专利名称：基于激肽b2受体拮抗剂和皮质类固醇的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明公开了含有作为活性成分的皮质类固醇和激肽B2受体拮抗剂的混合物的 药物组合物。所述的组合物已经被证明特别有效，尤其在炎症疾病如哮喘、眼科疾病或皮肤 疾病、并尤其是与关节相关的炎性疾病(关节炎)的治疗中特别有效。现有技术水平骨关节炎(OA)，也称作退行性关节疾病，是一种疼痛的、进行性的关节退行性疾 病。OA的主要病理生理学特征是关节软骨破坏和损失、肥大、滑膜的炎症和随后的关节肿 胀。这些效应产生例如疼痛、僵硬和功能丧失的症状。与平均预期寿命的增长有关的OA在 老年人群中的高发病率表明受此种疾病影响的患者的数量在不久的将来可能极大地增长。 OA患者认为减轻疼痛对他们的生活质量很重要。当前没有能够阻止此种疾病恶化的药物。现有的治疗主要是减轻疼痛症状和恢复 关节功能。扑热息痛和非留体抗炎药(NSAIDs)被普遍开处用于治疗骨关节炎疼痛。但是， 长期使用所述药物可能伴随有主要的副作用，尤其是在胃肠道水平(溃疡)和血小板聚集 方面。缓激肽(BK)是激肽的成员，激肽是在被有肽酶活性的酶(激肽释放酶)攻击后来 源于高分子量的前体(激肽原)的小肽(8-11个氨基酸)家族。激肽形成在各种情况包括 炎症、缺血和免疫过程或细菌和病毒感染下被激活。两种激肽受体已被药理鉴定B1受体，其在正常条件下极少表达，但被上面所列 的刺激诱导表达；和B2受体，其被许多细胞类型组成性表达。缓激肽，通过B2受体的刺激， 是炎症和疼痛最重要的介质之一，并与促炎和痛觉过敏介质的释放有关。已经证实缓激肽(BK)在各种水平上参与OA的病理生理学。长期已知激肽被释放于OA患者的滑液中。而且，在这些患者中，已在内衬地滑液 腔的细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞中发现B2受体。各种临床前模型的许多研究表明BK，当通过关节内途径给药时，比其他炎症介质 如P物质、组胺和降钙素基因相关的肽更有效地诱导大鼠的滑液中浆液外渗和中性粒细胞 聚集。而且，BK减少关节软骨中的蛋白聚糖含量并在鼠OA模型中引起前列腺素的释放。已证明一些缓激肽B2受体拮抗剂各种动物滑膜炎模型中有效抑制炎症事件和痛 觉过敏。释放后，BK刺激和敏化分布于关节囊的感觉神经纤维。BK的临床重要性已经被在58名膝盖有OA症状的患者中进行的II期临床试验证 实，其中B2受体拮抗剂艾替班特(90yg/lml)单剂量关节内给药比安慰剂更大程度地减少 膝盖中的疼痛强度(55名患者)。赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)最近报道在患有膝 盖OA的患者中，艾替班特关节内浸润(每隔一周3X500yg注射)引起强烈的镇痛反应， 在治疗后持续达3个月，并且在有略微的或无副作用的情况下获得此种显著的镇痛作用。激肽在呼吸道和其它地方是强效的炎症物质。呼吸道中局部应用缓激肽或内源性释放的激肽在哮喘患者中产生炎症作用和支气管收缩，但在健康的志愿者中几乎没有作 用。激肽拮抗剂，尤其是激肽B2受体拮抗剂，可用于治疗过敏性哮喘。许多缓激肽B2受体拮抗剂已经描述在文献中Steward，J.M.等免疫药理学 (Immunopharmacology)，1999，43，155-61 (化合物 B10056、B9430)。Pruneau，D 等.英国药理学杂志(Br. J. Pharmacol) 1998，125，365-72 (化合物 FR167344、FR173657、LF160687、Bradizide,LF160335)。EP370453描述了一些作为缓激肽拮抗剂的具有肽结构的化合物，并且所述的化合 物包括艾替班特。艾替班特还构成专利EP1594520的主题，其中公开了它在骨关节炎的预 防和治疗中的用途。W003103671描述了一组很强效的非肽缓激肽拮抗剂。W02006040004中报道了特 别强效的拮抗剂的选择，包括化合物MEW6132;这些拮抗剂也已被证明在骨关节炎的预防 和治疗中、尤其在膝盖的关节内治疗中具有高效。天然可的松类(cortisones)(糖皮质激素或皮质类固醇)、可的松和皮质醇产生 于肾上腺皮质中，并且具有留体分子结构。它们的抗炎和抗过敏作用主要通过诱导酶脂皮质蛋白(其抑制磷脂酶A2)的合成 而产生。此酶将膜磷脂转化成花生四烯酸，花生四烯酸接着，经环氧合酶和脂氧酶，转化成 炎症介质如前列腺素和白三烯。而且，可的松类干扰蛋白质和酶的合成，并稳定细胞膜。皮质类固醇抑制炎症反应，无论引起炎症反应的刺激物质是化学的、感染性的或 免疫的。虽然可的松给药具有症状治疗的性质，因为可的松类不作用于疾病的起因、炎症的 抑制及其后果，使得这些药物在临床实践中非常有用。可的松类不仅抑制炎症过程的早期 症状(水肿，以及血液和淋巴微循环的改变)，还抑制随后的症状如发红和疼痛。衍生自胆酸的合成的皮质类固醇，与天然皮质类固醇稍有不同；引入的修饰被设 计用于增加所述物质的半衰期，保持天然化合物的生物化学活性不变。可的松类一般不通过口服途径用于退行性或炎性骨关节疾病，这是因为它们的低 效和特别是在长期治疗中出现的潜在的严重系统性副作用，长期治疗在慢性炎症疾病中经 常是必要的。通过局部浸润给药近年来在骨关节疾病和骨骼肌疾病的治疗中变得日益重要。此 种治疗方法被推荐用于与疼痛和功能限制相关的急性炎症过程，和退行性关节疾病如骨关 节炎、非感染性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、筋膜炎、纤维肌痛和根综合征中。用可的松类浸润的目的是减少或消除关节或关节周围的炎症并阻止系统性扩散。 具有长溶出时间的微晶混悬剂延长作用的持续时间，其用于此目的。引入关节中的微晶的 存在可引起浸润后疼痛；它们因此与局部麻醉剂共同给药以减少疼痛。患者被建议使关节 休息至少M小时以阻止药物的系统性吸收。高剂量的可的松类，即使局部应用，必须被避 免以阻止药物的系统性吸收，其禁用于一系列常见疾病如溃疡、糖尿病、心力衰竭、骨质疏 松症和高血压。对于关节内或囊内给药和注射至腱鞘以及腱囊肿形成内，可的松类的剂量当时评 价，取决于症状的严重程度和关节的大小或其他将被治疗的局部区域(剂量一般在1和 IOOmg之间)。在具有多关节症状的进展型(evolving forms)中给与高剂量，有时通过在 不同位点同时进行单次注射。
任何情况中，可的松类的无数的副作用，在系统和局部水平上，已致使寻找旨在减 少可的松类的剂量或使用的替代的解决方案。两类化合物( 受体拮抗剂和可的松类)的抗炎和镇痛活性是科学文献中众所周 知的。根据现有技术水平，认为可的松类和缓激肽B2受体拮抗剂均以类似的机理产生镇 痛和抗炎作用是完全合理的。具体地讲，二者均抑制前列腺素合成以及对其他促炎化合物 (细胞因子)的合成有抑制作用。基于这些因素，当一起给药时所述的两类化合物将有叠加 作用是不可预期的。但是，我们的实验观察已经证实缓激肽B2受体拮抗剂和可的松类之间 不仅有叠加作用还具有出乎意料的协同作用，在抑制所研究的模型中的炎症和疼痛反应中 有显著的增强作用，并且此发现构成了本发明的核心。还众所周知的是合成的皮质类固醇，尤其是重复、长期给药后，引起严重的副作 用，并被禁用于如上所述的一些疾病中，因为这些药可使所述的疾病恶化。而且，正如例如 在使用实验性膝盖骨关节炎模型的临床前研究中证实的那样，可的松类的作用是部分的， 而没有解决50%以上的被炎症过程如疼痛、促炎细胞增加和水肿改变的参数。从治疗的角度看，在更低剂量完全抑制炎症的含有可的松类的制剂将因此是合乎 需要的。现在已经发现源于激肽4受体拮抗剂和皮质类固醇的联用在减少炎症过程中的 出乎意料的和令人惊讶的活性。由于所述两类化合物的显著的叠加和协同作用，该活性对 于各种疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、C0PD、或炎性眼科疾病和皮肤疾病是非常 有用的。例如，在膝盖的骨关节炎中，B2拮抗剂和可的松类的联用产生1)完全的抗炎治疗 作用，2)持续更长时间的作用，和3)皮质类固醇的剂量减少最高达十倍。这种出乎意料的叠加性质，并且尤其是两类化合物的相互促进，适用于激肽发挥 重要作用的所有其他形式的炎症，如哮喘，其中皮质类固醇的效力是众所周知的。总的来 说，用较低量的皮质类固醇即能够获得显著的作用是在炎症过程的治疗中的重要的和创新 的前景。发明详述现在已经令人惊讶地发现天然或合成的可的松类与激肽B2受体拮抗剂联合给药 的应用在炎症疾病的治疗中令人惊讶地有效，所述炎症疾病例如但不限于骨关节炎和退行 性关节疾病、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和C0PD、眼科疾病和皮肤疾病。本发明涉及药物组合物，其含有作为活性成分的-a)天然或合成的皮质类固醇-b)激肽B2受体拮抗剂和药学上可接受的载体和赋形剂，以及所述的活性成分用于制备所述的组合物的用途。所述的活性成分不仅可以以其中两种活性成分同时存在的组合物给药，还可以以 独立的形式同时或顺序给药，其中用含有激肽B2受体拮抗剂的组合物的治疗可先于或后 于用含有皮质类固醇的组合物的治疗，两种治疗之间的间隔时间为1分钟至高达8小时，优 选为1至30分钟。在皮质类固醇中，特别优选的为
可的松、氢化可的松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氟米松、氟尼缩 松、氟可龙(Fluocortone)、氟替卡松、甲泼尼龙、甲基强的松(Methylprednisone)、帕拉米 松、泼尼松龙、曲安西龙，它们为其本身的形式，或者为与乙酸、苯甲酸、己酸、琥珀酸、磷酸、丙酸或戊酸形 成的酯的形式，或为丙酮化合物(acetonides)的形式；B2激肽受体拮抗剂可选自H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-0H(B10056)，H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH(B9430)，H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(艾替班特)，4-[2-[([[3-(3_ 溴-2-甲基-咪唑并[1. 2_a]吡啶 _8_ 基氧基甲基)-2. 4_ 二 氯-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)_氨基甲酰基]-乙烯基]-N，N-二甲基-苯甲酰 胺(FR167344)3- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-N- ([ [2. 4_ 二氯_3_ 甲基-喹啉_8_基氧基甲 基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)-丙烯酰胺，(FR173657 op. FK3657)1-[2. 4-二氯-3- (2. 4-二甲基-喹啉_8_基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷_2_甲 酸[3-(4-甲脒基-苯甲酰基氨基)_丙基]-酰胺(LF160687，阿替班特)Bradizide,4-(4-[1-[2. 4- 二氯_3_(2. 4_ 二甲基-喹啉_8_基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯 烷-2-羰基]-哌嗪-1-羰基)-苄脒(LF160335)2- [5- (4-氰基-苯甲酰基)-1-甲基-IH-吡咯 _2_ 基]-N- [2. 4_ 二氯 _3_ (2-甲 基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺，或者W02006/04004中公开的具有通式(I)的化合物之一，
权利要求
1.药物组合物，其包含作为活性成分的皮质类固醇和B2激肽受体拮抗剂、以及药学上 可接受的载体和赋形剂，其中a)皮质类固醇为天然的或合成的，其选自可的松、氢化可的松、倍氯米松、倍他米松、 布地奈德、地塞米松、氟米松、氟尼缩松、氟可龙、氟替卡松、甲泼尼龙、甲基强的松、帕拉米 松、泼尼松龙、曲安西龙，它们任选地为与乙酸、苯甲酸、己酸、琥珀酸、磷酸、丙酸或戊酸成 酯的形式或为丙酮化合物的形式；b)B2激肽受体拮抗剂选自-H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-0H ； -H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH ； -H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH(艾替班特)； -4-[2-[([[3-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1.2-a]吡啶_8_基氧基甲基)-2，4-二氯-苯 基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)_氨基甲酰基]-乙烯基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；-3- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-N- ([ [2，4- 二氯-3- 甲基-喹啉-8-基氧基甲 基)-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-甲基)_丙烯酰胺；-1-[2,4- 二氯-3- (2，4- 二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲 酸[3- (4-甲脒基-苯甲酰基氨基)-丙基]-酰胺(阿替班特)； -Bradizide ；-4-(4-[l-[2，4- 二氯-3-(2，4- 二甲基-喹啉_8_基氧基甲基)-苯磺酰基]-吡咯 烷-2-羰基]-哌嗪-1-羰基)-苄脒；-2-[5-(4-氰基-苯甲酰基)-1-甲基-IH-吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-O-甲基-喹 啉-8-基氧基甲基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺； -通式⑴化合物
2.根据权利要求1的药物组合物，其中B2激肽受体拮抗剂为艾替班特或通式(I)的化 合物。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中B2激肽受体拮抗剂是符合通式(I)的作为 与盐酸、乙酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、琥珀酸或依地酸形成的盐的化合物0-( -氨 基-5- (4- {4-[2，4- 二氯-3- (2，4- 二甲基-喹啉-8-基氧基甲基)-苯磺酰基氨基]-四 氢-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-基)-5-氧代-戊基]-三甲基-铵，优选地为双盐酸氯化物 的形式(MEN16132)。
4.根据权利要求1-3的药物组合物，其中每单剂量单位皮质类固醇的量为 0. 05-100mg,优选 0. I-IOmg0
5.根据权利要求1-4的药物组合物，其中每单剂量单位B2激肽受体拮抗剂的量为 6X10-5至2X10-2、优选1X10-4至1 X 10-2、更优选3X 10-4至6X10-3毫摩尔，相当于 每单个单位剂量MEN16132的量分别为0. 05至17mg、0. 09至9mg和0. 26至5mg。
6.根据权利要求1-5的药物组合物，其为关节内或囊内注射液的形式，或为选自乳膏 剂、凝胶剂、透皮绷带、滴眼剂、喷雾剂或气雾剂溶液、鼻喷雾剂的透皮形式。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中激肽拮抗剂为结晶的、无定形或冻干的固体形 式，其待在使用前溶于含有皮质类固醇的溶液中以得到关节内或囊内注射液。
8.根据权利要求1-7的药物组合物，其进一步相互独立地含有作为缓冲剂的磷酸盐或 枸橼酸盐、作为张度剂的氯化钠、作为防腐剂和螯合剂的依地酸钠。
9.根据权利要求1的皮质类固醇和B2激肽受体拮抗剂的组合在制备药物中的用途， 所述药物用于预防或治疗关节炎症、损伤和退化，特别是骨关节炎和创伤后骨关节炎、骨关 节病(膝关节病、椎关节病)、椎关节强硬、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、挫伤、扭伤、脱白和半脱 位，以及由生长改变引起的关节病例如骨软骨病、发育异常。
10.根据权利要求1的皮质类固醇和B2激肽受体拮抗剂的组合在制备药物中的用途， 所述药物用于预防和治疗呼吸道炎症、皮肤疾患和眼科疾患，过敏或非过敏性、慢性或急性 的，特别是哮喘、鼻炎、阻塞性慢性支气管病、灼伤皮炎(热或太阳灼伤)、暴露于过敏原物 质或刺激性物质引起的皮炎或湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎(银屑病)、睑炎、结膜炎 和睑结膜炎。
11.根据权利要求9或10的皮质类固醇和B2激肽受体拮抗剂的组合的用途，其中所述 的B2激肽受体拮抗剂是MEW6132。
全文摘要
本文公开的是含有作为活性成分的皮质类固醇和激肽B2受体拮抗剂的混合物的药物组合物。所述的组合物已经被证明特别有效，尤其在炎症疾病如哮喘、眼科疾病或皮肤疾病、并尤其是与关节相关的炎性疾病(关节炎)的治疗中特别有效。
文档编号A61P19/02GK102088975SQ200980126795
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月3日 优先权日2008年7月11日
发明者C·A·马吉, S·朱利亚尼 申请人:意大利卢索药品研究有限公司