专利名称：野黄芩苷治疗小胶质细胞介导的疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及野黄芩苷的新用途，具体涉及野黄芩苷治疗和/或预防小胶质细胞介 导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病例如帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑 炎、古迦雷病等疾病的新用途。
背景技术：
帕金森病(Parkinson' s disease)是一种中老年人常见的运动障碍性疾病，又 称震颤麻痹，其主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死和脑内路易(Lewy)小 体的形成。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓等症状。帕金森病的病因和引 起多巴胺能神经元变性的准确机制至今仍未充分阐明。帕金森病仍是不可治愈的进展性 疾病，目前的治疗实质上主要是提高病人的生活质量和工作能力。随着人口老龄化日趋明 显，本病发病率有明显上升趋势。最保守的估计，近20年我国帕金森病发病率至少增长 了 20多倍，已高达2%左右。目前西医临床治疗帕金森病，主要选用金标准药物左旋多巴 (L-dihydroxy-phenylalanine)类制剂。但在治疗的2_5年内常出现诸多毒副反应，如恶 心、厌食、血压轻度降低、直立性低血压、“剂末现象”、“开关现象”、精神异常等，严重地影响 了病人顺从性和生活质量，随着服药时间延长而毒副反应变明显、严重，并且存在疗效减退 等问题。多发性硬化(multiple sclerosis)是一种由自身免疫异常所致的中枢神经系 统炎症性脱髓鞘性疾病，病程中缓解-复发是重要特点，是青年神经残疾的最常见原因。 确切病因及发病机制未明，但认为多发性硬化是主要由CD4+T细胞介导的自身免疫反应 性疾病。目前用于治疗多发性硬化的药物包括免疫调节剂和免疫抑制剂，如β干扰素 (IFN-β)、格拉默(乙酸盐，glatiramer acetate)、米托蒽醌(novantrone)等，但上述药物 都是肠外给药，患者使用不便，并且不良反应均较大。亨廷顿氏病(Huntington's disease)是一种遗传性退行性脑病，亨廷顿氏病的病 因在于亨廷顿基因(Himtingtin gene)的突变。尽管相应的突变物亨廷顿氏蛋白(Htt)聚 合物的形成与亨廷顿氏病的发病机理有关，但人们仍不清楚它是否真的导致了神经系统的 损伤。目前尚无有效的治疗亨廷顿氏病的方法。近几年来，随着研究的不断深入，发现小胶质细胞(microglia)的异常激活在帕 金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病中都发挥重要作用，是上述疾病病 理发展过程中造成神经损伤的主要病因之一。小胶质细胞是中枢神经系统免疫细胞，在帕 金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病的病理状态下，微环境的微小变化 即可激活小胶质细胞，使其从静息状态快速转向活化状态。整个活化过程呈现瀑布效应分 化、增殖，免疫分子表达或表达上调，迁移至损害部位，发生形态、免疫显性和功能改变等。 其形态上体积增大、胞体变圆并具有变形、吞噬作用；功能上开始大量表达一些与抗原识别 和提呈有关的膜表面分子，如表达主要组织相容性复合物II (MHC)等；超表达基质蛋白酶 9(MMP9)，降解血脑屏障。更重要的是，显著上调许多细胞因子的分泌水平，其中少部分如⑶NF促进神经元存活，而大部分如肿瘤坏死因子α (TNFa)、白介素1β (IL-Ιβ)、白介素 6(IL-6)等具有神经元损害作用，还有趋化因子如单核细胞趋化蛋白l(MCP-l)、不规则趋 化因子(Fractalkine)、巨噬细胞炎性蛋白I(MIP-I)等介导白细胞趋化；还产生一氧化氮 (NO)、活性氧簇(ROS)和类花生酸类(如前列腺素E2)等，导致继发性脑损害。小胶质细胞 不仅是天然免疫效应细胞，同时参与启动和调节获得性免疫，参与多发性硬化发病。因此，抑制小胶质细胞的过度活化，平衡其分泌的各种促炎因子，可以有效预防 和治疗帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等疾病。以往的文献或专利 也表明，耐勒克松(naloxone，J Pharmacol Exp Ther 2000，293 :607_617)、右美沙芬 (dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003，305 :212_218)、四氢异喹啉衍生物 (CN101553229A，中国专利申请号200780045274. 0，
公开日2009年10月7日)、雷公藤氯内 酯醇T4(CN101332200A，中国专利申请号200810071485. 8，
公开日2008年12月31日)等 可以通过抑制小胶质细胞活化防治脑部炎症相关疾病。已有文献报道，野黄芩苷具有防治心肌梗死(中国药业，2010，19 12-13)、血栓形 成(昆明医学院学报，2006，4 1-5)、抗癌(Phytomedicine，2010，17 :63_68)和保护肝脏(J Asian Nat Prod Res，2010，12 175-184)等功能。然而，野黄芩苷在抑制小胶质细胞介导的 神经毒性，并防治帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等方面还未见报道。综上所述，小胶质细胞的异常激活是帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古 迦雷病等疾病病理发展过程中造成神经损伤的主要病因之一，抑制小胶质细胞的过度活 化，可以有效防治上述脑部炎性相关疾病。而寻找新的临床治疗方法，以治疗和/或预防神 经免疫炎症性疾病，尤其是治疗和/或预防与小胶质细胞相关的神经免疫炎症性疾病，例 如治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用引起的帕金森病、多发性硬化、亨廷顿 氏病、脑炎、古迦雷病等神经免疫炎症性疾病，仍是本领域技术人员期待的。
发明内容
本发明目的是为临床提供治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的方法，尤其是 治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的方法，例如 治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用引起的例如帕金森病、多发性硬化、和/或 亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等神经免疫炎性疾病的方法。本发明人令人惊奇地发现，野黄 芩苷对小胶质细胞具有令人期待的作用。本发明基于上述发现而得以完成。发明概述本发明第一方面提供了野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病 的药物中的用途。本发明第二方面提供了一种用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物 组合物，其中包含预防和/或治疗有效量的野黄芩苷、或者包含野黄芩苷的植物提取物，以 及任选的药学可接受的载体。本发明第三方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防小胶质细胞介 导的疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的野黄芩苷、或者包含野黄芩苷的 植物提取物。本发明第四方面提供了用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的野黄芩苷。
发明详沭本发明第一方面提供了野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病 的药物中的用途。本发明第一方面还提供了野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神 经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的药物中的用途。本发明第一方面还提供了野黄芩苷在制备治疗和/或预防选自下列的疾病的药 物中的用途帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细 胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的疾病选自帕金 森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所 引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述药物给予受试者(例如哺乳动物， 如人)的每日剂量以野黄芩苷计为0. 01 100mg/kg体重，优选为0. 01 75mg/kg体重、 0. 01 50mg/kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、 0. 02 2. 5mg/kg 体重、0. 02 lmg/kg 体重、或 0. 02 0. 5mg/kg 体重。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述野黄芩苷是以野黄芩苷单体的形式 提供。根据本发明第一方面任一项的用途，其中所述野黄芩苷是以包含野黄芩苷的植物 提取物的形式提供。在一个实施方案中，所述植物选自高黄芩(Scutellaria altissima L.)的叶，黄芩(S. baicalensis Georgi)的茎、叶，以及半枝莲(S. Barbara D.Don)全草。 在一个实施方案中，所述植物提取物中包含30% (w/w)以上的野黄芩苷，优选包含40% (w/ w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w) 以上、或95% (w/w)以上的野黄芩苷。本发明第二方面提供了一种用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物 组合物，其中包含预防和/或治疗有效量的野黄芩苷、或者包含野黄芩苷的植物提取物，以 及任选的药学可接受的载体。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述植物选自高黄芩 (Scutellaria altissima L.)的叶，黄芩(S. baicalensis Georgi)的茎、叶，以及半枝莲 (S. Barbara D.Don)全草。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述植物提取物中包含30% (w/ w)以上的野黄芩苷，优选包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/ w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黄芩苷。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为制剂形式。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为选自下列的制剂形式片剂、胶囊 剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其为单位剂量的制剂形式。在一个 实施方案中，该单位剂量的制剂形式中包含0. OOlmg 5000mg的野黄芩苷；或者包含0. OOlmg 5000mg的范围中任一子范围的野黄芩苷；优选包含0. Olmg 2500mg、0. Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或 0. Img 500mg 的野黄芩苷。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物给予受试者 (例如哺乳动物，如人)的每日剂量以野黄芩苷计为0. 01 100mg/kg体重，优选为0. 01 75mg/kg 体重、0. 01 50mg/kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、0. 02 2. 5mg/kg 体重、0. 02 lmg/kg 体重、或 0. 02 0. 5mg/kg 体重。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小 胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第二方面任一项的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性 作用所引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。本发明第三方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防小胶质细胞介 导的疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的野黄芩苷、或者包含野黄芩苷的 植物提取物。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细 胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述小胶质细胞介导的神经毒性作用所 引起的神经免疫炎性疾病选自帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。根据本发明第三方面任一项的方法，其中给予受试者(例如哺乳动物，如人)的每 日剂量以野黄芩苷计为0. 01 100mg/kg体重，优选为0. 01 75mg/kg体重、0. 01 50mg/ kg 体重、0. 02 20mg/kg 体重、0. 02 10mg/kg 体重、0. 02 5mg/kg 体重、0. 02 2. 5mg/ kg体重、0· 02 lmg/kg体重、或0. 02 0. 5mg/kg体重。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述植物选自高黄芩(Scutellaria altissima L.)的叶，黄芩(S. baicalensis Georgi)的莲、叶，以及半枝莲(S.Barbara D. Don)全草。根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述植物提取物中包含30% (w/w)以上 的野黄芩苷，优选包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以 上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黄芩苷。本发明第四方面提供了用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的野黄芩苷。本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用其它任一方面或 该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对 相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是 指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和 短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。
根据本发明，野黄芩苷(Scutellarin, 7-(beta-D-Glucopyranuronosylo xy) -5, 6_dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-l-benzopyran-4_one,分子式C21H18O12,分子量 462. 37，CAS登记号27740-01_8)，其具有如下式I的结构式
权利要求
1.野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途。
2.野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免 疫炎性疾病的药物中的用途。
3.野黄芩苷在制备治疗和/或预防选自下列的疾病的药物中的用途帕金森病、多发 性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述药物给予受试者(例如哺乳动物，如人) 的每日剂量以野黄芩苷计为0.01 100mg/kg体重。
5.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述野黄芩苷是以野黄芩苷单体的形式提 供，或者是以包含野黄芩苷的植物提取物的形式提供。
6.根据权利要求5的用途，其中所述植物选自高黄芩(ScutellariaaltissimaL.)的 叶，黄芩(S. baicalensis Georgi)的莲、叶，以及半枝莲(S.Barbara D.Don)全草。
7.根据权利要求5的用途，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的野黄芩苷。
8.用于治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物组合物，其中包含预防和/或治 疗有效量的野黄芩苷、或者包含野黄芩苷的植物提取物，以及任选的药学可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其为单位剂量的制剂形式，该单位剂量的制剂形式 中包含0. OO1mg 5000mg的野黄芩苷。
10.根据权利要求8的药物组合物，其中所述小胶质细胞介导的疾病是小胶质细胞介 导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病，或者其中所述小胶质细胞介导的疾病选 自帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、脑炎、古迦雷病等。
全文摘要
本发明涉及式I所示野黄芩苷治疗小胶质细胞介导的疾病的用途。具体地，本发明涉及野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的疾病的药物中的用途，特别涉及野黄芩苷在制备治疗和/或预防小胶质细胞介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎性疾病的药物中的用途。本发明发现野黄芩苷具有以下新功能能明显抑制活化小胶质细胞的炎性介质NO、TNFα及IL-1β的产生，抑制iNOS、TNFα及IL-1βmRNA的表达，抑制小胶质细胞中活性氧簇的产生，能降低NF-κB活化，明显减轻激活小胶质细胞对神经元的细胞毒性。因此，野黄芩苷可以应用于帕金森病等脑部免疫炎性相关疾病的防治。式I
文档编号A61K31/7048GK102000101SQ201010522879
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月28日 优先权日2010年10月28日
发明者康立源, 王少峡, 王虹, 胡利民, 高秀梅 申请人:天津中医药大学