一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用，属于中药领域，是由黄芪、女贞子、人参、灵芝、莪术、白术、半枝莲等原料药制成，治疗大肠癌效果好，没有明显副作用。
【专利说明】一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药应用领域，具体涉及中药组合物在治疗癌症中的应用。
【背景技术】
[0002] 大肠癌(又称结肠癌）是常见的消化道恶性肿瘤，可发生在结肠的任何部位。大肠 癌是最常见的消化系统恶性肿瘤。其发病率逐年提高，在世界范围内居于恶性肿瘤的第三 位，在北美、西欧发病率有较高，美国结肠癌占全部癌死亡原因的第二位。在中国，居第四 位，其发病率随年龄而增长，从40岁开始上升，60?75岁达到峰值。大肠癌具有明显的地 理分布性，家族遗传性因素也有所报道。临床表现：1.排便习惯与粪便性状改变常为最早 出现的症状，如便次增加，腹泻，便秘，粪便带粘液，脓，血；腹痛为定位不确切之隐痛或腹部 不适，胀气等。中晚期有消瘦，贫血以及急，慢性肠梗阻；2.腹部可扪及质硬，表面不光滑， 活动度不大之肿块(横，乙结肠癌活动度可较大）；3.梗阻明显者可见肠型及蠕动波。偶见 急性结肠梗阻，癌肿穿孔或癌肿破溃大出血者。
[0003] 治疗手段有手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗。手术是目前本病主要 和首选的根治方法，但术后还是有50%的患者发生转移和复发。且由于病灶隐匿、症状不明 显等因素，一半以上患者在就诊时即属中晚期，失去了根治的机会。包括日渐兴起的分子靶 向治疗以及化疗在内的现有的各种治疗，对于中晚期大肠癌，仍缺乏明显、确切和持久的疗 效。且以高昂的经济代价和降低患者的生活质量为代价，治疗前景不容乐观。
【发明内容】
[0004] 本发明目的是提供一种中药组合物可以有效治疗大肠癌，且没有明显副作用。
[0005] 本发明所述中药均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。本发 明药物是由如下重量份比例的原料药制成的： 黄芪145-250 女贞子160-250 人参50-80 灵芝50-85 莪术85-160 白术50-80 半枝莲90-180 绞股蓝200-300 茯苓60-80 鸡内金25-35 蛇莓85-175 白英85-145 茵陈95-165徐长卿95-175 土鳖虫15-20 白花蛇舌草95-145。
[0006] 超出本发明的药物比例范围，疗效显著降低。
[0007] 优选的，该中药组合物由如下重量份的原料药制成： 黄芪145 女贞子250 人参50 灵芝85 莪术85白术80 半枝莲90 绞股蓝300 茯苓60 鸡内金35 蛇莓85 白英145 茵陈95徐长卿175 土鳖虫15 白花蛇舌草145。
[0008] 或 黄芪250 女贞子160 人参80 灵芝50 莪术160 白术50 半枝莲180 绞股蓝200 茯苓80鸡内金25 蛇莓175 白英85 茵陈165 徐长卿95 土鳖虫20白花蛇舌草95。
[0009]或 黄芪200 女贞子200 人参65 灵芝65 莪术132 白术64 半枝莲128 绞股蓝256 茯苓65 鸡内金30 蛇莓128 白英128 茵陈128 徐长卿128 白花蛇舌草128 土鳖虫20。
[0010] 为实现发明目的，优选地将所述中药组合物制成活性成分，由以下步骤制成： (1) 、按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2) 、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小时，合并提取液，过 滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用； (3) 、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶 液备用； (4) 、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉； (5) 、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤（2)中所得人 参、女贞子的醇提后残渣，及步骤（3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤（2)中所得人参、女 贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用； 步骤（4)所得粉碎粉、步骤（3)所得挥发油与步骤（5)所得的干膏粉共同构成该中药组 合物的活性成分。
[0011] 为实现发明目的，将该中药组合物制成胶囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖 浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
[0012] 其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤制成： (1) 、按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2) 、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合 并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用； (3) 、莪术、白术、徐长卿，加6倍量水提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器 收集，残渣及水溶液备用； (4) 、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌 后备用； (5) 、黄苗、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤⑵中所得人 参、女贞子的醇提后残渣，及步骤（3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤（2)中所得人参、女贞子醇 提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用； 将步骤（5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒； (6) 、将步骤（3)中所得挥发油喷入步骤（4)中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混 匀，与步骤（5)中所得的颗粒混匀，密闭半小时，装胶囊即得。
[0013] 本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范 碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可 接受的常规剂型。
[0014] 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充 剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、 预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、 微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素 钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯 吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡 咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐 类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000,虫蜡等。为使上述剂型 能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂 学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
[0015] 本发明配伍合理，简单易行，为纯中药制剂，不良反应小，可供病人长期使用。
[0016] 为了验证该中药组合物对于大肠癌的疗效，选用实施例1中的本发明药物胶囊做 了如下实验： 1资料与方法 I. 1 一般资料 320例病例均为2009年5月至2013年4月由上海中医药大学附属曙 光医院肿瘤科、外科门诊及住院入组。入组标准：①年龄35 - 76岁；②生活质量（KPS)评 分> 60分；③经病理和/或细胞学检查证实为III、IV期大肠癌；④至少有一个可测量病灶 (普通CT或MRI扫描> 20mm，螺旋CT扫描直径> IOmm者）;⑤无主要器官功能障碍，无心、 肝、肾及造血系统严重疾病；⑥预计生存期超过3个月；⑦中医辨证属于气虚瘀毒型；⑧签 署化疗志愿书；⑨试验前一个月未行抗肿瘤治疗，也未服用影响血象、免疫功能的药物。随 机分为治疗组和对照组各160例。治疗组中男性92例，女性68例；年龄35-73岁，中位年 龄60. 5岁；转移部位：肝69例，肺43例，腹腔37例，骨36例，淋巴结26例，脑11例；单脏 器转移116例，多脏器转移44例；结肠癌93例，直肠癌67例；初治32例，复治128例。对 照组中男性89例，女性71例；年龄40-76岁，中位年龄62岁；转移部位：肝62例，肺38例， 腹腔40例，骨33例，淋巴结21例，脑7例；单脏器转移122例，多脏器转移38例；结肠癌 97例，直肠癌63例；初治39例，复治121例。两组一般基线资料比较，差异均无统计学意 义0° > 0· 05)。
[0017] 1. 2治疗方法对照组：①采用FOLFOX化疗方案：奥沙利钼85mg/m2,加入5%的葡 萄糖500ml静脉滴注（2h) dl +亚叶酸钙200mg/m2+0. 9% NS250ml，静脉滴注，dl、2+5氟 尿嘧啶400 mg/m2静推，dl、2+5氟尿嘧啶600 mg/m2,持续泵入22小时，dl、2。奥沙利钼用 药前后予5%的葡萄糖IOOml静脉冲管。14天为一周期，共治疗4个周期。
[0018] 治疗组：本发明药物胶囊，口服，每次4粒，每日3次，14天为一周期，服用4个周 期。
[0019] 合并用药：化疗前均常规使用5-羟色胺受体拮抗剂、胃复安等。出现m、iv度骨髓 抑制时使用G-CSF、吉巨芬、EPO等；肝功能异常者予谷胱甘肽、利加隆保肝；并对其它II度 以上毒副反应作相应治疗。无异常者不做其它治疗。
[0020] 1. 3观察方法 1. 3. 1实体瘤客观疗效评价标准按WHO实体瘤近期疗效评定标准评价，评价为为完 全缓解（CR)、部分缓解（PR)、稳定（SD)、进展（PD)。以CR+PR评价有效率（RR)，以CR+PR+SD 评价临床受益率（CBR)并作为评价近期疗效的主要指标。
[0021] 1. 3. 2中医临床证候疗效评价标准按《中药新药临床研究指导原则》计治疗前后 积分进行评价。显著改善：治疗后分值比治疗前分值下降>70% ;部分改善：治疗后分值比治 疗前计分值下降30%-70% ;无改善：治疗后分值无改变或上升或比治疗前分值下降〈30%。改 善率=显著改善+部分改善 1. 3. 3生活质量评价按Kamofsky标准于治疗前后对生活质量评分（KPS评分）进行 评定。疗效分为，提高：治疗后积分值提高10分或以上；降低：治疗后积分值减少10分或 以上；稳定：治疗后积分值增加或减少小于10分。
[0022] 1. 3. 4免疫指标治疗前后各检测一次NK细胞、T细胞亚群。
[0023] 1. 3. 5细胞因子治疗前后各检测一次IL-8及VEGF 1. 3. 6不良反应按WHO制定的抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准进行评定， 分为O-IV度。
[0024] 1. 4统计学处理全部数据均采用SPSS 10. 0统计软件处理，计量资料采用配对 或组间?检验处理，计数资料采用7检验(卡方检验）处理，等级资料采用Radit分析处理 (用简明统计软件Concise Statistics, CS10. 32进行统计处理)。
[0025] 2 结果 2. 1实体瘤客观疗效比较两组临床总有效率（RR=CR+PR)以及临床受益率 (CBP=CR+PR+SD)见表1，组间比较，差异无统计学意义0°>0· 05)(表1)。
【权利要求】
1. 一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用，其特征在于所述中药组合物是如 下重量份比例的原料药制成的： 黄芪145-250 女贞子160-250 人参50-80 灵芝50-85 莪术85-160 白术50-80 半枝莲90-180 绞股蓝200-300 茯苓60-80 鸡内金25-35 蛇莓85-175 白英85-145 茵陈95-165徐长卿95-175 土鳖虫15-20 白花蛇舌草95-145。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制 成： 黄芪145 女贞子250 人参50 灵芝85 莪术85白术80 半枝莲90 绞股蓝300 茯苓60 鸡内金35 蛇莓85 白英145 茵陈95徐长卿175 土鳖虫15 白花蛇舌草145。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制 成： 黄芪250 女贞子160 人参80 灵芝50 莪术160 白术50 半枝莲180 绞股蓝200 茯苓80鸡内金25 蛇莓175 白英85 茵陈165 徐长卿95 土鳖虫20白花蛇舌草95。
4. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制 成： 黄芪200 女贞子200 人参65 灵芝65 莪术132白术64 半枝莲128 绞股蓝256 茯苓65 鸡内金30 蛇莓128 白英128 茵陈128 徐长卿128 白花蛇舌草128 土鳖虫20。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由以 下步骤制成： (1) 、按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2) 、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小时，合并提取液，过 滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用； (3) 、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶 液备用； (4) 、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉； (5) 、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤（2)中所得人 参、女贞子的醇提后残渣，及步骤（3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤（2)中所得人参、女 贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用； 步骤（4)所得粉碎粉、步骤（3)所得挥发油与步骤（5)所得的干膏粉共同构成该中药组 合物的活性成分。
6. 根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述治疗大肠癌药物的剂型为胶 囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
7. 根据权利要求6所述应用，其特征在于所述胶囊剂由以下步骤制成： (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2) 、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合 并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用； (3) 、莪术、白术、徐长卿，加6倍量水提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器 收集，残渣及水溶液备用； (4) 、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60°C烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌 后备用； (5) 、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤（2)中所得人 参、女贞子的醇提后残渣，及步骤（3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并， 加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤（2)中所得人参、女贞子醇 提液，浓缩成相对密度1. 20-1. 25的清膏，干燥，粉碎，备用； 将所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒； (6) 、将步骤（3)中所得挥发油喷入步骤（4)中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混 匀，与步骤（5)中所得的颗粒混匀，密闭半小时，装胶囊即得。
【文档编号】A61K35/57GK104324316SQ201310307802
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年7月22日 优先权日:2013年7月22日
【发明者】周梦夏, 秦拢, 王猛, 王永 申请人:河北以岭医药研究院有限公司