专利名称：可用作atr激酶抑制剂的化合物的制作方法
可用作ATR激酶抑制剂的化合物
背景技术：
ATR( “ATM和Rad3相关的”)激酶是牵连对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM( “毛细血管扩张性共济失调突变”)激酶和许多其它蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(“DDR” )。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过活化细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，从而提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制、或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR激酶ATR。在一些情况中，这些蛋白质可以通过活化功能性多余DNA修复过程而彼此补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程例如ATM信号传导中隐藏缺陷，且由此展示对其剩余的包括ATR在内的完整DNA修复蛋白的更大依赖性。此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制的失调期，这反过来又导致DNA损伤。ATR已经作为DDR的关键成分与对受损DNA复制的应答有牵连。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制剂可以在单独使用或与DNA损伤剂联用时用于癌症治疗，因为它们切断了 DNA复制机制，而该复制机制对很多癌细胞中的细胞存活而言比健康正常细胞中的细胞存活更重要。实际上，已经证明，ATR功能的破坏(例如，通过基因缺失)在不存在和存在DNA损伤剂这两种情况下都会促进癌细胞死亡。这提示了，ATR抑制剂作为单一活性剂或作为对放射治疗或遗传毒性化学治疗的潜在敏化剂都可能是有效的。可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如 ηs a 1-Ka ^ma ζ等人，PNAS 99:10, pp6673 — 6678，2002 年 5 月 14 日；另外参见 Kumagai 等人，Celll24,pp943 — 955,2006 年 3 月 10 臼；Unsal_Kacmaz 等人，Molecular and Cellular Biology,2004 年 2 月，pl292 — 1300:和 Hal 1-Tackson 等人，Oncogene 1999,18,6707 — 6713)。由于所有这些原因，所以对开发治疗癌症用的有效和选择性ATR抑制剂存在需求，其作为单一活性剂或作为与放射治疗或遗传毒性化学治疗的联合治疗。
发明内容
本发明涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪和吡啶化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这类激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这些化合物作为单一活性剂具有令人意外的治疗癌症的能力。这些化合物还显示与其它癌症药物例如顺钼在联合治疗中的令人意外的协同作用。
发明详述
本发明的一个方面提供式I的化合物:
权利要求
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中 R1是HXh脂族基或四氢呋喃基，其中所述Cu脂族基任选地被一次出现的OH和至多两次出现的F取代；R3’是H; R4是Q、-((V2烷基)-Q或C1,脂族基，其中所述C1,脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’、S或CO替代； Q是具有O — 2个选自氧、氮和硫的杂原子的3 — 6元饱和的或部分不饱和的单环；Q任选地被I 一 3次出现的卤素、CN、NRR’、OR或(^_3脂族基取代，其中所述C^3脂族基任选地被至多4次出现的F取代；J2 是 H。
3.权利要求1的化合物，其中A是N。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是H。
5.权利要求1一 4任一项的化合物，其中环D是异噁唑基。
6.权利要求1一 4任一项的化合物，其中环D是噁二唑基。
7.权利要求5或权利要求6的化合物，
8.权利要求7的化合物，具有式lb。
9.权利要求8的化合物，其中R3是H或甲基。
10.权利要求9的化合物，其中R3是H。
11.权利要求1一 10任一项的化合物，其中R1是Cu脂族基、苯基或四氢呋喃基。
12.权利要求11的化合物，其中R1是Cu脂族基或四氢呋喃基。
13.权利要求12的化合物，其中R1是Cy烷基或四氢呋喃基。
14.权利要求13的化合物，其中R1是Cy烷基。
15.权利要求13的化合物，其中R1是甲基、异丙基、叔丁基、或四氢呋喃基。
16.权利要求11- 15任一项的化合物，其中R1的Cu烷基任选地被I 一 2次出现的OH或氟取代。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中q是I。
18.权利要求17的化合物，其中J在苯基环的邻位键合，如式Ic中所示:
19.权利要求18的化合物，其中J是氟、C1^3烷基、O((V3烷基)或CN。
20.权利要求19的化合物，其中所述Cm烷基是甲基或异丙基。
21.权利要求18的化合物，其中J是氟、CH3>OCH3或CN。
22.权利要求1一 16任一项的化合物，其中q是O。
23.权利要求1一 22任一项的化合物，其中R4是Q、_((V2烷基)_0、或C1,脂族基，其中所述C1,脂族基的至多两个亚甲基单元任选地被O、NR’或CO替代；且其中所述CV2烷基的一个亚甲基单元可以任选地被C(=0)替代。
24.权利要求23的化合物，其中Q是具有I一 2个选自0、N或S的杂原子的5元杂芳基；具有I个选自O或N的杂原子的4 一 6元杂环基；或3 — 6元环烧基。
25.权利要求24的化合物，其中Q是呋喃基、噻唑基、咪唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氣批喃基、批略烧丽基或3 — 6兀环烧基。
26.权利要求23的化合物，其中R4是C1,脂族基、-((V4烷基)-CF3、-(C1^4烷基)-(C3-C6脂环族基)、-(C1^4烷基)-N (C1^3烷基)2、- (CV4烷基)-O ((V3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基任选地被取代。
27.权利要求26的化合物，其中R4是Cu烷基、-(C1^4烷基)-CF3、-(C1^4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。
28.权利要求26的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C = CCH3、CH(CH3) COOH, CH2CONH2、CH(CH3) CONH2、CH(CH3) CONHCH3、CH (CH3) CONCH2CH3) 2、环丁基、环戊基、甲基环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH2 (环丙基)、CH2CH2 (环丙基)、CH2CH2 (环戊基)、CH(CH3)CH2F' CH(CH3) CF3> CH2CF 3、C (CH 3)2CN、C(CH2CH3)2CN' CH(CH3) CN, CH2CN,CH2CH (CH3) CH2CH3、CH (CH2CH 3) 2CH (CH2OH) 2CH (CH3) CH2OH, CH (CH3) CH20CH3、CH2CH2OH,CH2CH2OCH3, CH2CH2N (CH3)2, CH2CH2CH2NH2,四氢呋喃基、四氢吡喃基、CH2 (呋喃基)、CH2 (噻唑基)、CH2 (咪唑基)、CH2CH2CN, CH2CH (OCH3) CH2CH3^ CH2CH2CH (CH3) CH2CH3^
29.权利要求26的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C = CCH3、CH (CH3) COOH、环丁基、环戊基、CH (CH3)(环丙基)、CH (CH3) CH2F、CH (CH3) CF3、CH2CF3、CH (CH3) CN、CH2CN, CH (CH3) CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3、CH2CH2N (CH3)2, CH2CH2CH2NH2、CH (CH3)CH2OCH3或四氢呋喃基。
30.权利要求28的化合物，其中R4是甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、CH(CH3)C = CCH3、环丁基、环戊基、CH(CH3)(环丙基)、CH(CH3) CH2F, CH(CH3) CF3> CH2CF3^ CH(CH3) CN、CH2CN或四氢呋喃基。
31.权利要求1— 30任一项的化合物，其中J2是H、CN、F、Cl、Br、CH=CH2、甲基、乙基、异丙基、CH20H、CH(CH2CH3) CH2CH2CH3、CH (CH2CH3)2、环戊基、环己基、环己烯基或苯基。
32.权利要求1的化合物，其中 A是N ; J2 是H; R1是甲基； R2 是H; R3是H;且 R4 是 C1^ 脂族基、-(C1^4 烷基)-CF3、- ((V4 烷基)-(C3-C6 脂环族基)、-(C1^4 烷基)-N ((V3烷基)2、-((V4烷基)-O((V3烷基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基，其中所述烷基被任选地取代。
33.权利要求32的化合物，其中R4是C1,脂族基、-((V4烷基)-CF3、-(C1^4烷基)-(C3-C6脂环族基)、C3-C6脂环族基或四氢呋喃基。
34.权利要求33的化合物，其中所述烷基任选地被CH3、0H、0CH3、NH2、CN或四氢呋喃基取代。
35.权利要求1的化合物，选自下列:
36.药物组合物，所述组合物包含权利要求1一 35任一项的化合物和药学上可接受的载体。
37.治疗患者癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1一 35任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物。
38.权利要求37的方法，所述方法还包括对所述患者给予选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于所治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单一剂型一起给予或作为多剂型的组成部分与所述化合物分开给予。
39.权利要求38的方法，其中所述DNA-损伤剂选自化疗或放射治疗。
40.权利要求38的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、模拟放射性新制癌菌素、钼类药物、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢药、烷化剂、烷基磺酸盐或抗生素。
41.权利要求40的方法，其中所述DNA-损伤剂选自电离辐射、钼类药物、TopoI抑制齐U、Topo II抑制剂或抗生素。
42.权利要求41的方法，其中所述钼类药物选自顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼、洛钼、四硝酸三钼、卩比钼、沙钼、ProLindac和Aroplatin ;所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢药选自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、塞替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来菌素、丝裂霉素和普卡霉素。
43.权利要求42的方法，其中所述钼类药物选自顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼或沙钼；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢药选自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸盐、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌类。
44.权利要求41的方法，其中所述DNA-损伤剂是钼类药物或电离辐射。
45.权利要求37— 44任一项的方法，其中所述癌症是选自如下癌症的实体瘤:□:口腔、唇、舌、嘴、咽；滅:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;脑:支气管原癌(鳞状细胞或表皮样瘤、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；置肠:食道(鳞状细胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、胰腺瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠、结肠-直肠、结肠直肠;直肠、泌尿生殖道:肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)-M:肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道；量:成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤;神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞[松果体瘤]、多形胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；迫赴:子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、无类别癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、 黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳腺；皮肢:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、发育异常痣、fl旨肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病、甲状腺:乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、甲状腺髓样癌、多发性内分泌瘤病2A型、多发性内分泌瘤病2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤;以及肾上腺:神经母细胞瘤。
46.权利要求45的方法，其中所述癌症选自肺癌、头颈癌、胰腺癌、胃癌和脑癌。
47.促进癌细胞中细胞死亡的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1一 35任一项的化合物。
48.防止DNA损伤后的细胞修复的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1一 35任一项的化合物。
49.抑制生物样品中ATR的方法，所述方法包括使权利要求1一 35任一项的化合物接触所述生物样品的步骤。
50.权利要求49的方法，其中所述生物样品是细胞。
51.使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，所述方法包括对患者给予权利要求1一 35任一项的化合物。
52.权利要求37- 51任一项的方法，其中所述细胞是在ATM信号级联放大中具有缺陷的癌细胞。
53.权利要求52的方法，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDCl或H2AX中的一种或多种的改变的表达或活性。
54.权利要求37- 51任一项的方法，其中所述细胞是表达DNA损伤癌基因的癌细胞。
55.权利要求54的方法，其中所述癌细胞具有K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、⑶C4、⑶K2、细胞周期蛋白Ε、细胞周期蛋白A和Rb中的一种或多种的改变的表达或活性。
56.权利要求1一 35任一项的化合物作为放射增敏剂或化学增敏剂的用途。
57.权利要求1一 35任一项的化合物作为单一活性剂(单一疗法)用于治疗癌症的用途。
58.权利要求1一 35任一项的化合物在治疗患有具有DNA-损伤应答(DDR)缺陷的癌症的患者中的用途。
59.权利要求58的用途，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDCl或H2AX的突变或缺失。
全文摘要
本发明涉及可用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪和吡啶化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；由这类激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明化合物具有式I，其中各变量如本文中定义。
文档编号A61K31/444GK103228651SQ201180030380
公开日2013年7月31日 申请日期2011年5月12日 优先权日2010年5月12日
发明者J-D·沙里耶, H·M·宾驰, D·J·赫雷, T·克莱弗兰德, P·乔什, L·T·D·范宁, J·宾德, M·奥丹尼尔, A·N·维拉尼, R·M·A·尼格泰尔, S·J·达兰特, S·C·扬, P-H·斯托克, D·凯, P·M·里普尔, M·P·格罗特 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司