专利名称：双吲哚化合物及其药物组合物与其制备方法和用途的制作方法
双吲哚化合物及其药物组合物与其制备方法和用途技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及式(I)所示的具有抗肿瘤活性的双吲哚生物碱类化合物、其衍生物、有机和无机酸盐，含有他们的药物组合物，狗牙花植物提取物，以及它们在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
背景技术：
随着肿瘤生物学及相关学科的发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致细胞无限增殖，药物研发的焦点正在从传统细胞毒药物转向针对肿瘤细胞异常信号系统的新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、易产生耐药性的特点，靶向抗肿瘤药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。当前抗肿瘤药物的主要研究方向:寻找新的作用靶点(酶、受体)、新的抗肿瘤活性分子和新的实验方法，而天然产物在抗肿瘤活性分子方面发挥着重要的作用。据美国NCI的分析，在过去25年63%的新药来源于天然产物；以抗肿瘤药物为例自上世纪40年代以来，155个小分子抗肿瘤药物中73%非合成药，其中有47%实际上是天然产物及其衍生物。3以植物亲缘关系和化合物结构相似性为线索，在植物中寻找结构多样性的小分子；并以这些小分子为先导化合物发现的物质基础，通过活性筛选寻找抗肿瘤先导化合物，是发现抗肿瘤分子的重要手段。迄今为止，现有技术中未见有式(I)所示的双吲哚生物碱类化合物及其药用活性的报道。发明内容
本发明的目的在于:提供式(I)的双吲哚生物碱类化合物，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，制备该类化合物的原料狗牙花植物的提取物；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及式(I)的双吲哚生物碱类化合物或其药用盐或其药物组合物在制备预防或治疗肝癌、白血病、结肠癌、乳腺癌及肺癌的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案:
式(I)所示的 双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式(I)所示的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，H(R3) 96 ^26ψ ° 6’9.(R3)n(I) 其中，各R1彼此独立的是氢、C1,烷基、C1,醛基或C1,烷酰基； 各R2彼此独立的是C1,烧氧基擬基； 各R3彼此独立的是氧、轻基、C1^0烧氧基； η是0-4的整数； R4是氢、未取代的C1,烷基或C2_1(l烯基； R5是氢或氧代C1,烷基； 条件是:当R5是氢时，R4是未取代的C1,烷基且R3不是羟基。
2.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是氧代CV6烷基。
3.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是2-氧代丙基。
4.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中通过吲哚环的3-12’、3-10’ 位连接。
5.如权利要求1-4任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1,酯基。
6.如权利要求1-4任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是Cu甲酯基。
7.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲酸甲酯基。
8.如权利要求1-4任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是未取代的Cho烧基。
9.如权利要求1-4任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，R4是乙基或并烯基。
10.如权利要求1 所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其选自:
11.如权利要求1-10任一项所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、乙二酸盐。
12.权利要求1-11任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于从狗牙花属植物中用水或有机溶剂提取分离而得，需要时进一步与适当的酸成盐，适当的酸为盐酸、氢嗅酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他适合的有机酸或无机酸。
13.如权利要求12的制备方法,其中所述的狗牙花属植物为狗牙花Tabernaemontanadivaricata、尖蕾狗牙花 T.bufalina、平脉狗牙花 T.pandacaqu1、伞房狗牙花 T.corymbosa或药用狗牙花T.bovina。
14.如权利要求13的制备方法，其中所述的狗牙花属植物为伞房狗牙花Tabernaemontana divaricata。
15.如权利要求12-14任一项的制备方法，其中提取用的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或齒代烷类溶剂。
16.如权利要求15的制备方法，其中提取用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或石油醚。
17.如权利要求12的制备方法，其特征在于取狗牙花的茎叶粉碎，甲醇提取，调节PH=L 0-4.5，乙酸乙酯萃取，水层调节至PH=8.0-11.0,乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩，经硅胶柱层析，氯仿-丙酮洗脱，得粗产物，甲醇重结晶得纯品。
18.狗牙花提取物，其特征在于其由权利要求12-17任一项的方法制备而得。
19.药物组合物，其含有权利要求1-11任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。
20.药物组合物，其含有权利要求18的狗牙花提取物作为有效成分，至少还包括一种药学上可接受的载体。
21.权利要求1-11任一项所述的双吲哚化合物或药用盐或权利要求18所述的狗牙花提取物或权利要求19或20所述的药物组合物在制备预防或治疗人或动物增生性疾病或病症的药物中的应用。
22.如权利要求21的应用，所述增生性疾病或病症是癌症。
23.如权利要求22的应用，所述癌症是白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示的具有抗肿瘤活性的吲哚生物碱类化合物，狗牙花植物提取物，其制备方法，含有他们的药物组合物以及在制药中的应用。
文档编号A61P35/02GK103145741SQ20131009716
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者蔡祥海, 罗晓东, 保梅芬 申请人:中国科学院昆明植物研究所