专利名称：一种Cabazitaxel脂质微球注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种Cabazitaxel磷脂复合物、含有该磷脂复合物的脂质微球注射液及它们的制备方法。
背景技术：
癌症严重威胁着人类的生命与健康，随着工业化程度的提高、环境污染的加重与人类寿命的普遍延长，癌症的发病率还将上升。全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡，中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。无疑，占世界人口 1/4的中国正面临着尽快摆脱癌症威胁，征服肿瘤的艰巨任务。紫杉醇是20世纪天然药物化学发展中抗癌活性研究与开发最富成果、最令人激 动的重大发现。1991年，美国肿瘤信息服务部门宣布紫杉醇治疗卵巢癌、乳腺癌效果良好，治疗前列腺癌、上胃肠道癌、小细胞和非小细胞癌前景良好。1992年底被美国FDA批准作为抗癌新药上市。NCI会长Brode将紫杉醇誉为20世纪发现的最重要的抗癌新药。并且大胆预测在今后10 15年内，紫杉醇将成为主要的抗癌药物之一。目前，紫杉醇在临床上已广泛用于卵巢癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞癌、食道癌、头颈癌、抗化疗白血病等多种癌症的化疗。独特的作用机理、确切的疗效、巨大的市场、毒性限制剂量限制疗效、耐药性，以及染色体紊乱理论的确认等多种因素，掀起了前所未有的多学科、多层次的紫杉烷类研究热潮，内容涉及紫杉醇新资源的寻找、开发、结构优化，到以其为先导物追求更简单、更有效的抗癌新药研究。目前，紫杉烷产业呈现两种明显的发展趋势1、强化产业链形成，以提高产量、降低成本和增加供给；2、提高药效降低毒性以增强核心竞争力。近20年来，紫杉烷的构效关系和结构优化研究取得了显著的进展。研究表明13位侧链的结构与药效、毒性和基于微管蛋白变异的耐药性相关，2，4，7，10位的侧链结构与药效，毒性和基于PgP的耐药性相关。在此基础上研发的新一代紫杉烷第二代紫杉烷，药效和毒性与第一代紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)相当，但具有抗药性；第三代紫杉烷不仅具有显著的抗耐药性，而且药效比第一代紫杉烷高I 2个数量级，毒性也显著降低。至2006年止，进入或经过临床评价的新一代紫杉烷有DJ927、XRP-6258、XRP-9881、IDN5109、BMS184467、BMS188797、BMS275183、MAC-321。研究发现，Cabazitaxel的水溶性和脂溶性都较差。同为紫杉烷类药物，其在结构上和紫杉醇及多西他赛极为相似，但紫杉醇及多西他赛市售注射液主药是通过加入助溶剂Cremophor EL和聚山梨酯80。临床研究表明Cremophor EL不仅具有诱导超敏反应和神经毒性，而且给紫杉醇带来极为不利的药代动力学改变，又由于严重的外周神经毒，使用剂量上受到限制。而用聚山梨酯80作为潜溶剂增溶多西他赛，发现其和多种毒性反应有关，其中文献报道较多的包括有严重的过敏反应及周围神经病变。因此，在临床使用时，剂量也受到极大的限制，患者需提前口服皮质激素和抗组织胺类药物加以预防，且需谨慎监测整个用药过程，对已发生过敏反应的患者给予注射肾上腺素对症治疗。加之紫杉醇是耐药蛋白P-糖蛋白(PgP)的底物；对于紫杉醇和多西他赛，PgP作为药物流出泵而发挥作用。其中，PgP是由多药抗药基因编码的，经紫杉醇治疗后多数肿瘤均产生耐药性，并且紫杉醇的耐药性还涉及微管蛋白变异。为了解决紫杉醇和多西他赛所面临的问题以进一步提高疗效降低毒性，全球的科学家进行了广泛深入的研究，内容涉及紫杉醇新资源的寻找、开发、结构优化、制剂改革等。其中1、新一代紫杉烷Cabazitaxel具有抗PgP耐药性，药效和毒性与紫杉醇相当，可用于紫杉醇和多西他赛治疗后复发或/和转移的患者；2、开发新的给药系统，从而有效的提高紫杉醇类药物的血药浓度，减少患者刺激性和增加耐受性。Cabazitaxel是一个新的紫杉烧类化合物,具有良好的药代动力学和安全性,对PgP介导的耐药肿瘤具有较好的治疗效果。临床前研究表明,Cabazitaxel能抑制多种人类肿瘤细胞株生长，包括糖蛋白表达的肿瘤模型。2010年6月17日，Cabazitaxel因其疗效卓越而获美国FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺 癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。2011年3月23日，欧洲也批准Cabazitaxel用于前列腺癌的治疗。脂质乳剂(lipid emulsions)是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散体系，磷脂特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物，特别是抗癌药物的良好载体，而近些年对脂质乳剂的相关研究也日益广泛和深入。磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。由于磷脂分子的两亲性，其不仅是非常有效的乳化剂，更是细胞膜的重要组成部分。药物通过与磷脂的极性基团相互作用而被固定，而磷脂的2个长脂肪酸链不参与复合反应，可自由移动，包裹了磷脂的极性部位，形成一个亲脂性的表面。因此，磷脂复合物能够增强母体药物的水溶性和脂溶性，增加生物膜亲和性和透过性，从而显著提高生物利用度。药物与磷脂形成复合物后，理化性质、生物学活性等都会发生很大程度的改变。理化性质的改变如脂溶性明显增强，熔点、吸收系数、光谱特征等也会发生明显变化等。生物学活性的改变如磷脂复合物的活性一般比母体药物更强、生物利用度更高、毒副作用更小。当脂质乳剂中微粒平均粒径在200nm左右时，称之脂质微球(LipidMicrosphere,LM)0 LM中药物部分包裹于油相或界面膜中,避免了与体液的直接接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。由于药物在体内是从油相中缓慢释放，可避免药物在注射初期浓度过高而引起的不良反应。另外，粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，因此具有靶向性。以上这些特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。目前，关于Cabazitaxel的脂质微球研究未见报道。
发明内容
本发明提供了一种含有Cabazitaxel磷脂复合物的脂质微球注射液，其中，该注射液由Cabaz i taxe I磷脂复合物、注射用油、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂及注射用水组成，所述Cabazitaxel磷脂复合物由Cabazitaxel和注射用磷脂组成；该注射液组成的重量百分比为Cabazitaxel磷脂复合物(以Cabazitaxel计)0. 01% 1%、注射用磷脂I 6%、注射用油5 20%、乳化剂0. 2 1. 0%、稳定剂0. 02 0. 2%、抗氧剂0. 01 0. 5%、等渗调节剂1. O 3. 0%其余为注射用水。该注射液组成的重量百分比优选如下比例=Cabazitaxel磷脂复合物(以Cabazitaxel计)0· 05% O. 5%、注射用磷脂2. O 4. 5%、注射用油10 20%、乳化剂O. 2 O. 5%、稳定剂O. 05 O. 1%、抗氧剂O. 02 O. 1%、等渗调节剂2. O 3. 0%，其余为注射用水。其中，注射用磷脂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物；注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物；乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、泊洛沙姆F-68和聚山梨酯类中的一种或几种的混合物；稳定剂为油酸；等渗调节剂为注射用甘油；抗氧剂为L-半胱氨酸、抗坏血酸、dl-α-生育酚、亚硫酸钠和无水亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。本发明还提供了一种Cabazitaxel磷脂复合物的制备方法, 将Cabazitaxel和注射用磷脂加入到反应溶剂中，加热回流反应，至溶液澄清透明，然后旋转蒸发或冷冻干燥除去反应溶剂，得到Cabazitaxel磷脂复合物。所述的Cabazitaxel磷脂复合物中，Cabazitaxel与注射用磷脂的重量比为1:1-1:50,优选为1:20-1:40,在此范围内能够确保形成稳定的磷脂复合物；所述反应溶剂优选无水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种，进一步优选无水乙醇；反应温度优选为20-60°C;更优选为20-40°C;反应时间优选为O. 5-2. Ohr，更优选为O. 5-1. 5hr，通过旋转蒸发法或真空干燥法除去有机溶剂。本发明还提供了一种含有Cabazitaxel磷脂复合物的脂质微球注射液的制备方法，该方法包括下述工艺步骤①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至60-80°C，搅拌分散均匀得水相；②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在60-80°C温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相； ③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以8000 20，000转/分搅拌3 5分钟，即得初乳。④将初乳冷却至室温,用注射用水定容至全量,用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH值至4-6，转移至高压均质机中，在600 1200bar，30°C 60°C条件下均质5 10次。⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121°C高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。优选的制备工艺包括如下步骤①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至75°C，搅拌分散均匀得水相；②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在75°C温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相；③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以15000转/分搅拌3 5分钟，即得初乳。④将初乳冷却至室温,用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH值至5. O左右,用注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，在700 800bar,30°C 45°C条件下均质5 10次。
⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121°C高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。本发明先将Cabazitaxel与适当比例的磷脂制成磷脂复合物,通过Cabazitaxel和磷脂极性部位的结合，磷脂的碳链自由转动并包裹着Cabazitaxel及磷脂的极性部分而使其稳定，然后制备成脂质微球注射液，达到了如下的技术效果。Cabazitaxel与磷脂制成磷脂复合物后，在体内是从油相中缓慢释放，达到缓释的·效果。由于Cabazitaxel与磷脂之间的相互作用,在一定程度上改变了其原有的性质,界面膜载药和溶解度均增加，与现有技术相比，微球的载药量显著提高。经高速搅拌和高压均质乳化制成脂质微球注射液，药物被包裹于油相或界面膜中，可以避免与血管内壁直接接触，从而降低药物在注射部位所产生的刺激性及由此而引发的全身毒性，减少不良反应的发生。通过Cabazitaxel和磷脂极性部位的结合，磷脂的碳链自由转动并包裹着Cabazitaxel及磷脂的极性部分,这种结构大大提高了 Cabazitaxel脂质微球注射液的稳定性。另外，通过将Cabazitaxel脂质微球注射液的pH控制在4_6，在此范围内药物稳定性良好，利于制剂的长期放置。本发明所制备的Cabazitaxel脂质微球注射液在121°C高压蒸汽灭菌IOmin后，物理、化学稳定性均良好，三批样品经6个月6±2°C留样试验，各项指标物理、化学稳定性均未发生显著改变。最后，本发明制得的制剂平均粒径在170nm左右，容易被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性。综上，本发明制备得到的脂质微球注射液具有载药量高、释放缓慢、不良反应小、制备工艺简单可行、产品稳定性好等特点，利于临床上的应用及工业化生产。
具体实施例方式下面以实施例和试验例的方式对本发明做进一步的说明。实施例1Cabazitaxel-蛋黄卵磷脂复合物的制备取Cabazitaxel Ig,蛋黄卵磷脂30g,缓慢加入氯仿25ml,使磷脂和药物浸没在氯仿中，在60°C条件下加热回流反应2小时，得到澄清反应溶液，减压干燥除去氯仿，即得载药磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。实施例2Cabazitaxel-大豆卵磷脂复合物的制备取Cabazitaxel Ig,大豆磷脂30g,加入乙酸乙酯30ml,使磷脂和药物浸没在乙酸乙酯中，60°C条件下加热回流反应I小时后，旋转蒸发除去乙酸乙酯，即得载药大豆磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。实施例3Cabazitaxel -合成磷脂复合物的制备将Cabazitaxel Ig与合成卵磷脂30g置于圆底烧瓶中，缓慢加入乙醚,使磷脂和药物浸没在乙醚中，在60°C条件下加热回流反应2小时，得到澄清反应溶液，蒸发挥干溶齐U，即得Cabazitaxel憐脂复合物。实施例4Cabazitaxel大豆卵磷脂复合物的制备取Cabazitaxel Ig,大豆磷脂35g,加入乙醚25ml,使磷脂和药物浸没在乙醚中，60°C复合I小时后，旋转蒸发除去乙醚，即得载药合成磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。实施例5Cabazitaxel脂质微球注射液的制备(规格1. Omg/ml)
Cabazitaxel 磷脂复合物(以 Cabazitaxel 计)0.1 %
大豆油9%
蛋黄卵磷脂(供注射用)3.0%
甘油2 0°。 油酸0.025%
F680.2 4)
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂复合物的来源于实施例1。Cabazitaxel脂质微球注射液制备工艺步骤如下(I)将注射用甘油、F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75°C搅拌至全部溶解；(2)将处方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂复合物中，在75°C下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以10000转/分搅拌3-5分钟。(4)以O.1mol · L—1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至5. O，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40°C下，以800bar压力均质6 10次。(5)装瓶，封罐氮气，121°C灭菌lOmin，冰水浴迅速降温即得。实施例6Cabazitaxel脂质微球注射液的制备(规格1. Omg/ml)
Cabazitaxel 磷脂复合物(以 Cabazitaxel 计)0.1 %
油相(大豆油MCT=7.5 2.5)10%
大豆卵磷脂(供注射用)3.0%
油酸0.025%
F680.2%
甘油2.5%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂复合物的来源于实施例2。Cabazitaxel脂质微球注射液制备工艺步骤如下(O将注射用甘油、F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75°C搅拌至全部溶解；(2)将处方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂复合物中，在75°C下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相。
(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟。(4)以O.1mol · Γ1盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至5. 0，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40°C下，以800bar压力均质6 10次。(5)装瓶，封罐氮气，121°C灭菌lOmin，冰水浴迅速降温即得。实施例7 CabazitaxeI脂质微球注射液(规格2. Omg/ml)
Cabazitaxei鱗脂复合物0.2%
油相(大豆油红花油=5 5 )10%
合成磷脂3.0%
甘油2.5%
油酸0.06%
F680.4%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂复合物的来源于实施例3。Cabazitaxel脂质微球注射液制备工艺步骤如下(O将注射用甘油、F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75°C搅拌至全部溶解；(2)将处方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂复合物中，在75°C下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以20000转/分搅拌3-5分钟；(4)以O.1mol · Γ1氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至5. O，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40°C下，以800bar压力均质6 10次；(5)装瓶，封罐氮气，121°C灭菌lOmin，冰水浴迅速降温即得。 实施例8 CabazitaxeI脂质微球注射液(规格4. Omg/ml)
Cabazitaxei0.4%
油相(大豆油MCT=2.5: 7.5)10%
大豆卵磷脂3.5%
甘油2.5%
油酸0.06%
F680.2%
注射用水加至100%Cabazitaxel磷脂复合物的来源于实施例4。Cabazitaxel脂质微球注射液制备工艺步骤如下(O将注射用甘油、F68分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至75°C搅拌至全部溶解；
(2)将处方量的油相及油酸加入到Cabazitaxel磷脂复合物中，在75°C下搅拌至完全溶解，得到澄清的载药油相。(3)将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以15000转/分搅拌3-5分钟；(4)以0.1mol L—1氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7. 0，注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，40°C下，以800bar压力均质6 10次；(5)装瓶，封罐氮气，121°C灭菌lOmin，冰水浴迅速降温即得。实施例9 CabazitaxeI脂质微球注射液的稳定性试验采用长期放置的方法来考察Cabazitaxel脂质微球注射液(采用实施例5，6和7)的稳定性，将制得的Cabazitaxel脂质微球注射液放置于温度6±2°C的药物稳定试验箱中，在试验期间分别于第O个月、I个月、2个月、3个月、6个月取样一次，按《中华人民共和国药典》的质量标准检查供试品的外观、粒径、含量、PH值、包封率及有关物质情况。结果见表 1、2、3.表1:实施例5制得的Cabazitaxel脂质微球注射液加速稳定性实验结果
权利要求
1.一种含有Cabazitaxel磷脂复合物的脂质微球注射液,其特征在于该注射液由Cabazitaxel磷脂复合物、注射用油、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂及注射用水组成，所述Cabazitaxel磷脂复合物由cabazitaxel和注射用磷脂组成；该注射液组成的重量百分比为CabazitaxeI磷脂复合物(以Cabazitaxel计)O. 01% 1%、注射用磷脂I 6%、注射用油5 20%、乳化剂O. 2 1. 0%、稳定剂O. 02 O. 2%、抗氧剂O. 01 O. 5%、等渗调节剂1. O 3. 0%，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的脂质体微球注射液，特征在于该注射液组成的重量百分比为CabazitaxeI憐脂复合物(以Cabazitaxel计)O. 05% O. 5%、注射用憐脂2. O 4. 5%、注射用油10 20%、乳化剂O. 2 O. 5%、稳定剂O. 05 O. 1%、抗氧剂O. 02 O. 1%、等渗调节剂2. O 3. 0%，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用油为长链甘油三酯和中链甘油三酯中的一种或几种的混合物；所述乳化剂为磷脂、吐温(Tween)、普朗尼克(poloxamer);所述的稳定剂为油酸；所述的等渗调节剂为注射用甘油；所述的抗氧剂为抗坏血酸、dl-α -生育酚、亚硫酸钠和无水亚硫酸氢钠中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求3所述的脂质微球注射液，特征在于所述注射用油为选自大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、椰子油、紫苏油、葡萄籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油和棕榈油中的一种或几种；所述吐温选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85，或者是以上不同规格的任意比例混合物；所述的普朗尼克为普朗尼克F68。
6.—种Cabazitaxel磷脂复合物的制备方法,特征在于按照处方量称取Cabazitaxel和磷脂，将其加到有机溶剂中，20 70°C加热回流O. 5 2小时，至溶液澄清透明，取出溶液进行旋转蒸发或真空干燥以除去有机溶剂，即得Cabazitaxel磷脂复合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法,特征在于所述的Cabazitaxel磷脂复合物中，Cabazitaxel与注射用磷脂的重量比为1:1 1:50 ;反应溶剂为无水乙醇、丙酮、乙醚、氯仿和乙酸乙酯中的一种或几种；进一步优选反应溶剂为无水乙醇；反应温度为20 40°C ;反应时间O. 5 1. O小时。
8.—种权利要求1所述的脂质微球注射液的制备方法，其特征在于，该方法包括下述工艺步骤 ①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至60 80°C，搅拌分散均匀得水相； ②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在60 80°C温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相； ③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以8000 20000转/分搅拌3 5分钟，即得初乳； ④将初乳冷却至室温，用注射用水定容至全量，用氢氧化钠或盐酸溶液调节PH值至4 6,转移至高压均质机中，在600 1200bar、30°C 60°C条件下均质5 10次； ⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121°C高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其步骤为①将水溶性乳化剂、等渗调节剂加入到适量注射用水中，加热至75°C，搅拌分散均匀得水相； ②将处方量的Cabazitaxel的磷脂复合物、注射用油、油溶性乳化剂、稳定剂和抗氧剂在75°C温度下加热搅拌分散均匀得澄清的含药油相； ③在组织捣碎机搅拌下，将载药油相缓慢加入水相中或将水相加入到油相中，待完全加入后，以15000转/分搅拌3 5分钟，即得初乳。
④将初乳冷却至室温，用氢氧化钠或盐酸溶液来调节pH值至5.O左右,用注射用水定容至全量，转移至高压均质机中，在700 800bar，30°C 45°C条件下均质5 10次。
⑤装瓶，充氮气，轧盖密封，121°C高压蒸汽灭菌10分钟，然后在冷水浴中迅速冷却。
全文摘要
本发明公开了一种Cabazitaxel磷脂复合物及含有该磷脂复合物的脂质微球注射液的制备方法，所述的脂质微球注射液幅Cabazitaxel、注射用磷脂、注射用油、乳化剂、稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂和注射用水组成，具有载药量高、释放缓慢、不良反应小、制备工艺简单可行、产品稳定性好等特点，利于临床上的应用及工业化生产。
文档编号A61P35/00GK103006558SQ20121048449
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月24日 优先权日2011年12月21日
发明者刘珂, 郎跃武, 韩飞 申请人:苏州雷纳药物研发有限公司