本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种医药制剂及其制备方法，特别是涉及一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法。
背景技术：
：氯吡格雷，其化学名称为(+)-(S)-α-(2-邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，可以选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白复合物的活化，通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到抑制血小板聚集的作用，起到预防中风和心脏病发作的疗效，目前在临床上主要用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷通常以硫酸盐盐的形式给药，即硫酸氢氯吡格雷，但目前市售的硫酸氢氯吡格雷存在许多问题，如易发生降解及构型转化问题。氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，在环境因素如光照、pH、湿度等影响下容易发生降解转化为氯吡格雷酸，且在制备过程中氯吡格雷硫酸盐片剂中，氯吡格雷的右旋异构体较易转化为左旋异构体。现有报道表明氯吡格雷的左旋异构体几乎没有抗血小板凝集的作用，且其毒性明显高于氯吡格雷的右旋异构体，因此氯吡格雷左旋异构体的含量稍有增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标。对于以上存在的问题，现有技术采用了多种方法企图解决。中国专利公开号CN101766573A公开硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺，所述氯吡格雷预混合颗粒由硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶组成，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10-100μm。该发明中添加微粉硅胶可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。中国专利申请CN101721410A中公开了硫酸氢氯吡格雷的固体药物组合物，含有I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000和微粉硅胶，以及选自低取代羟丙基纤维素的崩解剂和选自微晶纤维素、糊精和预交化淀粉中的一种或几种的填充剂。该发明中微粉硅胶可以与聚乙二醇共同保持I晶型硫酸氢氯吡格雷的稳定，保护其免于降解或向II晶型转化；另一方面，微粉硅胶在本发明中还起到抗粘剂、助流剂的作用，很好地解决了压片过程中的粘冲问题。中国专利公开号1935119公开了氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法，该固体制剂中加入了甘油棕榈酸硬脂酸酯和微粉硅胶，通过研磨等量递增法制备了氯吡格雷硫酸盐，有效的减少了氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，增加了固体制剂地稳定性和安全性。综上所述，目前解决氯吡格雷硫酸盐稳定性差的技术主要是添加润滑剂或包裹剂，如添加微粉硅胶或与其他助剂的混合物，虽然可以改善氯吡格雷的稳定性，但没有根本上解决氯吡格雷硫酸盐降解及构型转化问题。技术实现要素：本发明针对现有技术的不足，提出一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法。其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂。所述氯吡格雷硫酸盐固体片剂以硫酸氢氯吡格雷为主药，配以微晶纤维素、维生素E、填充剂、崩解剂、润滑剂、海藻酸钠微球及改性微粉硅胶。通过对具有中空介孔结构的微粉硅胶进行三甲基氯硅烷表面修饰改性处理，利用海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，与改性微粉硅胶混合，解决了氯吡格雷硫酸盐固体制剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体的问题，确保氯吡格雷片剂在存放过程中的稳定性及医学使用过程中的安全性，使其更有效的发挥治疗作用；同时添加的改性微粉硅胶还可以大幅度提高氯吡格雷硫酸盐的加工流动性，解决制备过程中的粘冲问题，适合工业化生产。为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂，其特征是由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶稳定的固体片剂，原料组成包括：氯吡格雷硫酸盐75重量份、微晶纤维素20~50重量份、维生素E0.1~5重量份、填充剂10~40重量份、海藻酸钠微球5~15重量份、三甲基氯硅烷改性微粉硅胶1~10重量份、崩解剂1~10重量份、润滑剂1~10重量份，其中所述三甲基氯硅烷改性微粉硅胶是由三甲基氯硅烷表面修饰微粉硅胶处理得到的微粉硅胶。所述的三甲基氯硅烷改性微粉硅胶为中空介孔结构，粒径为50~200nm，孔径为5~30nm，中空体积为70~80%。所述的氯吡格雷硫酸盐为Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。所述的填充剂为麦芽糖脂肪酸酯、羟丙基-β-环糊精、可压性淀粉、乳糖中的一种或两种的混合物。所述的崩解剂由低取代羟丙基纤维素和硅藻土按质量比为1：1~3组成。所述的润滑剂为滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸镁中的任意一种。本发明进一步提供一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂的制备方法，其具体制备步骤为：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:40～80，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至80~120℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭2~4h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；（2）称取氯吡格雷硫酸盐和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中；（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及填充剂混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒；（4）将步骤（3）得到的颗粒与崩解剂及润滑剂混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。上述步骤（1）中所述的分散剂选自聚甲基丙烯酸钠、十二烷醇、三乙醇胺或非离子型超分散剂YRC中的任意一种；分散剂的用量为微粉硅胶重量的0.5~5%。上述步骤（1）中所述的三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的5~20%。本发明一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂及其制备方法，与现有技术相比，其突出的特点和优异的效果在于：1、本发明中添加三甲基氯硅烷表面修饰改性处理的微粉硅胶作为氯吡格雷硫酸盐的稳定剂，有效的抑制氯吡格雷降解为氯吡格雷酸及氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，确保氯吡格雷片剂的稳定性，使其更有效的发挥治疗作用。2、本发明中添加的改性微粉硅胶可以大幅度提高氯吡格雷硫酸盐的加工流动性，解决制备过程中的粘冲问题，适合工业化生产。3、本发明氯吡格雷硫酸盐固体片剂配方合理，采用海藻酸钠微球作为硫酸氢氯吡格雷的包裹剂，有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，所制得的片剂质量稳定，重现性好。4、本发明采用直接压片方法，工艺简单，易于工业化生产，所制备的氯吡格雷硫酸盐固体片剂稳定性好。具体实施方式以下结合具体实施方式对本发明进行详细的阐述，并不限制于本发明。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或改进，均应包含在本发明的保护范围之内。实施例1组分配比：原料名称用量Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素20重量份维生素E0.1重量份麦芽糖脂肪酸酯10重量份低取代羟丙基纤维素1重量份硅藻土1重量份滑石粉1重量份海藻酸钠微球5重量份改性微粉硅胶1重量份制备方法：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与聚甲基丙烯酸钠分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:40，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至120℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭2h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；其中分散剂的用量为微粉硅胶重量的0.5%，三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的5%。（2）称取Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中。（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及麦芽糖脂肪酸酯混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。（4）将步骤（3）得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素、硅藻土及滑石粉混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。实施例2组分配比：原料名称用量Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素30重量份维生素E1重量份羟丙基-β-环糊精20重量份低取代羟丙基纤维素1重量份硅藻土3重量份聚乙二醇4重量份海藻酸钠微球8重量份改性微粉硅胶3重量份制备方法：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与十二烷醇分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:50，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至100℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭3h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；其中分散剂的用量为微粉硅胶重量的2%，三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的8%。（2）称取Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中。（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及羟丙基-β-环糊精混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。（4）将步骤（3）得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素、硅藻土及聚乙二醇混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。实施例3组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名称用量Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素40重量份维生素E2重量份可压性淀粉30重量份低取代羟丙基纤维素2重量份硅藻土3重量份硬脂酸镁6重量份海藻酸钠微球10重量份改性微粉硅胶6重量份制备方法：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与三乙醇胺分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:60，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至80℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭4h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；其中分散剂的用量为微粉硅胶重量的3%，三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的12%。（2）称取Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中。（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及可压性淀粉混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。（4）将步骤（3）得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素、硅藻土及硬脂酸镁混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。实施例4组分配比（氯吡格雷含量75mg/片）：原料名称用量Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素50重量份维生素E3重量份乳糖40重量份低取代羟丙基纤维素2重量份硅藻土4重量份滑石粉10重量份海藻酸钠微球12重量份改性微粉硅胶8重量份制备方法：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与非离子型超分散剂YRC分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:60，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至100℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭3h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；其中分散剂的用量为微粉硅胶重量的4%，三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的15%。（2）称取氯吡格雷硫酸盐和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中。（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及乳糖混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。（4）将步骤（3）得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素、硅藻土及滑石粉混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。实施例5组分配比：原料名称用量Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷75重量份（以氯吡格雷游离碱计）微晶纤维素50重量份维生素E5重量份麦芽糖脂肪酸酯20重量份乳糖20重量份低取代羟丙基纤维素5重量份硅藻土5重量份滑石粉8重量份海藻酸钠微球15重量份改性微粉硅胶10重量份制备方法：（1）将具有中空介孔结构的微粉硅胶过筛选取100~200目，与三乙醇胺分散剂在1000r/min~5000r/min的搅拌速度下添加到二甲苯有机溶剂中，微粉硅胶与有机溶剂的质量体积比为1:80，搅拌分散1~2h，得到微粉硅胶分散液；升温至120℃，滴加三甲基氯硅烷，继续搅拌饭2h，抽滤，分别用丙酮、乙醇、去离子清洗，干燥得到改性微粉硅胶；其中分散剂的用量为微粉硅胶重量的5%，三甲基氯硅烷的添加量为微粉硅胶重量的20%。（2）称取氯吡格雷硫酸盐和海藻酸钠微球过100~200目筛，再高速混炼机中混合搅拌分散，使氯吡格雷硫酸盐均匀负载在海藻酸钠微球中。（3）向步骤（2）中按比例加入微晶纤维素、维生素E及麦芽糖脂肪酸酯、乳糖混合均匀，加入步骤（1）中得到的改性微粉硅胶混合均匀压片，将所得片剂粉碎后过筛制粒。（4）将步骤（3）得到的颗粒与低取代羟丙基纤维素、硅藻土及滑石粉混合均匀后直接压制，即得一种氯吡格雷硫酸盐固体片剂。下面通过检测具体说明本发明的有益效果。一、抗粘冲效果试验压片效果合格率%实施例1无粘重冲现象，片面光洁大于98%实施例2无粘重冲现象，片面光洁大于98%实施例3无粘重冲现象，片面光洁大于99%实施例4无粘重冲现象，片面光洁大于99%实施例5无粘重冲现象，片面光洁大于99%对比例超过100片出现粘冲现象95%上述对比例中将改性微粉硅胶改为普通微粉硅胶。由以上试验结果可见，本发明配方添加改性微粉硅胶能够达到很好抗粘冲的作用，比普通微粉硅胶的抗粘冲效果好。二、加速稳定性试验1、检测指标及方法以卵类粘蛋白键合球形硅胶为填充剂，以乙腈－0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（25：75）为流动相，在220nm检测波长的条件下，进行加速和长期稳定性试验，检测氯吡格雷酸及氯吡格雷左旋异构体的含量。国家规定，氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋异构体的含量分别不超过0.2%和1%。2、实施例样品和现有技术对照品检测结果以上试验结果表明，本发明由海藻酸钠微球包裹氯吡格雷硫酸盐，并配有三甲基氯硅烷改性微粉硅胶可以有效的抑制氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体，提高氯吡格雷的稳定性，同时提高了临床安全性。当前第1页1 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