基或哒嗪基，优选的杂芳基为哒嗪基和吡啶基，取代的杂芳基可以为烷基或卤素取代的杂芳基，所述烷基优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等，优选的取代杂芳基为甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氯代吡啶基(例如4-氯-3-吡啶基)、甲基哒嗪基和氯代哒嗪基(例如4-氯-2，3-哒嗪基)；A为饱和或不饱和的直链或支链的亚烃基，对于饱和直链亚烷基-(CH2)n-中，优选n为1～3，更优选为2；对于饱和支链亚烷基中优选直链C原子数为1～3的亚烷基，例如-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH3-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-等；对于不饱和的亚烃基，优选直链C原子数为3的直链或支链亚烯基，例如-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-；B和D为独立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-，优选B和D共同表示为-(CH2)2-、-(CH2)3-；Y为O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4为H、1-6个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-；例如-NO2、-Me、-OMe、-CN、-CO2H、-CO2Et等取代的邻亚苯基；Y优选为O、S、NCH3或NEt；X-优选为卤素，例如氯或溴。
本发明化合物的特别实例包括氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]苯并[8，9]十一烷；氯化3-甲基-9-苄基-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对甲氧苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间氟苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化8-(4-氯-2，3-哒嗪)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；氯化9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；溴化8-对硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化3-对硝基苯基-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；溴化8-苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-对甲氧基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间羟基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间氟苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间腈基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间乙氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间氨基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间甲氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；和氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
本发明还提供了通式I化合物的制备方法，主要包括方法1和方法2，其中，方法1包括以下步骤在催化剂存在下，R1-A-X与 在溶剂中反应，反应温度为40～140℃，优选80℃，溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷等，优选乙醇，催化剂可以为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸钠；将所得产物 进行氯化处理，氯化处理所用的溶剂为非质子性溶剂，例如三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、苯、乙腈或丙酮等，优选三氯甲烷，氯化剂可以为二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷等，优选二氯亚砜，氯化反应温度为0～80℃，优选50℃；将所得产物 与 在催化剂存在下、在溶剂中反应得到目标化合物，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，优选乙醇，所用催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸氢钠，反应温度为40～140℃，优选80℃。
方法2包括以下步骤将R1-A-X与 在催化剂存在下在溶剂中反应如R1-A-X为非芳香卤代烃，则所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷，优选乙醇，催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸钠，反应温度为40～140℃，优选80℃；如R1-A-X为芳香卤代烃，所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇或甘油等质子性溶剂，优选异丙醇，催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，优选碘化亚铜，同时还需加入无机碱，如磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选磷酸钾再进行反应，反应温度为-20～140℃，优选20℃将所得产物 与 在催化剂存在下在溶剂中进行反应，得到目标化合物，其中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，优选乙醇，催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸氢钠，反应温度为40～140℃，优选80℃。
在方法1和方法2中，R1、R2、R3、A、X、B、Y、D、n和m的定义如上所述。
可以将方法1和方法2中所得的产物通过重结晶来分离纯化，重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯-乙醇、丙酮-乙醇、乙酸乙酯-甲醇、丙酮-甲醇、丙酮-水、甲醇、乙醇或异丙醇等，优选乙酸乙酯-乙醇。
本发明通式I化合物具有良好的镇痛作用，且没有成瘾副作用。其可以用于制备镇痛药物。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改等均落入本发明的保护范围内。
实施例1氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-1)的制备 取50ml的圆底烧瓶，加入25ml乙醇，加入0.50g N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺、0.18g吡啶，同时取1.50g NaHCO3，研细，在搅拌下加入，反应体系在80℃加热搅拌回流6h，至反应结束。过滤，除去NaHCO3，浓缩，采用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得白色片状结晶0.56g，产率93.5％，熔点221-225℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.23(m，5H，ArH)，3.27(t，J＝6.0Hz，8H，N+-CH2)，2.63-2.66(m，4H，N-CH2)，2.74(s，4H，Ph-CH2-CH2)，1.67(t，J＝5.7Hz，4H，N+-C-CH2-C)，1.49(t，J＝6.0Hz，2H，N+C2-CH2-C2)。
元素分析C17H27ClN2·H2O，测量值C，65.60％；H，9.28％；N，8.70％；理论值C，65.26％；H，9.34％；N，8.95％。
实施例2 氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-2)的制备)
LXM-2制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和N-甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.54g白色簇状结晶，收率85.8％，Mp194℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.24(m，5H，ArH)，3.43(bs，8H，N+CH2)，2.77(bs，4H，Ph-CH2-CH2)，2.61-2.68(m，8H，N-CH2)，2.20(s，3H，-CH3)。
13C-NMR(D2O，300MHz)140.12，129.37，129.31，127.13，58.67，47.35，45.68，44.25，32.45。
元素分析C17H28ClN3·1.3H2O，测量值C，61.32％；H，9.11％；N，12.52％；理论值C，61.26％；H，9.25％；N，12.61％。
实施例3 氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]苯并[8，9]十一烷(LXM-3)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和四氢异喹啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.57g白色粉末固体，收率81.9％，Mp202-204℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.03-7.24(m，9H，ArH)，4.50(s，2H，Ph-CH2-N+)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H，N+-CH2-C-Ph)，3.35(t，J＝4.8Hz 4H，N+-CH2)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H，N+-C-CH2-Ph)，2.82(s，4H，N-CH2)，2.63-2.66(m，4H，Ph-CH2-CH2)。
元素分析C21H27ClN2·1.9H2O，测量值C，67.00％；H，7.64％；N，7.30％；理论值C，66.88％；H，8.23％；N，7.43％。
实施例4 氯化3-甲基-9-苄基-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-4)的制备
制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯甲胺和N-甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.15g白色粉末固体，收率51.6％，Mp180℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.18-7.28(m，5H，ArH)，3.53(s，2H，PhCH2)，3.39(bs，8H，N-CH2)，2.65-2.70(m，8H，N+-CH2)，2.17(s，3H，CH3)。
实施例5氯化3，4-二甲基-9-β-(对硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-5)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-对硝基苯乙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.44g浅黄色粉色结晶，Mp288-294℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.01(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，4.05-4.11(m，2H，O-CH)，3.59-3.62(m，4H，N+-CH2)，3.35(t，J＝4.8Hz，2H，Ar-CH2)，2.64-2.94(m，10H，N+CH2，N-CH2)，1.07(d，J＝6.3Hz，6H，CH3)。
元素分析C18H28ClN3O3，测量值C，58.75％；H，7.67％；N，11.31％；理论值C，58.45％；H，7.63％；N，11.36％。
实施例6氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-6)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和4-甲基六氢吡啶反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.53g白色粉末固体，收率84.5％，Mp230℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.09-7.23(m，5H，ArH)，3.02-3.53(m，8H，N+-CH2)，2.76-2.78(m，4H，N-CH2)，2.57-2.70(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.60-1.69(m，2H，CH2-C-CH3)，1.58(m，1H，CH)，1.40-1.49(m，2H，CH2-C-CH3)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H，CH3)。
元素分析C18H29ClN2·H2O，测量值C，66.12％；H，9.40％；N，8.58％；理论值C，66.13％；H，9.56％；N，8.57％。
实施例7 氯化3，4-二甲基-9-β-对甲氧苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-7)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-对甲氧基苯乙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)355.21元素分析C19H31ClN2O2·0.5H2O，测量值C，62.68％；H，8.98％；N，7.38％；理论值C，62.71％；H，8.86％；N，7.70％。
实施例8 氯化3，4-二甲基-9-β-(间氟苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-8)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-间氟苯乙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)343.19.
元素分析C18H28ClFN2O，测量值C，63.10％；H，8.12％；N，8.05％；理论值C，63.05％；H，8.23％；N，8.17％。
实施例9 氯化3，4-二甲基-9-β-(间硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-9)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-间硝基苯乙胺和3，5-二甲基硫代吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)387.16.
元素分析C18H28ClN3O2S，测量值C，56.20％；H，7.12％；N，11.05％；理论值C，56.02％；H，7.31％；N，10.89％。
实施例10 氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-10)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.83g白色粉末固体，收率83.8％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.12-7.26(m，5H，ArH)，4.05-4.14(m，2H，CH)，3.30-3.64(m，8H，N+-CH2)，2.79-2.95(m，4H，N-CH2)，2.61-2.74(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.05(d，J＝11.7Hz，6H，CH3)。
元素分析C18H29ClN2O·1.1H2O，测量值C，62.50％；H，9.12％；N，8.05％；理论值C，62.72％；H，9.12％；N，8.13％。
实施例11 氯化8-(4-氯-2，3-哒嗪)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-11)的制备
LXM-11制备方法同实施例15。3，6-二氯-哒嗪和哌嗪生成的中间体和1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得1.60g白色粉末固体，收率95.6％，Mp220℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.40(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.79(bs，4H，N-CH2)，3.51(t，J＝7.2Hz，N+-CH2)，3.45(t，J＝5.1Hz，N+-CH2)，2.08(bs，4H，C-CH2-CH2-C)。
实施例12 氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-12)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和四氢吡罗反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.71g白色粉末固体，收率83.1％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.11-7.25(m，5H，ArH)，3.30(t，J＝7.8Hz，N+-CH2)，3.41(t，J＝5.1Hz，N+-CH2)，2.77(bs，4H，N-CH2)，2.58-2.73(m，4H，Ph-CH2-CH2)，2.03-2.05(m，4H，C-CH2-CH2-C)。
实施例13 氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷(LXM-13)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和氮杂环庚烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.79g白色粉末固体，收率84.0％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.24(m，5H，ArH)，3.31(t，J＝4.5Hz，8H，N+-CH2)，2.76(bs，4H，N-CH2)，2.64-2.67(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.73(bs，4H，N+-C-CH2-C)，1.53(bs，4H，N+-C-C-CH2)。
元素分析C18H29ClN2·0.5H2O，测量值C，67.97％；H，9.70％；N，8.73％；理论值C，68.01％；H，9.51％；N，8.81％。
实施例14 氯化9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-14)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.75g白色粉末固体，收率83.1％，Mp220℃炭化.
1H-NMR(D2O，300MHz)7.11-7.25(m，5H，ArH)，3.86(t，J＝5.1Hz，4H，O-CH2)，3.48-3.49(m，8H，N+-CH2)，2.80(bs，4H，N-CH2)，2.60-2.72(m，4H，Ph-CH2-CH2)。
元素分析C16H25ClN2O·0.5H2O，测量值C，62.89％；H，8.51％；N，9.18％；理论值C，62.83％；H，8.57％；N，9.16％。
实施例15 溴化8-对硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-15)的制备 取对硝基溴苯8.10g，加入到含有50ml异丙醇的250ml圆底烧瓶中，加入无水哌嗪7.00g、无水K3PO415.00g和乙二醇4ml，在氮气保护下加入CuI2.00g催化(先做小量反映，无氮气保护产率较低，可能因为CuI被氧化)，氮气保护下加热搅拌回流两天，过滤，浓缩，浓缩液用水/氯仿萃取，氯仿萃取液用无水Na2SO4干燥，产物极性较大，原料极性较小，采用柱分离，展开剂选用不同比例的石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，梯度洗脱，浓缩，得黄色固体粉末4.10g，收率为49.4％熔点126-128℃ ，文献报道130-132℃.
取50ml的圆底烧瓶，加入25ml乙醇，再加入0.81g N-4-硝基-苯基哌嗪、0.88g 1，4-二溴丁烷，同时取NaHCO33.00g，研细，在搅拌下加入，反应体系80℃加热搅拌回流6h，至反应结束。过滤，除去NaHCO3，浓缩，用乙酸乙酯洗涤，得粗产品1.14g，粗产率85.2％，乙醇/乙酸乙酯重结晶得白色粉末固体，熔点278-280℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.00(d，J＝9.6Hz，2H，ArH)，6.90(d，2H，J＝9.6Hz，ArH)，3.67(bs，4H，Ph-N-CH2)，3.48-3.57(m，8H，N+-CH2)，2.11(bs，4H，N+-C-CH2-CH2-C-N+)。
元素分析C14H20BrN3O2·0.1H2O，测量值C，48.73％；H，6.28％；N，11.94％；理论值C，48.88％；H，5.92％；N，12.21％。
实施例16 溴化8-间硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-16)的制备 制备方法同实施例15。间硝基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.80g黄色粉色结晶，收率96.6％，Mp246-249℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.72(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，3.50-3.54(m，12H，N+-CH2，N-CH2)，)，2.08(bs，4H，C-CH2-CH2-C)。
元素分析C14H20C12N3·0.2H2O，测量值C，48.42％；H，5.74％；N，11.99％；理论值C，48.62％；H，5.95％；N，12.15％。
实施例17 溴化3-对硝基苯基-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷(LXM-17)的制备 方法同LXM-15，对硝基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，6-二溴己烷反应，粗产率45％，乙醇/乙酸乙酯重结晶得黄色片状结晶，熔点255-257℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.03(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，3.66(bs，4H，Ph-N-CH2)，3.47-3.54(m，8H，N+-CH2)，1.81(bs，4H，N+-C-CH2-C-C-CH2-C-N+)，1.59(bs，4H，N+-C-C-CH2-CH2-C-C-N+)。
元素分析C16H24BrN3O2·H2O，测量值C，51.87％；H，6.68％；N，11.00％；理论值C，51.90％；H，6.53％；N，11.35％。
实施例18 溴化8-苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-18)的制备 制备方法同实施例15。碘苯和哌嗪生成的中间体和1，4-二溴丁烷反应后，最终粗产品为1.28g，收率93.1％。乙醇/乙酸乙酯重结晶得白色粉末固体，Mp208-209℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.25(dd，J＝7.2Hz，8.7Hz，2H，ArH)，7.OO(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.92(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.46-3.54(m，8H，N+-CH2)，3.39(t，J＝4.5Hz，4H，N-CH2)，2.01(bs，4H，N+-C-CH2)。
元素分析C14H21BrN2·0.3H2O，测量值C，55.55％；H，6.91％；N，9.26％；理论值C，55.56％；H，7.19％；N，9.26％。
实施例19 溴化8-对甲氧基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-19)的制备 制备方法同实施例15。对甲氧基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应，最终粗产品为1.03g，收率89.8％。乙醇/乙酸乙酯重结晶得桔红色片状晶体，Mp201-203℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)6.93-6.99(m，2H，O-C-CH)，6.84-6.88(m，2H，O-C2-CH)，3.65(s，3H，CH3)，3.44-3.52(m，8H，N+-CH2)，3.28(bs，4H，N-CH2)，2.07(bs，4H，N+-C-CH2)。
元素分析C15H23BrN2O，测量值C，55.00％；H，7.07％；N，8.55％；理论值C，55.05％；H，7.08％；N，8.56％。
实施例20 溴化8-间羟基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-20)的制备 制备方法同实施例15。间羟基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)314.08.
元素分析C14H21BrN2O，测量值C，53.80％；H，6.87％；N，8.75％；理论值C，53.68％；H，6.76％；N，8.94％。
实施例21 溴化8-间氟苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-21)的制备 制备方法同实施例15。间氟碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)316.08.
元素分析C14H20FN2，测量值C，53.40％；H，6.17％；N，8.75％；理论值C，53.34％；H，6.40％；N，8.89％。
实施例22 溴化8-间腈基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-22)的制备 制备方法同实施例15。间腈基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)323.08.
元素分析C15H20BrN3，测量值C，56.00％；H，6.47％；N，13.15％；理论值C，55.91％；H，6.26％；N，13.04％。
实施例23 实施例溴化8-间乙氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-23)的制备 制备方法同实施例15。间乙氧酰基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)370.11.
元素分析C17H25BrN2O2，测量值C，55.40％；H，7.07％；N，7.55％；理论值C，55.29％；H，6.82％；N，7.59％。
实施例24 溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-24)的制备 制备方法同实施例15。2-氯-5-碘基吡啶和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)333.04.
元素分析C13H19BrClN3，测量值C，47.00％；H，5.67％；N，12.55％；理论值C，46.94％；H，5.76％；N，12.63％。
实施例25 溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-25)的制备 制备方法同实施例15。3-碘基吡啶和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)299.08.
元素分析C13H20BrN3，测量值C，52.40％；H，6.87％；N，14.05％；理论值C，52.36％；H，6.76％；N，14.09％。
实施例26 溴化8-间氨基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-26)的制备 制备方法同实施例15。间氨基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)313.10.
元素分析C14H22BrN3，测量值C，54.00％；H，7.07％；N，13.55％；理论值C，53.85％；H，7.10％；N，13.46％。
实施例27 溴化8-间甲氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(LXM-27)的制备 制备方法同实施例15。间乙酰氧基碘苯和哌嗪生成的中间体与1，4-二溴丁烷反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶。
MS-FAB(M+1)356.09.
元素分析C16H23BrN2O2，测量值C，54.00％；H，6.57％；N，7.65％；理论值C，54.09％；H，6.53％；N，7.89％。
实施例28 氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-28)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-烯丙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得1.34g白色粉末固体，收率43.8％，Mp236℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)5.60-5.72(m，1H，＝CH-)，5.12-5.18(m，2H，＝CH2)，4.05-4.10(m，2H，O-CH-CH3)，3.58-3.64(m，4H，N+-CH2)，3.34(t，2H，＝C-CH2)，2.74-3.01(m，8H，N-CH2，N+-CH2)，1.08(d，J＝12.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C13H25ClN2O，测量值C，59.62％；H，9.61％；N，10.60％；理论值C，59.87％；H，9.66％；N，10.74％。
实施例29 氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-29)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯丙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.20g白色粉末固体，收率38％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.09-7.24(m，5H，ArH)，4.04-4.10(m，2H，O-CH-CH3)，3.56-3.64(m，4H，N+-CH2)，3.33(t，J＝4.8Hz，2H，Ph-CH2)，2.84(t，J＝12.0Hz，2H，Ph-C-C-CH2)，2.71(bs，4H，N-CH2)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2)，1.64(p，J＝7.8Hz，2H，Ph-C-CH2)，1.05(d，J＝11.7Hz，6H，CH3)。
元素分析C19H31ClN2O，测量值C，67.29％；H，9.12％；N，8.11％；理论值C，67.33％；H，9.22％；N，8.27％。
实施例30 氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-30)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-肉桂胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.59g白色粉末固体，Mp266-268℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.15-7.35(m，5H，ArH)，6.51(d，J＝15.9Hz，1H，Ph-CH＝)，6.06-6.16(m，1H，Ph-C＝CH)，4.03-4.08(m，2H，O-CH)，2.77-3.58(m，14H，N+-CH2，N-CH2)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C19H29ClN2O·0.4H2O，测量值C，66.57％；H，8.90％；N，7.70％；理论值C，66.32％；H，8.73％；N，8.14％。
实施例31 氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(LXM-31)的制备 制备方法同实施例1。N，N-二(2-氯乙基)-2-吡啶乙胺和3，5-二甲基吗啉反应后，乙醇/乙酸乙酯重结晶得0.31g粉色粉末固体，Mp247℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.26(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.13(t，J＝6.6Hz，1H，ArH)，4.05-4.11(m，2H，O-CH)，3.49-3.62(m，4H，N+-CH2)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H，AR-CH2)，2.71-2.93(m，10H，N+-CH2，N-CH2)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C17H28ClN3O，测量值C，62.38％；H，8.63％；N，12.68％；理论值C，62.66％；H，8.66％；N，12.89％。
试验例将实施例化合物进行小鼠体内的镇痛试验，结果如表1～4所示筛选模型镇痛试验小鼠昆明种小鼠测试方法对抗ip 0.7％乙酸产生的扭体反应，各化合物用量为0.031mmol/kg结果评价无效抑制或延长％＜30弱效抑制或延长％＞40显效抑制或延长％＞60表1代表性螺环单哌嗪季铵盐类化合物的镇痛活性结果
表2 化合物LXM-10的镇痛活性(醋酸扭体法)
表3 化合物LXM-10的镇痛活性(热板法)
表4 化合物LXM-10的纳络酮试验
试验结论以上结果显示，在醋酸扭体模型中多数化合物显示出一定的镇痛活性。其中LXM-10在1.5mg/kg s.c剂量下抑制率达63.4％，效果最好，且其镇痛作用不能被纳络酮所阻断，这表明与阿片受体无关，可能不会成瘾。
另外，其它化合物如LXM-9，LXM-15，LXM-19，LXM-22，LXM-31纳洛酮实验均未发现成瘾现象。
权利要求
1.通式I所表示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐 通式I其中，R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；A为饱和或不饱和的亚烃基，该亚烃基可以是直链或支链的；R2、R3为独立的氢或甲基；n和m为0～2的整数，且n与m不同时为0；B和D为独立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-；Y为O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4为H、1-6个碳的饱和或不饱和的烷基、取代或不取代的芳环、芳杂环取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-；X-为可被接受的无机或有机负离子。
2.根据权利要求1所描述的通式I化合物，当R1为取代的苯基，其可以为烷基、卤素、烷氧基、氨基、羟基、腈基、烷氧基、羰基或硝基取代的苯基，其可以为单取代或多取代的，优选的取代苯基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、对氯苯基、邻甲基苯基、邻氟苯基、间氟苯基、间羟基苯基、间氰基苯基、间乙氧基羰基苯基、间甲氧基羰基苯基、间氨基苯基和邻硝基苯基；当R1为取代的杂芳基时，其可以为吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基或哒嗪基，优选的杂芳基为哒嗪基和吡啶基，取代的杂芳基可以为烷基或卤素取代的杂芳基，所述烷基优选为C1～C6烷基，优选的取代杂芳基为甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氯代吡啶基、甲基哒嗪基和氯代哒嗪基。
3.根据权利要求1所述的通式I化合物，其中当A为饱和直链亚烷基-(CH2)n-时，优选n为1～3，更优选为2；当A为饱和支链亚烷基时，优选其为直链C原子数为1～3的亚烷基；当A为不饱和的亚烃基时，优选直链C原子数为3的直链或支链亚烯基。
4.根据权利要求1所描述的通式I化合物，其中B和D共同表示为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。
5.根据权利要求1所描述的通式I化合物，其中Y为O、S、NCH3或Net。
6.根据权利要求1所描述的通式I化合物，其中X-为卤素。
7.根据权利要求1所描述的通式I化合物，其为氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.5]苯并[8，9]十一烷；氯化3-甲基-9-苄基-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(对甲氧苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间氟苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(间硝基苯基)乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化8-(4-氯-2，3-哒嗪)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；氯化9-β-苯乙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；溴化8-对硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间硝基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化3-对硝基苯基-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；溴化8-苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-对甲氧基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间羟基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间氟苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间腈基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间乙氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间氨基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；溴化8-间甲氧基羰基苯基-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；和氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
8.制备权利要求1所描述通式I化合物的方法，该方法包括在催化剂存在下，R1-A-X与 在溶剂中反应，反应温度为40～140℃，优选80℃，溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷等，优选乙醇，催化剂可以为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸钠；将所得产物 进行氯化处理，氯化处理所用的溶剂为非质子性溶剂，例如三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、苯等，优选三氯甲烷，氯化剂可以为二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷等，优选二氯亚砜，氯化反应温度为0～80℃，优选50℃；将所得产物 与 在催化剂存在下、在溶剂中反应得到目标化合物，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，优选乙醇，所用催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸氢钠，反应温度为40～140℃，优选80℃；或者包括将R1-A-X与 在催化剂存在下在溶剂中反应如R1-A-X为非芳香卤代烃，则所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷，优选乙醇，催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等，优选碳酸钠，反应温度为40～140℃，优选80℃；如R1-A-X为芳香卤代烃，所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇或甘油等质子性溶剂，优选异丙醇，催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，优选碘化亚铜，同时还需加入无机碱，如磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选磷酸钾再进行反应，反应温度为-20～140℃，优选20℃；将所得产物 与 在催化剂存在下在溶剂中进行反应，得到目标化合物，其中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，优选乙醇，催化剂为各种无机强碱、无机弱碱或有机弱碱等， 优选碳酸氢钠，反应温度为40～140℃，优选80℃。
9.权利要求1所述通式I化合物在制备镇痛药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了通式I所表示的化合物及其制备方法和其在镇痛药物中的应用，通式I其中，R
文档编号A61P29/02GK101089000SQ20061008691
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月16日 优先权日2006年6月16日
发明者李润涛, 孙崎, 岳彩琴, 叶加, 王欣, 葛泽梅, 李长龄, 程铁明 申请人:北京大学