专利名称：可聚合单体的灭菌的制作方法
可聚合单体的灭菌 本发明涉及可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌方法，含有可聚合单体，特别是自由基聚合单体的混合物，用于制造含有所述类型的混合物的骨水泥的试剂盒，和含有所述类型的混合物的骨水泥浆。传统聚(甲基丙烯酸甲酯)骨水泥(PMMA骨水泥)为人所知已有数十年并基于SirCharnley 的开创性工作(Charnley, J.: Anchorage of the femoral head prosthesis ofthe shaft of the femur.J.Bone Joint Surg.42 (1960) 28-30)。PMMA骨水泥的基本结构自那时起保持不变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体组分通常含有(i)单体甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化剂(例如N，N-二甲基-对-甲苯胺)。粉末组分包含(i)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体，如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或类似单体的通过聚合，优选悬浮聚合制成的一种或多种聚合物，(ii)射线不透剂(radio-opaquer),和(iii)引发剂(例如过氧化二苯甲酰)。混合粉末组分和单体组分，粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀，以生成可塑性成形的料团。同时，活化剂N，N- 二甲基-对-甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，后者在该过程中分解并形成自由基。由此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在进行甲基丙烯酸甲酯的聚合后，水泥料团的粘度提高直至水泥料团凝固并由此固化。专利DE 102007050762 B3提出用于制造骨水泥的试剂盒，其包含两种糊浆以替代
传统的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述糊浆各自含有可聚合单体，例如用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体，可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的聚合物，和不可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微 粒聚合物。此外，所述糊浆之一含有自由基聚合引发剂，而另一糊浆包含聚合活化剂。由于所选组成，由所述糊浆制成的骨水泥具有足够高的粘度和内聚以承受出血压力直至其完全固化。在混合这两种糊浆时，聚合引发剂与加速剂反应形成引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合的自由基。由于推进的聚合，在消耗甲基丙烯酸酯单体的同时固化糊浆。用于制造骨水泥的试剂盒中所含的糊浆是非水体系。相应地，该糊浆含有最多痕量的水。PMMA骨水泥是IIb类医疗产品，或如果加入抗生素，是III类医疗产品。为了确保患者安全，PMMA骨水泥只能在双无菌包中在无菌条件下出售。在由液体单体组分和粉末组分构成的传统PMMA骨水泥中，通过对其施以环氧乙烷，将粉末组分灭菌。通过Y辐照将粉末组分灭菌也是常规的。常用于制造单体组分的可聚合单体甲基丙烯酸甲酯由于其亲脂和因此变性性质而可杀灭大多数营养微生物生命形式。因此，这些微生物不能存在于无水甲基丙烯酸甲酯中。但是，除繁殖体外，微生物还具有生殖形式，如内生孢子。在不利生存状况下作为一种存留手段，通过革兰氏阳性菌(特别是杆菌和梭菌属)形成微生物的这些生殖生存形式。在它们的休眠状态下，内生孢子没有活性代谢并具有基本保护孢子核免受化学品和其它环境效应的作用的多层孢子囊。这使孢子极耐受热和化学品的作用(Borick, P.M.: Chemicalsterilizers.Adv.App1.Microbiol.10 (1968) 291-312 ；Gould, G.ff.: Recentadvances in the understanding of resistance and dormancy in bacterial spores.J.App1.Bacteriol.42 (1977) 297-309 ；Gould, G.ff.: Mechanisms of resistanceand dormancy.第 173-209 页.In Hurst, A.和 Gould, G.ff.(ed.), The bacterialspore, vol.2 Academic Press, Inc.New York, 1983)。由于它们的高耐受性，内生孢子用作确认和控制灭菌工艺的效力的生物指标。这基于下述假设:内生孢子的失活表明杀灭所有营养微生物生命形式。革兰氏阳性菌的内生孢子被归类于国际耐受性分类(international resistance class) III。耐受性分类I包括不产芽抱细菌和产芽抱细菌的繁殖体，耐受性分类II包括在105°C蒸汽流中在几分钟内杀灭的孢子。根据DAB 2008(Deutsches Arzneimittelbuch),必须不可逆地杀死或灭活耐受性分类1-1II的所有微生物。因此，提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的有效灭菌方法是基本需要。可聚合单体的 灭菌方法是医疗产品领域中已知的。常使用物理灭菌方法将医疗产品灭菌。在这方面特别需要提到Y辐照、电子轰击、紫外线照射、热灭菌和用加压蒸汽高压灭菌。但是，所述灭菌方法由于它们所需的设备和工艺资源的广泛使用而固有不利。借助所述物理灭菌方法将可聚合单体灭菌也由于其它原因而不适用:对材料施以热、Y辐照或X-射线照射会引发可聚合单体的自由基聚合，这会造成骨水泥的无意过早固化。相反，蒸汽灭菌会造成可聚合单体的水解，这阻碍可聚合单体聚合。通常通过无菌过滤和随后无菌包装实现可聚合单体的灭菌。但是，可聚合单体的无菌生产非常昂贵。另一相关问题在于通过无菌过滤无法除去病毒。此外，由于该糊浆的高粘度和所述糊浆中所含的射线不透剂和填料，通过无菌过滤将用于制造骨水泥的糊浆灭菌不可行。除所述物理方法外，通常使用化合物将医疗产品灭菌。这些包括例如环氧乙烷、甲醛、戊二醛、邻苯二甲醛、次氯酸盐、二氧化氯、过乙酸和过氧化氢。但是，所述化合物的使用与显著缺点相关联。例如，环氧乙烷只有在水分存在下才杀孢子，以致其在不存在水的情况下的使用无法实现所需灭菌作用。此外，用于制造骨水泥的糊浆通常在封闭的防扩散(diffusion-tight)膜袋或封闭的塑料盒中提供。环氧乙烧不能渗入所述容器以致无法通过这种方式将包装糊浆灭菌。相反，就甲醛而言，由于它们的作用机制，醛通常作为水溶液或在气态中施加。过乙酸和过氧化氢是强氧化剂，它们也以水溶液形式使用。但是，由于这一原因，所述化合物不适合必须不含水或仅含少量水的混合物的灭菌。氯基化合物通常是非常有效的灭菌剂。但它们的缺点在于，含氯的二次产物在灭菌后留在医疗产品中。从制药工业中获知，蛋白质水溶液，例如疫苗对氧化灭菌剂和各种物理灭菌方法(例如用Y辐射灭菌)的作用非常敏感。因此，所述蛋白质水溶液通常具有为灭菌而添加到其中的少量酰化剂丙内酯。丙内酯可用于实现病毒和孢子，特别是内生孢子的灭活。这些作用可能归因于DNA/RNA或蛋白质的氨基的酰化。作为溶剂存在的水能够缓慢分解β-丙内酯以致在蛋白质水溶液中在仅短时间后就不再存在活性丙内酯。借助酰化剂如丙内酯将蛋白质水溶液灭菌的原理基于下述事实，孢子可以在少量含水介质中溶胀。这种溶胀使得孢子的双重壁可被所述酰化剂透过，以致所述酰化剂可渗入孢子中并在此生效。但是，孢子的溶胀在含有可聚合单体和少量(如果有的话)水的混合物中不可行。因此，溶胀不可用于使酰化剂准备渗入孢子中。因此，借助酰化剂，如β-丙内酯将所述混合物灭菌看起来不可行。本发明因此基于提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的有效灭菌方法。所述方法特别是要制造不含内生孢子的混合物。所述方法优选应适用于混合物中的可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌，所述混合物不含水或仅含少量水，如混合物总重量的不多于2.0重量％水，更优选不多于1.0重量％水，再更优选不多于0.5重量％水。此外，该混合物优选在灭菌完成后不含有毒或有害残留物，例如含氯残留物。此外，优选也克服从现有技术中获知的其它缺点。本发明的其它目的包括提供可用于根据本发明的方法灭菌的混合物(I)、可在进行本发明的方法时获得的混合物(II)、可在进行本发明的方法后获得的用于制造骨水泥的试剂盒和可在进行本发明的方法后获得的骨水泥浆。通过独立权利要求的主题实现所述目的。因此，本发明提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌方法，其中制造含有至少所述可聚合单体，特别是自由基聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，由此化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(al)、选自化合物(al)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
权利要求
1.可聚合单体的灭菌方法，其中制造含有至少所述可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I), 其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(al)、选自化合物(al)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
2.根据权利要求1的方法，其特征在于化合物(b)的分数不多于混合物(I)总重量的2重量％。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述可聚合单体是自由基聚合单体。
4.根据权利要求1或3的方法，其特征在于化合物(a)是β-丙内酯。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于所述可聚合单体和化合物(b)是相同化合物。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于混合物(I)中所含的化合物(b)的量nb与混合物(I)中所含的化合物(a)的量na的比率通过不等式nb/na > 0.5表示。
7.含有至少一种可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)， 其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(al)、选自化合物(al)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
8.含有至少一种可聚合单体和化合物(c)的混合物(II)， 其中化合物(c)选自醇、具有至少三个碳原子的羧酸和酯，并可通过使化合物(a)和化合物(b)反应获得， 其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(al)、选自化合物(al)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
9.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于所述可聚合单体是自由基聚合单体。
10.根据权利要求7、8或9任一项的混合物，其特征在于化合物(a)是β-丙内酯。
11.根据权利要求7、8、9或10任一项的混合物，其特征在于化合物(c)选自3-羟基丙酸和3-羟基丙酸酯。
12.根据权利要求7、8、9、10或11任一项的混合物，其特征在于所述混合物含有可溶于所述可聚合单体的聚合物。
13.根据权利要求7、8、9、10、11或12任一项的混合物，其特征在于所述混合物含有不溶于所述可聚合单体的聚合物。
14.用于制造骨水泥的试剂盒，其包含至少糊浆A和糊浆B，其特征在于糊浆A和B至少之一含有根据权利要求8、9、10、11或12任一项的混合物(II)。
15.根据权利要求14的试剂盒，其特征在于糊浆A和糊浆B分别存在于第一包装件和第二包装件中。
16.含有根据权利要求8、9、10、11或12任一项的混合物II的骨水泥浆。
全文摘要
本发明尤其涉及可聚合单体的灭菌方法。所述方法提供含有至少所述可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，由此化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)由此R1、R2、R3和R4彼此独立地代表取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且化合物(b)选自水和醇。
文档编号A61L24/06GK103169992SQ20121047734
公开日2013年6月26日 申请日期2012年11月22日 优先权日2011年11月22日
发明者S.福格特 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司