本发明属于制剂技术领域，具体是涉及一种精氨酸制剂及其制备方法及应用。
背景技术：
精氨酸是一种α-氨基酸，是自然界普遍存在的20种氨基酸之一。在哺乳动物中精氨酸被分类为半必要或条件性必要的氨基酸，视机体的发育阶段及健康状况而定。精氨酸对机体的影响体现在多个方面：
(1)精氨酸是鸟氨酸循环中的一个组成成分，具有极其重要的生理功能，主要体现在影响精氨酸酶的活性，进而影响机体的血氮和血氨平衡。例如，增加食用精氨酸可以增加肝脏中精氨酸酶的活性，有助于将血液中的氨转变为尿素而排泄出去。所以，精氨酸对高氨血症、肝脏机能障碍等疾病有一定的效果。又如，机体发育不成熟或在严重应激条件下，如果缺乏精氨酸，机体便不能维持正氮平衡等生理功能。病人若缺乏精氨酸会导致血氨过高，甚至昏迷。婴儿若先天性缺乏尿素循环的某些酶，精氨酸对其也是必需的，否则不能维持其正常的生长与发育。
(2)精氨酸具有一定的免疫调节功能，补充精氨酸，可防止胸腺的退化，能增加胸腺的重量，促进胸腺中淋巴细胞的生长。另外，在免疫系统中，除淋巴细胞外，吞噬细胞的活力也与精氨酸有关。因此，补充精氨酸，还能减少患肿瘤动物的体积，降低肿瘤的转移率，提高动物的活存时间与存活率。
(3)精氨酸还具有促进伤口愈合的作用，可促进胶原组织的合成，促进伤口周围微循环。
目前，市场上精氨酸的补充剂多以粉末灌装或袋装，或者以粉末填充胶囊的形式存在。但是，精氨酸具有强的吸湿性，会从空气中吸收二氧化碳，并且具有咸苦味。因此，现有精氨酸粉末的存在形式不利于精氨酸的稳定保存，同时服用时具有咸苦味，顺应性不好。
技术实现要素：
基于此，本发明的目的在于提供一种防止精氨酸粉末吸湿并掩盖其咸苦味的精氨酸制剂及其制备方法和应用。
实现上述目的的具体技术方案如下：
一种精氨酸颗粒，包括精氨酸粉末、包被剂和矫味剂；所述包被剂选自羟丙甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、淀粉、明胶和聚乙二醇中的至少一种；所述精氨酸粉末与所述包被剂的质量比为15-100:1。
在其中一个实施例中，所述精氨酸粉末的中值粒径为20-150μm。
在其中一个实施例中，所述包被剂为羟丙甲基纤维素或高取代羟丙基纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述包被剂为羟丙甲基纤维素E5和高取代羟丙基纤维素的混合物；所述羟丙甲基纤维素E5和所述高取代羟丙基纤维素的质量百分比为40％-60％:60％-40％。
在其中一个实施例中，所述精氨酸粉末与所述包被剂的质量比为50-100:1。
在其中一个实施例中，所述矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊苷和香精中的至少一种。
上述精氨酸颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备包被液：将所述包被剂及所述矫味剂溶解或者均匀分散于溶剂中，即得；所述溶剂为水或乙醇水溶液；所述包被剂的浓度为3-12wt％；
(2)预热：将所述精氨酸粉末上样于流化筒内，设置预热工艺参数，进行预热；
(3)制粒和干燥：将所述包被液上样于流化床中，设置制粒工艺参数，将所述包被液通过顶喷以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥；
(4)药筛整粒，即得所述精氨酸颗粒。
在其中一个实施例中，所述预热工艺参数为进风温度55-65℃，风机风量55-65m3/hr；所述制粒工艺参数为进风温度55-65℃，风机风量55-65m3/hr，雾化压力1.5-2.0kg/m3，供液速度30-50rpm。
上述精氨酸颗粒在制备药品、食品或保健品中的应用。
一种精氨酸片剂，由上述精氨酸颗粒与崩解剂、润滑剂经压片制备而成；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明所述的精氨酸颗粒及其制备方法具有以下优点和有益效果：
本发明所述的精氨酸颗粒，通过将包被剂和矫味剂包被在精氨酸粉末的外层，可有效防止精氨酸粉末吸湿并掩蔽其咸苦味，并且辅料用量小，安全性高，可作为药物或营养补充剂直接食用，顺应性好。另外，本发明所述的精氨酸颗粒具有较好的亲水性和溶解性，具有结实性、流动性及可压性，粒度分布均匀且相对比较集中，可进一步将其制成其他制剂类型。
本发明所述的精氨酸颗粒采用属于一步制粒法的流化床制粒法制备，能够减少交叉污染，能够满足GMP要求，能够降低由于精氨酸粉末的飞扬从而造成操作工人尘肺病的发生率，符合节能环保的要求。
本发明所述的精氨酸片剂具有较高的硬度，能够快速崩解，辅料用量小，安全性高，可以作为营养压片糖果等服用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步的阐述。
1、试验材料
精氨酸(粉末，中值粒径为20-150μm)，无锡晶海氨基酸有限公司；
羟丙甲基纤维素E5，湖州展望药业有限公司；
羟丙甲基纤维素E15，湖州展望药业有限公司；
高取代羟丙基纤维素ELF，乙基纤维素，ASHLAND公司；
甲基纤维素，Dow化学公司；
淀粉，辽宁东源药业；
明胶，山东益心生物科技有限公司；
聚乙二醇6000，南京威尔化工；
三氯蔗糖，盐城捷康三氯蔗糖制造有限公司；
羧甲基淀粉钠，宁波北仑雅旭化工有限公司；
硬脂酸镁，湖州展望药业；
95％乙醇，湖南尔康制药有限公司；
纯化水，自制。
2、精氨酸颗粒的制备
实施例1
分别称取精氨酸1500g、羟丙甲基纤维素E5 15g/三氯蔗糖2.5g和纯化水450g。将纯化水加热至80℃，将处方量的羟丙甲基纤维素E5和三氯蔗糖边搅拌边加入热纯化水中溶解获得包被液，冷却至室温，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例2
分别称取精氨酸1500g、羟丙甲基纤维素E15 15g、三氯蔗糖2.5g和纯化水450g。将纯化水加热至80℃，将处方量的羟丙甲基纤维素E15和三氯蔗糖边搅拌边加入热纯化水中溶解获得包被液，冷却至室温，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例3
分别称取精氨酸1500g、高取代羟丙基纤维素ELF 30g、三氯蔗糖2.5g和纯化水500g。将纯化水加热至80℃，将处方量的高取代羟丙基纤维素ELF和三氯蔗糖边搅拌边加入热纯化水中溶解，均匀分散获得包被液，冷却至室温，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例4
分别称取精氨酸1500g、羟丙甲基纤维素E5 8g、高取代羟丙基纤维素ELF12g、三氯蔗糖2.5g和纯化水500g。将纯化水加热至80℃，将处方量的羟丙甲基纤维素E5、高取代羟丙基纤维素ELF和三氯蔗糖边搅拌边加入热纯化水中溶解，均匀分散获得包被液，冷却至室温，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例5
分别称取精氨酸1500g、羟丙甲基纤维素E5 12g、高取代羟丙基纤维素ELF8g、三氯蔗糖2.5g和纯化水500g。将纯化水加热至80℃，将处方量的羟丙甲基纤维素E5、高取代羟丙基纤维素ELF和三氯蔗糖边搅拌边加入热纯化水中溶解，均匀分散获得包被液，冷却至室温，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例6
分别称取精氨酸1500g、淀粉100g、三氯蔗糖2.5g和纯化水1200g。将纯化水加热至约90℃，将处方量的淀粉和三氯蔗糖加入热纯化水中，边搅拌边加入，待包被液均匀分散后，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例7
分别称取精氨酸1500g、乙基纤维素45g、三氯蔗糖2.5g和95％乙醇855g。将处方量的乙基纤维素和三氯蔗糖加入95％乙醇中，边搅拌边加入，均匀分散后获得包被液，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例8
分别称取精氨酸1500g、甲基纤维素80g、三氯蔗糖2.5g和纯化水620g。
将纯化水加热至约80℃，将处方量的甲基纤维素和三氯蔗糖加入热纯化水中溶解，边搅拌边加入，待包被液澄清透明时，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例9
分别称取精氨酸1500g、明胶80g、三氯蔗糖2.5g和纯化水620g。将处方量的明胶和三氯蔗糖加入纯化水中，边搅拌边加入，待包被液澄清透明后，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
实施例10
别称取精氨酸1500g、聚乙二醇6000 40g、三氯蔗糖2.5g和纯化水460g。将处方量的聚乙二醇6000和三氯蔗糖加入纯化水中，边搅拌边加入，待包被液澄清透明后，备用。
将处方量的精氨酸粉末加入多功能流化床中，设置预热工艺参数，进风温度60℃，风机风量60m3/hr，预热5分钟。将包被液上样于多功能流化床中，设置多功能流化床的制粒工艺参数，风机风量60m3/hr，进风温度60℃，雾化压力1.6kg/㎡，供液速度40rpm，将包被液以均匀恒定的速度喷到精氨酸粉末上形成包被颗粒，并同时进行干燥，待水分含量达到1％以下后，用30目药典筛整粒，即得。
3、精氨酸颗粒的性能测试
精氨酸颗粒溶解速率测定方法：分别取上述各实施例的精氨酸颗粒1g加入100mL的纯化水中，25℃条件下，搅拌转速控制在250±10r/min，统计完全溶解所需时间，并尝试液体口味。
采用BT-1001智能粉体物性测试仪对上述各实施例的精氨酸颗粒进行粉体学测试。
相关测试结果如表1所示：
表1
根据表1中实验数据可以看出，所采用的包被剂和矫味剂混合后均能有效包被精氨酸粉末，可防止精氨酸从空气中吸收二氧化碳和水，提高精氨酸粉末的稳定性，并具有较好的亲水性和溶解性，能够有效的掩蔽精氨酸的苦味。
采用流化床顶喷制粒制备的精氨酸包被颗粒通过30目药筛整粒后，粒径集中400-600μm，工艺稳定，产品收率高。
根据表1可以看出，优选地，选用羟丙甲基纤维素和高取代羟丙基纤维素ELF的一种或者两种作为包被剂时，溶解时间在88-95s之间，溶解速率更快，同时精氨酸颗粒的收率分别高达92％-96％，流动更好。尤其选用羟丙甲基纤维素E5和高取代羟丙基纤维素复配时，精氨酸颗粒的溶解时间更短，收率最高，同时流动性也好。
另外，还可以将上述实施例中制备好的精氨酸颗粒填充到胶囊壳中制成胶囊，适用于需要补充精氨酸的群体，可以直接作为药品、食品或保健品以提高机体生理代谢功能。
4、精氨酸片剂的制备及性能
称取上述实施例制备得到的精氨酸颗粒970g，崩解剂25g及润滑剂5g。将精氨酸颗粒与羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入硬脂酸镁混合均匀，用旋转式压片机进行压片，即得精氨酸片剂。
经检测，精氨酸片剂的硬度5-7kg/cm2，片面光滑整洁，脆碎度＜0.1％，崩解时限2分钟。该方法制备的精氨酸片剂，具有较高的硬度，能够快速崩解，辅料用量小，安全性高，可以作为营养压片糖果等服用。
综上所述，本发明所述的精氨酸颗粒，通过将包被剂和矫味剂包被在精氨酸粉末的外层，可有效防止精氨酸粉末吸湿并掩蔽其咸苦味，并且辅料用量小，安全性高，可作为药物或营养补充剂直接食用，顺应性好。另外，上述实施例得到的精氨酸颗粒具有良好的亲水性和溶解性，具有良好的结实性、流动性及可压性，粒度分布均匀且相对比较集中，可进一步将其制成其他制剂类型，可以作为药品、食品及保健品服用。
本发明所述的精氨酸颗粒采用属于一步制粒法的流化床制粒法制备能够减少交叉污染，能够满足GMP要求，能够降低由于精氨酸粉末的飞扬从而造成操作工人尘肺病的发生率，符合节能环保的要求。
本发明所述的精氨酸片剂具有较高的硬度，能够快速崩解，辅料用量小，安全性高，可以作为营养压片糖果等服用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。