专利名称：二芳基硫醚衍生物的给药方案的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作免疫抑制剂或免疫调节剂的二芳基硫醚衍生物或激动剂的给药方案。更具体而言，本发明涉及使用这些二芳基硫醚衍生物治疗患有自身免疫性疾病或障碍的患者的给药方案。
背景技术：
用于本发明的二芳基硫醚衍生物是作为激动剂向一种或多种I-磷酸-鞘氨醇受体例如SlPl至S1P8发信号的SlP受体调节剂或激动剂。激动剂与SlP受体结合可导致例如细胞内的异源三聚体G-蛋白离解成G a -GTP和G β Y -GTP和/或增加激动剂占据的受体的磷酸化作用和/或下游信号途径/激酶的活化。·
SIP受体调节剂或激动剂是有用的治疗性化合物，可用于治疗哺乳动物、特别是人类的各种病症。例如，已在大鼠(皮肤、心脏、肝脏、小肠)、狗(肾脏)和猴子(肾脏)模型中证实了 SlP受体调节剂或激动剂在预防移植排斥中的效力。此外，由于它们的免疫调节作用，SlP受体调节剂或激动剂还可用于治疗炎性和自身免疫性疾病。具体地讲，已经在人类中证实了 SlP受体激动剂FTY720在治疗多发性硬化中的效力(记载于例如 “FTYMOtherapy exerts differential effects on T cell subsets inmultiple sclerosis (FTY720疗法对多发性硬化中的T细胞亚群发挥不同的作用)”，Mehling M, Brinkmann V, Antel J, Bar-Or A, Goebels N,Vedrine C, Kristofic C，KuhleJ, Lindberg RL, Kappos L. Neurology,2008 年 10 月 14 日；71 (16):1261-7 ;和“Oralfingolimod(FTY720) for relapsing multiple sclerosis (用于复发的多发性硬化的口服芬戈莫德(FTY720) )，，，Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O' Connor P, PolmanCH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW ;FTY720D2201 研究小组，N Engl J Med. 2006年
9月 14 日；355(11):1124-40.)。SlP受体调节剂或激动剂可以以治疗剂量产生负性变时作用(negativechronotropic effect),即，它们可降低心脏节律，如例如 “FTY720:Placebo_ControlledStudy of the Effect on Cardiac Rate and Rhythm in Healthy Subjects (FTY720:安慰剂对照的在健康个体中进行的对心率和心脏节律的影响的研究)”，RobertSchmouder, Denise Serra, Yibin Wang, John M. Kovarik, John DiMarco, Thomas L. Hunt 和Marie-Claude Bastien0 J. Clin. Pharmacol. 2006 ；46 ；895 中所述。施用 I. 25mg 的 FTY720可使心率降低约8次/分(BPM)。作为该副作用的一个结果，一些SlP调节剂或激动剂疗法可能不得不在密切的医学监视下开始以确保心律保持在可接受的水平。这可能涉及患者的入院治疗，从而使得治疗更加昂贵和复杂。本发明的二芳基硫醚衍生物通常耐受良好并引起相对轻的负性变时作用。然而，甚至是轻的负性变时作用也能引起一些患者不适，例如静息心率低的患者。所述不适可以影响患者依从性，例如作为治疗休息期(treatment holiday)后重新开始治疗的抑制因素。此外，由于所观测到的负性变时作用经常随剂量增加而增加，所以负性变时作用的降低可使所使用的剂量范围更宽。因此，需要减少可由施用以上的二芳基硫醚衍生物引起的负性变时副作用，同时仍能保证施用适当的剂量以治疗或预防通过施用该化合物来治疗或预防的疾病。此外，还需要增强患者的依从性。发明简述在本发明的第一个方面提供了用于治疗或预防方法、任选地用于治疗或预防自身免疫性病症的方法的式I化合物
权利要求
1.用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式I化合物
2.如在权利要求I中所要求的式I或II的化合物，其中化合物分别是式Ia化合物
3.如在权利要求I或权利要求2中所要求的式I或II的化合物，其中式I化合物选自
4.如在权利要求3中所要求的式I化合物，其中式I化合物为
5.如在权利要求1-4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药在制备药物中的应用，所述药物任选用于治疗自身免疫性病症，其中将所述化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至标准日剂量。
6.治疗有需要的患者、任选患有自身免疫性病症的患者的方法，所述方法包括施用如在权利要求1-4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准的日治疗剂量的日剂量施用，之后开始以所需的标准的日治疗剂量进行施用。
7.评价患者对如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案的需要或适合性的方法，其包括以下步骤 (i)确定待使用如在权利要求I至4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药进行治疗的患者是否属于上文所述的治疗方案的应用对其有益的类别；和 ( )如果患者属于该类别，则使用如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案对该患者进行治疗。
8.权利要求7的方法，其中如果患者患有或易患心力衰竭或心律失常、高度房室传导阻滞或病态窦房结综合征或者有晕厥史；或在服用β阻滞剂或进行抗心律失常治疗，例如在用抗心律失常药进行治疗；或经历过停药或维持给药方案中的治疗休息期，则他或她属于以上类别。
9.药盒，其包含具有不同日剂量的如在权利要求I至4中任意一项中所定义的式I或II的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药的药物的多个单元，其中所述剂量低于标准日剂量。
10.权利要求9的药盒，其中所述药物的单元用于如在权利要求1-6中的任意一项中所要求的治疗方案。
全文摘要
本发明涉及用于治疗方法、任选地用于治疗自身免疫性病症的方法的式(I)化合物，其中X是O、S、SO或SO2；R1是卤素、三卤甲基、-OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，所述苯基各自任选地被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；R2是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3是H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯基或C1-4烷氧基甲基；R4和R5各自独立地是H或式(a)的基团，其中R8和R9各自独立地是H或任选地被卤素所取代的C1-4烷基；n是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药；或式(II)化合物，其中R1a是卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选地被取代的苯氧基或芳烷基氧基；R2a是H、卤素、三卤甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷基氧基；R3a是H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基；R4a是H、C1-4烷基、苯基、任选地被取代的苄基或苯甲酰基、或低级脂族的C1-5酰基；R5a是H、一卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-甲基、C1-4烷硫基-甲基、羟基乙基、羟基丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基；R6a是H或C1-4烷基；R7a是H、C1-4烷基或如上文所定义的式(a)的基团，Xa是O、S、SO或SO2；且na是1至4的整数；或其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体或前药，其中将所述式(I)或(II)的化合物在治疗的初始阶段期间以低于所述化合物的标准日剂量的剂量施用，然后将其增加、任选地逐步地增加至所述化合物的标准日剂量。
文档编号A61P37/08GK102917698SQ201180022711
公开日2013年2月6日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月6日
发明者P·盖尔盖伊, E·勒冈诺克斯, E·沃尔斯特罗姆 申请人:诺瓦提斯公司