用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3,5,7,8-四氢-4H-吡喃并[4,3-d]嘧啶基化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式(I)的化合物，其中R1和R2如本文所定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合产品，以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂和在治疗与Wnt信号转导和端锚聚合酶1和2信号转导相关的病症中的用途，所述病症包括但不限于癌症。
【专利说明】用作端锚聚合酶抑制剂的4-氧代-3, 5, 7, 8-四氢-4H-吡喃并[4, 3-d]嘧啶基化合物
发明领域
[0001]本发明涉及新的4-氧代-3，5，7，8-四氢_4H_吡喃并[4，3-d]嘧啶基化合物、包含此类化合物的药物组合物、以及此类化合物作为端锚聚合酶抑制剂以及在治疗与fct信号传导及端锚聚合酶I和2信号传导相关的病症(包括但不限于癌症)中的用途。
[0002]发明背景
[0003]进化上保守的常规Wnt/β-连环蛋白信号转导级联控制了多细胞动物发育的许多方面。所述通路的背景依赖性的活化参与胚胎细胞命运决定、干细胞调节和组织内稳态(Clevers, H.Cell2006, 127，469-80)。
[0004]ΝΥη?/β-:连环蛋白通路的主要特征是由β -连环蛋白降解复合物引起的下游效应器β-连环蛋白的受控的蛋白分解。β-连环蛋白降解复合物的主要组分是结肠腺瘤性息肉病(APC)蛋白、轴蛋白(Axin)和GSK3a/i3。在没有Wnt通路活化时，胞质β-连环蛋白组成性地被磷酸化并定向降解。当fct通路活化时，β-连环蛋白降解复合物解离，其导致核的β-连环蛋白蓄积和fct通路响应基因的转录。
[0005]已经在许多癌症中观察到，由Wnt蛋白过表达或突变所介导的该通路不适当的活化影响β_连环蛋白降解复合物的组分，因此导致β_连环蛋白的稳定化。值得注意的是，肿瘤抑制因子APC的截短突变是在结直肠癌中最为普遍的基因改变(Miyaki，M等人 Cancer Resl994, 54, 3011-20 ；Miyoshi, Y.等人 Hum Mol Genetl992, I, 229-33 ；和Powell, S.M等人Naturel992, 359, 235-7)。此外，已经分别在肝癌和结直肠癌患者中发现轴蛋白 I 和轴蛋白 2 突变(Taniguchi, K 等人 0ncogene2002, 21, 4863-71 ；Liu, W 等人 NatGenet2000, 26，146-7 ；Lammi, L 等人 Am J Hum Genet2004, 74，1043-50)。这些体细胞突变导致β_连环蛋白的不依赖fct的稳定化`和β_连环蛋白介导的转录的组成性活化。
[0006]在许多其它癌症中也涉及失控的Wnt通路活化(Polakis, P.Curr OpinGenetDev2007, 17,45-51 ;和 Barker, N.等人 Nat Rev Drug Discov2006, 5，997-1014)，包括结直肠癌、黑素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌和胃癌。其它与异常的fct信号相关联的病症包括骨质疏松、骨关节炎、多囊肾病、肺纤维化、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏病、不形成肿瘤的增殖性疾病和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)。
[0007]多个蛋白组成的连环蛋白降解复合物的有效组装取决于其主要组分的稳态水平。已经报道，轴蛋白是调节β_连环蛋白降解复合物效能的浓度限制因子(Salic，A.，等人 Mol Cell2000，5，523-32 ;和 Lee，E.等人 PLoS Biol2003, 1，E10)，并且轴蛋白表达增加可以促进在表达截短的APC的细胞系中β -连环蛋白的降解(Behrens, J.等人Sciencel998, 280，596-9 ；Kishida, Μ.等人 0ncogenel999, 18，979-85 ;和 Hart, M.J.，等人Curr Bioll998，8，573-81)。因此，可能轴蛋白水平需要严格地调控以确保适当的Wnt通路信号转导。
[0008]最近发现，如W02009/059994 中和 Huang 等人(Huang, S.Μ.,等人Nature2009, 461, 614-620)所解释，可以通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)酶类，即端锚聚合酶I和端锚聚合酶2来稳定轴蛋白，从而促进β-连环蛋白降解。两种端锚聚合酶亚型与轴蛋白的高度保守区域相互作用，并通过泛素-蛋白酶体通路刺激其降解。可以利用该以前未知的用于稳定轴蛋白并因此促进β_连环蛋白降解的机制来治疗与fct信号转导相关的病症。轴蛋白是一系列生理过程的重要调节因子，所述生理过程包括用于髓鞘再生的大脑少突胶质细胞祖细胞的分化(Fancy，S.，等人NatureNeuroSci2011, 14, 1009-1017)以及肺纤维化过程中上皮向间质的转化(Ulsamer，A.，等人J Bio Chem2012，287，5164-5172)。因此，通过稳定轴蛋白，端锚聚合酶抑制剂可以用作脑损伤后的髓鞘再生和肺纤维化的治疗。
[0009]端锚聚合酶具有几种结合蛋白配体，包括TRFl，一种双链的端粒重复结合蛋白(Smith, S.，等人Sciencel998，282，1484-1487) ;NuMA，一种在有丝分裂纺锤体装配中必需的蛋白质(Chang, W.，等人Biochem J，2005，391，177-184) ;IRAP，一种涉及响应于胰岛素的葡萄糖摄入的整合膜蛋白(Chi, N.W.,等人J Biol Chem2000，275，38437-38444);以及Mcl-1，凋亡前体蛋白质(Bae, J.,等人 J Biol Chem2003, 278，5195-5204)。
[0010]通过其多种相互作用的蛋白质，端锚聚合酶蛋白涉及不同的生物学功能。端锚聚合酶使TRFl聚(ADP-核糖基)化，使其从端粒中释放，并促进端粒对端粒末端转移酶开放。因此，端锚聚合酶作为阳性调节因子通过端粒末端转移酶使端粒延长，其可以得到端锚聚合酶长期过表达导致端粒延长的发现的支持(Cook，B.D.等人Mol CellBiol2002, 22，332-242)。端粒末端转移酶的端粒维持被认为可造成失控的癌细胞增殖(Hahn, ff.C.等人，Nat Medl999, 5，1164-1169)。端锚聚合酶可以作为通过抑制端粒末端转移酶的端粒可进入性的癌症治疗的靶点。端锚聚合酶抑制可以用作有效的癌症疗法，用于治疗患有多种癌症的患者，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌和乳腺癌。
[0011]端锚聚合酶还 在细胞有丝分裂中发挥作用:1)在有丝分裂过程中将NuMA聚(ADP-核糖基)化，并调节其在纺锤体极的功能(Chang, W.，等人Biochem J2005, 391, 177-184) ；2)调节纺锤体的组装和结构(Chang, P.，等人Nature2004，432，645-649);以及3)在端粒中维持姐妹染色单体拆分(Dynek, J.,等人Science2004, 304, 97-100)。抑制端锚聚合酶导致细胞有丝分裂停止或衰减，并因此可用于治疗具有异常有丝分裂的疾病，例如癌症。实例包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤和黑素瘤。此外，端锚聚合酶I被确定为中心体簇集所需的基因，中心体簇集是具有多余中心体的癌细胞用于抑制多极有丝分裂并促使两极有丝分裂的机制(Kwon，M.，等人GenesDev2008, 22，2189-2203)。因此，抑制端锚聚合酶可以用于治疗具有中心体扩增的癌症，包括实体和血液癌症，实例包括乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和白血病。
[0012]此外，端锚聚合酶的细胞定位之一是在高尔基体与葡萄糖转运蛋白GLUT4囊泡共定位，其中端锚聚合酶与IRAP结合，并且端锚聚合酶参与调节GLUT4在脂细胞中的运输(Chi, N.W.，等人J Biol Chem2000, 275，38437-38444)。端锚聚合酶缺陷的小鼠由于同时增加了脂肪酸氧化和胰岛素刺激的葡萄糖利用，从而表现出肥胖减少和增加的能量消耗(Yeh, T.，等人DiabeteS2009)。这证明端锚聚合酶参与哺乳动物的能量稳态，并且抑制端锚聚合酶可以用于治疗代谢性疾病，例如肥胖症。
[0013]已经报道过，端锚聚合酶是单纯疱疹病毒(HSV)的宿主蛋白靶点，通过高度磷酸化、核转运和蛋白酶体降解而被HSV进行调节(Li Z.，等人J ofVirol2012，86，492-503)。更重要的是，有效的HSV病毒复制需要端锚聚合酶蛋白质的酶活性。用抑制剂XAV939抑制端锚聚合酶活性(W02009/059994, Huang, S.Μ.，等人Nature2009, 461，614-620)遏制了 HSV病毒蛋白表达，并且降低了病毒生长。因此，抑制端锚聚合酶可以用作抗病毒治疗，包括但不限于治疗HSV感染。
[0014]因此，抑制端锚聚合酶(TNKS)和/或Wnt信号转导的化合物可以用于治疗由此类抑制所介导的疾病。
[0015]发明简沭
[0016]本发明提供了式⑴化合物:
[0017]
【权利要求】
1.式⑴的化合物
2.如权利要求2所述的化合物，其中R1是任选被取代的Cy烷基；或其可药用盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是被取代的甲基或被取代的乙基；或其可药用盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是甲基，其被任选取代的5元杂芳基所取代；或其可药用盐。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是乙基，其被任选取代的苯基所取代；或其可药用盐。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-亚乙基-C(O)-、R3-亚甲基-S (O) 2-或R3-C^2亚甲基-C00-；或其可药用盐。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是R3-CV2亚烷基-C(O)或其可药用盐。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基；或其可药用盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基或任选被取代的吲哚基各自任选地被一至三个各自独立地选自卤素和羟基的取代基所取代；或其可药用盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其是: N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺；3- (4-氟-苯基)-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(1Η-吲哚-3-基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3- (2-氟-苯基)-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3- (3-氟苯基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； 3-(2-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(3-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7,8-四氢-4H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； 3-(4-羟基-苯基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-N-噻吩-2-基甲基-丙酰胺； N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-1-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)甲磺酰胺； 2-苯基-乙磺酸( 4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-噻吩-2-基甲基-酰胺； N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-N-(噻吩-2-基甲基)丙酰胺； N-环戊基甲基-N- (4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； 环戊基甲基-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4!1-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； N- (2-氟苄基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N-乙基-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-3_苯基丙酰胺； N-异丙基-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶_2_基)甲基)-3_苯基丙酰胺； N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻吩-3-基甲基)丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-2-基甲基)丙酰胺； N-(噁唑-2-基甲基)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-N-((4-氧代-4，5，7,8-四氢-3H-吡喃并[4，3_d]嘧啶-2-基)甲基)-3-苯基丙酰胺； N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶_2_基)甲基)-3-苯基-N-(噻唑-5-基甲基)丙酰胺； N-(2-羟基-乙基)-N-(4-氧代-3，5，7，8-四氢-4H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基甲基)-3-苯基-丙酰胺； (S)-N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺；或 (R) -N- ((4-氧代-4，5，7，8-四氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1-苯基-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺； 或其可药用盐。
11.药物组合物,其包含如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂或载体。
12.治疗癌症 的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其可药用盐。
【文档编号】A61P35/00GK103814032SQ201280043562
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年7月13日 优先权日:2011年7月13日
【发明者】A·K·张, D·N·钦, J·范, M·D·舒尔茨, R·C·汤姆林森 申请人:诺华股份有限公司