包含芳香酶抑制剂的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及低剂量药物组合物，这些药物组合物包含在合适载体中的芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈作为活性成分。本发明还涉及这些组合物的制备方法以及它们作为药物的用途。
【专利说明】包含芳香酶抑制剂的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及低剂量药物组合物，该药物组合物包含在合适载体中的芳香酶抑制剂4，4’-[氟-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈作为活性成分。本发明还涉及这些药物组合物的制备方法以及它们作为药物的用途。
【背景技术】
[0002]芳香酶抑制剂4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈，也称为4_[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈或CGP47645，首先描述于1992年[EP490816和US5，637，605]，其具有以下结构式(I):
[0003]
【权利要求】
1.一种包含经混合混合物的低剂量药物组合物，所述药物组合物优选地采用胶囊的剂型，所述混合物包含: (a)治疗有效量的4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈； (b)填充剂或者一种或多种例如1、2或3种填充剂的混合物； (c)崩解剂或者一种或多种例如1、2或3种崩解剂的混合物； (d)润滑剂或者一种或多种例如1、2或3种润滑剂的混合物；和 (e)助流剂或者一种或多种例如1、2或3种助流剂的混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈的治疗有效量为约0.01mg至高达20mg,优选约0.01mg至约IOmg,最优选约0.01 至约 5mg/ 胶囊；例如约 0.01mg、约 0.05mg、约 0.lmg、约 0.3mg、约 0.5mg、约 lmg、约2mg、约 3mg、约 5mg、约 IOmg 或约 20mg/ 胶囊。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素；低取代羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；碳水化合物，诸如糖类、糖醇类、淀粉类或淀粉衍生物，例如蔗糖、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、稻淀粉、小麦淀粉或支链淀粉；磷酸三钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸一氢钙、氧化镁及其混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂是选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉及其混合物。
5.如权利要求1至4`中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂是选自羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠(SSG)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶、及其混合物，优选乙醇酸淀粉钠(SSG)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是选自硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、PEG4000-8000、滑石及其混合物，优选硬脂酸镁。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂是选自胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石、及其混合物，优选胶态二氧化硅。
8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤: (a)按第一份填充剂、治疗化合物、第二份填充剂的顺序，相继地将二份填充剂或填充剂的混合物以及一份的治疗化合物4，4’ -[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亚甲基]双苯甲腈(CGP47645)添加到合适的混合容器中，使用合适的混合机将各层中的成分加以混合以制造预混料； (b)使预混料经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5_的筛网尺寸的筛子而进行过筛； (C)任选地使用合适的混合机将过筛预混料加以混合； (d)使除润滑剂外的剩余辅料的混合物经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5mm筛网尺寸的筛子而进行过筛； (e)使用合适的混合机将所述预混料与除润滑剂外的剩余辅料的混合物加以混合； (f)使所得混合物经过具有不大于1.0mm筛网尺寸、优选0.5_的筛网尺寸的筛子而进行过筛； (g)任选地使用合适的混合机将所述过筛混合物加以混合；(h)使润滑剂经过具有不大于1.0mm的筛网尺寸、优选0.5_的筛网尺寸的筛子而进行过筛，随后将润滑剂添加到步骤⑴或(g)的所得混合物中； (i)使用合适的混合机将所得混合物加以混合，以获得最终共混物； U)将步骤(i)的最终共混物填充入胶囊中，任选地使用合适的胶囊填充机。
9.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，用于与芳香酶活性相关的病况或疾病的治疗或预防。
10.如权利要求9所述用途的药物组合物，其中所述与芳香酶活性相关的病况或疾病是选自雌激素依赖性疾病，诸如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；男性乳房异常发育症。
11.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，用于需要提高睾酮水平的男性患者、优选需要提高睾酮水平的超重或肥胖男性患者的治疗。
12.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，用于男性患者优选超重或肥胖男性患者中的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的治疗。
13.一种用于治疗或预防与芳香酶活性相关的病况或疾病的方法，包括:向需要这种治疗的动物，包括人患者，给予治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
14.如权利要求12所述的用于治疗或预防的方法，其中所述与芳香酶活性相关的病况或疾病是选自雌激素依赖性疾病，例如乳腺肿瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌病、功能失调性子宫出血和异常子宫内膜增厚；早产；女性子宫内膜肿瘤；男性乳房异常发育症。`
15.一种用于治疗需要提高睾酮水平的男性患者、优选需要提高睾酮水平的超重或肥胖男性患者的方法，包括:向所述患者给予治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
16.一种用于治疗男性患者、优选超重或肥胖男性患者中的性腺功能减退或低促性腺激素性性腺功能减退的方法，包括:向所述患者给予治疗有效量的如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
【文档编号】A61P35/00GK103781476SQ201280043614
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年9月6日 优先权日:2011年9月8日
【发明者】A·泰勒, L·B·克里克斯坦, J·塔库尔 申请人:诺华股份有限公司