本发明涉及腺病毒载体在水性混合物或冷冻干燥的组合物中的制剂、它的配制以及用于得到所述干燥的组合物的方法。背景腺病毒载体代表借此将编码治疗性蛋白的核酸序列掺入腺病毒基因组中的治疗性蛋白递送平台，当将腺病毒颗粒施用给治疗的对象时，所述腺病毒基因组被表达。在本领域中已经存在开发腺病毒载体的稳定制剂的挑战，所述稳定制剂允许在可接受的贮存温度以相当大的贮存期限贮存。已经报道了人腺病毒载体的稳定制剂，诸如r.kevans等人(‘developmentofstableliquidformulationsforadenovirus-basedvaccines’journalofpharmaceuticalsciences(2004)第93卷,第10期,2458-2475)所述。但是，本领域中仍然需要保持腺病毒载体的稳定性的制剂。发明概述发明人令人惊讶地发现，腺病毒载体可以对盐诸如氯化钠的存在是特别敏感的。因此，本发明提供了用于配制猿猴腺病毒载体的具有低盐浓度、特别是具有等于或低于50mm的氯化钠浓度的水性混合物和通过低压冻干法从所述水性混合物得到的冷冻干燥的组合物(在下文中被称作“经干燥的组合物”)。本发明还提供了使用所述冷冻干燥的组合物的方法，其中用低盐水性液体例如注射用水或非离子等张剂（isotonifyingagent）的水溶液重构所述组合物。另外，已经发现，包括无定形糖海藻糖作为冷冻保护剂对猿猴腺病毒载体颗粒的稳定性具有其它有利影响。因此，本发明提供了包含无定形糖海藻糖或海藻糖与另一种无定形糖的组合作为冷冻保护剂的水性混合物和经干燥的组合物。在第二方面，本发明提供了在冷冻阶段中使用退火步骤、由此大幅增加腺病毒颗粒在冷冻干燥中的稳定性的腺病毒载体组合物的冷冻干燥方法。附图说明图1解释了在实施例1中使用的冷冻干燥循环。图2解释了在实施例2中使用的冷冻干燥循环。图3解释了在实验4中得到的动态光散射(dls)数据：子图i-组合物(a)；子图ii-组合物(b)；子图iii：组合物(c)。图4解释了在实验5中得到的picogreen®®数据：o-注射用水(wfi)，x-nacl30mm，□-nacl150mm，◊-蔗糖9.25%，-海藻糖9.25%；子图i-在t1m4；子图ii-在t2m4。图5解释了在实施例6中使用的冷冻干燥循环。图6解释了在实验6中得到的picogreen®数据：-对照腺病毒储备物，-阴性对照降解的腺病毒储备物，x-用通过冷冻干燥循环i得到的样品得到的数据，o-用通过冷冻干燥循环ii得到的样品得到的数据。图7解释了在实施例6中得到的感染性数据：-对照腺病毒储备物，-阴性对照降解的腺病毒储备物，x-用通过冷冻干燥循环i得到的样品得到的数据，o-用通过冷冻干燥循环ii得到的样品得到的数据。图8解释了picogreen®数据，且图9解释了在实验7中得到的感染性数据：-对照腺病毒储备物，-阴性对照降解的腺病毒储备物，+-使用具有以下顺序的冷冻干燥循环得到的数据：具有退火-10℃的冷冻-52℃(3小时)/初次干燥-30℃/二次干燥+10℃(6h+6h)，x-使用具有以下顺序的冷冻干燥循环得到的数据：没有退火的冷冻-52℃/初次干燥-30℃/二次干燥+10℃(6h+6h)，◊-使用具有以下顺序的冷冻干燥循环得到的数据：没有退火以0.5℃/min缓慢冷冻/初次干燥-30℃/二次干燥+10℃(6h+6h)，o-使用具有以下顺序的冷冻干燥循环得到的数据：具有退火-10℃的冷冻-52℃(2小时)/初次干燥-30℃/二次干燥+10℃(6h+6h)。详细描述不同于本领域中关于腺病毒载体的制剂的报道，发明人发现，为例如人腺病毒载体开发的稳定制剂不可成功地应用于所有腺病毒载体，例如猿猴腺病毒载体。本发明现在描述腺病毒载体的组合物，其中所述腺病毒颗粒的结构完整性和功能性被更好地保护或维持。所述新颖的制剂允许在4℃、25℃或37℃贮存液体或经干燥的组合物最多达1个月、3个月、6个月、1年、2年或3年。在一个实施方案中，所述经干燥的组合物可以在4℃贮存3年，在25℃贮存3个月或在37℃贮存1个月。应当理解，如果与起始原料的感染性相比至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的感染性得到保留，则贮存是适当的。本文描述的混合物、组合物和方法允许在37℃至少1个月、或在25℃至少3个月或在4℃至少3年的腺病毒载体贮存，同时与起始原料的感染性相比保留至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的感染性。在其它方法中，通过测量载体的感染性，例如在病毒载体的操作(例如冷冻干燥)或贮存以后感染性的保留，可以确定腺病毒载体的稳定性。术语“感染性”表示所述载体进入敏感宿主（即细胞）中并递送它的遗传物质用于被所述宿主表达的能力。可以将感染性表达为“50%细胞培养物感染剂量”(ccid50)，其为在给定的细胞培养物中感染50%的细胞所需的腺病毒载体的量。通过测量在其中表达腺病毒转基因的细胞的比例，可以测量感染性。例如，可以将绿色荧光蛋白用作感染性标志物，由此确定与所述载体一起温育24小时以后表达绿色荧光蛋白的细胞的数目。可替换地，通过确定与所述载体一起温育24小时以后表达腺病毒六邻体衣壳蛋白的细胞的数目，可以测量感染性。腺病毒由于它在多种靶组织中实现高效基因转移的能力和大转基因能力已经被广泛地用于基因转移应用。在本发明中使用的腺病毒载体可以源自许多哺乳动物宿主。已经分离腺病毒的超过100种不同血清型，其感染不同的哺乳动物物种。根据序列同源性和它们的凝集红血细胞的能力，已经将这些腺病毒血清型分类为6个亚属(a-f；b细分成b1和b2)(tatsis和ertlmoleculartherapy(2004)10:616-629)。在一个实施方案中，本发明的腺病毒载体源自人腺病毒。这样的人-衍生的腺病毒的例子是ad1、ad2、ad4、ad5、ad6、ad11、ad24、ad34、ad35，特别是ad5、ad11和ad35。尽管基于ad5的载体已经被广泛地用在许多基因治疗试验中，但是由于在一般群体中的预存免疫（归因于天然感染），关于ad5和其它人c组腺病毒载体的应用可能存在限制。ad5和其它人c组成员倾向于属于最血清流行的血清型。另外，由于在治疗过程中向现存载体的暴露，可能发生针对所述载体的免疫。针对血清流行的载体的这些类型的预存免疫或产生的免疫可能限制基因治疗或疫苗接种努力的有效性。替代性腺病毒血清型因而在能够避免宿主免疫应答的基因递送系统的寻找中构成非常重要的靶标。因此，在另一个实施方案中，本发明的腺病毒载体源自非人猿猴腺病毒，也简单地称作猿猴腺病毒。已经从非人猿猴诸如黑猩猩、矮黑猩猩、恒河猴和大猩猩分离出众多腺病毒，并且从这些腺病毒衍生出的载体会诱导针对由这些载体编码的转基因的强烈免疫应答(colloca等人(2012)sci.transl.med.4:1-9;roy等人(2004)virol.324:361-372;roy等人(2010)j.ofgenemed.13:17-25)。基于非人猿猴腺病毒的载体的某些优点包括针对这些腺病毒的交叉中和抗体在靶群体中的相对缺乏。例如，与在某些候选人腺病毒载体的情况下的35%相比，具有预存中和抗体应答的某些黑猩猩腺病毒的交叉反应仅存在于2%的靶群体中。在具体实施方案中，所述腺病毒载体源自非人腺病毒，诸如猿猴腺病毒和尤其是黑猩猩腺病毒诸如chad3、chad63、chad83、chad155、pan5、pan6、pan7(也被称作c7)或pan9。这样的毒株的例子描述在wo03/000283、wo2010/086189和gb1510357.5中，并且也可得自美国典型培养物保藏中心,10801universityboulevard,manassas,virginia20110-2209，和其它来源。可替换地，腺病毒载体可以源自从矮黑猩猩分离的非人猿猴腺病毒，诸如panad1、panad2或panad3。本文描述的这样的载体的例子可以参见例如wo2005/071093和wo2010/086189。腺病毒载体也可以源自如在wo2013/52799、wo2013/52811和wo2013/52832中所述的从大猩猩分离的腺病毒。腺病毒具有含二十面体衣壳的特有形态，所述二十面体衣壳包含三种主要蛋白六邻体(ii)、五邻体基质(iii)和多节纤维(iv)、以及许多其它次要蛋白vi、viii、ix、ilia和iva2。所述六邻体占衣壳的结构组分的大部分，所述衣壳由240个三聚体六邻体壳粒和12个五邻体基质组成。所述六邻体具有三个保守双桶，而顶部具有三个塔，每个塔含有来自每个亚基的环，所述亚基形成衣壳的大部分。六邻体的基质在腺病毒血清型之间是高度保守的，而表面环是可变的(tatsis和ertlmoleculartherapy(2004)10:616-629)。五邻体是形成纤维所连接的五聚体基质的另一种腺病毒衣壳蛋白。三聚体纤维蛋白从在衣壳的12个顶点中的每一个处的五邻体基质伸出且是多节的杆样结构。纤维蛋白的主要作用是通过突出物区域与细胞受体的相互作用将病毒衣壳连接至细胞表面，并且纤维的柔性轴以及突出物区域中的变化是不同血清型的特征(nicklin等人moleculartherapy200512:384-393)。腺病毒载体可以用于递送期望的rna或蛋白序列（例如异源序列）用于体内表达。载体可以包括任何遗传元件，包括裸露dna、噬菌体、转座子、粘粒、附加体、质粒或病毒。“表达盒”(或“微基因”)是指选择的异源基因(转基因)和驱动宿主细胞中的基因产物的翻译、转录和/或表达所必需的其它调节元件的组合。通常，设计腺病毒载体，使得所述表达盒位于这样的核酸分子中：所述核酸分子在选择的腺病毒基因的天然区域中含有其它腺病毒序列。如果需要的话，可以将所述表达盒插入现存的基因区域中以破坏该区域的功能。可替换地，可以将所述表达盒插入部分地或完全地缺失的腺病毒基因的位点。例如，所述表达盒可以位于使选自e1a、e1b、e2a、e2b、e3和e4的基因组区域的至少一个基因无功能的突变、插入或缺失的位点。术语“使……无功能”是指，将足够量的基因区域除去或以其它方式破坏，使得所述基因区域不再能够产生基因表达的功能产物。如果需要的话，可以将整个基因区域除去(和适当地用所述表达盒替换)。适当地，将腺病毒的e1基因删除并用由候选启动子、目标基因的cdna序列和聚腺苷酸信号组成的表达盒替换，从而产生复制缺陷型重组病毒。在一个实施方案中，由所述腺病毒载体编码的转基因是编码在生物学和医学中有用的产物（诸如治疗性的或免疫原性的蛋白、rna、酶或催化rna）的序列。合乎需要的rna分子包括trna、dsrna、核糖体rna、催化rna、rna适体和反义rna。一种有用的rna序列的一个例子是消灭治疗的动物中的靶向核酸序列的表达的序列。因而，在一个实施方案中，取决于所述腺病毒载体编码的转基因，将如本文中所述的混合物或组合物用在对象（诸如哺乳动物或人对象）的预防性（因而免疫原性的或阻止性的）或治疗性处理中。所述转基因可以编码多肽或蛋白，其用于治疗例如遗传缺陷，用作癌症治疗剂或疫苗，用于诱导免疫应答，和/或用于预防性疫苗目的。本文中使用的免疫应答的诱导表示蛋白（也被称作“抗原”或“免疫原”）的诱导针对所述蛋白的t细胞和/或体液免疫应答的能力。由如本文中所述配制的腺病毒载体表达且可用于针对其它病原体免疫人或非人动物的免疫原包括，例如，细菌、真菌、寄生微生物或多细胞寄生虫(其感染人和非人脊椎动物)，或来自癌细胞或肿瘤细胞的。例如，免疫原可以选自多种病毒科。在一个实施方案中，所述免疫原来自纤丝病毒，例如ebola(zaire、sudan、reston、budibugyo和ivorycoast种)或marburg。这样的抗原可以源自病毒糖蛋白(跨膜和/或分泌形式)和/或病毒核蛋白。这样的载体的例子尤其可以参见wo2011/130627。在另一个实施方案中，免疫原可以选自呼吸道病毒诸如呼吸道合胞体病毒(rsv)和其它副粘病毒诸如人变性肺病毒、hmpv和副流感病毒(piv)。可用作免疫原以免疫人或非人动物的rsv的合适抗原可以选自融合蛋白(f)、附着蛋白(g)、基质蛋白(m2)和核蛋白(n)。这样的载体描述在wo2012/089833和pct/ep2016/063297中。在一个实施方案中，为公开的组合物和方法考虑在pct/ep2016/063297中公开的chad155-rsv构建体。在另一个实施方案中，所述免疫原可以来自逆转录病毒，例如慢病毒诸如人免疫缺陷病毒(hiv)。在这样的一个实施方案中，免疫原可以源自hiv-1或hiv-2序列，诸如gag、pol、nef、env和其它。这样的载体尤其描述在gb1510357.5和wo2008/107370中。可替换地或另外，转基因序列可以包括报告序列(reportersequence)，其在表达后产生可检测信号。这样的报告序列包括、但不限于编码以下物质的dna序列：β-内酰胺酶、β-半乳糖苷酶(lacz)、碱性磷酸酶、胸苷激酶、绿色荧光蛋白(gfp)、氯霉素乙酰基转移酶(cat)、萤光素酶、膜结合的蛋白（包括、例如，cd2、cd4、cd8、流感血凝素蛋白和本领域众所周知的其它膜结合的蛋白（针对它们的高亲和力抗体存在或可以通过常规方式产生））、和融合蛋白（其包含与来自血凝素或myc以及其它物质的抗原标签结构域适当地融合的膜结合的蛋白）。这些编码序列当与驱动它们的表达的调节元件结合时会提供可通过常规方式检测的信号，所述常规方式包括酶测定、放射摄影测定、比色测量测定、荧光测定或其它光谱测定、荧光活化细胞分选测定和免疫学测定，包括酶联免疫吸附测定(elisa)、放射免疫测定(ria)和免疫组织化学。除了转基因以外，所述表达盒还可以包括常规控制元件，所述控制元件以允许所述转基因在被所述腺病毒载体转染的细胞中转录、翻译和/或表达的方式与所述转基因可操作地连接。本文中使用的“可操作地连接的”序列包括与目标基因邻接的表达控制序列和以反式或在一定距离处起作用以控制目标基因的表达控制序列。表达控制序列包括合适的转录起始、终止、启动子和增强子序列；有效的rna加工信号诸如剪接和聚腺苷酸化(聚腺苷酸)信号，包括兔β-球蛋白聚腺苷酸；稳定胞质mrna的序列；增强翻译效率的序列(例如，kozak共有序列)；增强蛋白稳定性的序列；和当期望时，增强编码的产物的分泌的序列。在其它序列中，可以使用嵌合的内含子。“启动子”是允许rna聚合酶的结合并指导基因的转录的核苷酸序列。通常，启动子位于基因的5'非编码区，在所述基因的转录起始位点的近侧。在转录的起始中起作用的启动子内的序列元件经常特征在于共有核苷酸序列。启动子的例子包括、但不限于来自细菌、酵母、植物、病毒和哺乳动物(包括人类)的启动子。大量表达控制序列（包括内部的、天然的、组成性的、可诱导的和/或组织特异性的启动子）是本领域已知的且可以利用。通过修饰野生型腺病毒以表达异源基因(转基因)和/或删除或灭活不希望的腺病毒序列来制备腺病毒载体。腺病毒载体也可能具有改变的复制能力。例如所述载体可以是复制缺陷型或具有有限的复制，使得它在非补充细胞中具有与野生型病毒相比减少的复制能力。这可以如下实现：突变所述病毒，例如通过删除参与复制的基因，例如删除e1a、e1b、e3或e4基因。这样的修饰是技术人员已知的且描述在本领域例如roy等人,humangenetherapy15:519-530,2004;colloca等人(2012)sci.transl.med.4:1-9;roy等人(2004)virol.324:361-372；或wo03/000283中。使用本领域技术人员已知的技术制备这些载体。这样的技术包括cdna的常规克隆技术（诸如在教科书中描述的那些），腺病毒基因组的重叠寡核苷酸序列的应用，聚合酶链式反应，和提供期望的核苷酸序列的任何合适方法。特别合适的方法包括标准的同源重组方法诸如在colloca等人(2012)sci.transl.med.4:1-9;roy等人(2004)virol.324:361-372;roy等人(2010)j.ofgenemed.13:17-25；和wo2010/085984中提供的那些方法，或在warming等人.nuc.acidsres.(2005)33:e36中描述的重组方法。可以在任意合适的细胞系（所述病毒在其中能够复制）上生产腺病毒载体。具体地，可以使用补充细胞系，其提供导致它的受损复制特征的、从所述病毒载体缺失的因子(诸如e1)。非限制性地，这样的细胞系可以是hela(atcc登记号ccl2)、a549(atcc登记号ccl185)、hek293、kb(ccl17)、detroit(例如，detroit510、ccl72)和wi-38(ccl75)细胞，以及其它。这些细胞系都可得自美国典型培养物保藏中心,10801universityboulevard,manassas,virginia20110-2209。其它合适的亲本细胞系可以得自其它来源，诸如per.c6™细胞，其代表为在ecaccno.96022940下保藏在位于centreforappliedmicrobiologyandresearch(camr,uk)的europeancollectionofanimalcellcultures(ecacc)的细胞或her96细胞(crucell)。一种特别合适的补充细胞系是procell92细胞系。procell92细胞系是基于表达腺病毒e1基因（在人磷酸甘油酸激酶-1(pgk)启动子的控制下用tet阻遏物(repressor)转染）和g418-抗性基因的hek293细胞(vitelli等人.plosone(2013)8(e55435):1-9)。procell92.s适合于在悬浮条件中生长，且也可用于生产表达毒性蛋白的腺病毒载体(www.okairos.com/e/inners.phpm=00084，最后一次登录在2015年4月13日)。腺病毒递送方法和剂量如本文中所述的混合物或组合物可以包含一种或多种重组载体，所述重组载体能够在递送给哺乳动物（适当地人）以后诱导针对所述载体所递送的转基因产物的免疫应答，例如体液(例如，抗体)应答和/或细胞介导的(例如，细胞毒性t细胞)应答。重组腺病毒可以包含(适当地在它的基因缺失中的任一个中)编码期望的免疫原的基因，且因此可以用在疫苗中。重组腺病毒可以用作针对任何病原体（已经为其鉴别出对于免疫应答的诱导而言关键性的且能够限制病原体的传播的抗原且可得到其cdna）的预防性或治疗性疫苗。因而，在一个实施方案中，本文描述的混合物和/或组合物用于对象（诸如人对象）的免疫接种中。可以监测选择的基因的免疫水平以确定对强化的需要（如果有的话）。在评估血清中的抗体滴度以后，任选的强化免疫接种可以是期望的。任选地，可以将本发明的混合物或组合物配制成含有其它组分，包括、例如，佐剂、稳定剂、ph调节剂、防腐剂等。这样的佐剂可以与编码抗原的引发dna疫苗一起施用，以与用仅编码抗原的dna疫苗引发后产生的免疫应答相比增强抗原特异性的免疫应答。可替换地，这样的佐剂可以与多肽抗原一起施用，所述多肽抗原在涉及本发明的腺病毒载体的施用方案中施用。在某些实施方案中，通过肌肉内注射、阴道内施用、静脉内注射、腹膜内注射、皮下注射、皮内施用、真皮内施用、鼻施用或口服施用，将如本文中所述的混合物或组合物施用给对象。如果治疗方案包含一种或多种腺病毒载体和/或其它组分的共同施用，则这些可以共配制(即在相同混合物或组合物中)或各自配制在不同的组合物中。当单独配制时，它们有利地在相同部位处或附近共位置地施用。例如，可以将所述组分施用(例如经由选自肌肉内、透皮、真皮内、皮下的施用途径)至相同侧或肢体(“同侧”施用)或相对侧或肢体(“对侧”施用)。病毒载体的剂量主要取决于因素诸如被治疗的病症，患者的年龄、重量和健康，且因而可以在患者之间变化。例如，病毒载体的治疗上有效的成年人或兽医学剂量通常含有1x105至1x1015个病毒颗粒，诸如1x108至1x1012(例如，1x108、5x108、1x109、5x109、1x1010、2.5x1010、5x1010、1x10115x1011、1x1012个颗粒)。可替换地，可以以通常为1x105至1x1010个噬斑形成单位(pfu)，诸如1x105pfu、5x105pfu、1x106pfu、5x106pfu、1x107pfu、5x107pfu、1x108pfu、5x108pfu、1x109pfu、5x109pfu或1x1010pfu的剂量施用病毒载体。剂量将随动物的大小和施用途径而变化。例如，对于单个部位，用于肌肉内注射的合适人或兽医学剂量(对于约80kg动物)是在约1x109至约5x1012个颗粒/ml的范围内。任选地，可以使用多个施用部位。在另一个实施例中，对于口服制剂，合适的人或兽医学剂量可以是在约1x1011至约1x1015个颗粒的范围内。通过定量pcr分析(q-pcr)可以定量腺病毒载体，例如使用在cmv启动子区域上设计的引物和探针，使用含有载体基因组（其含有包括hcmv启动子的表达盒）的质粒dna的系列稀释物作为标准曲线。通过平行线分析方法确定试验样品中的拷贝数。载体颗粒定量的替代方法可以是分析型hplc或基于a260nm的分光光度测量方法。核酸的免疫学有效量可以适当地是在1ng和100mg之间。例如，合适的量可以是1µg至100mg。本领域技术人员可以容易地确定特定核酸(例如，载体)的适当量。核酸组分的示例性有效量可以是在1ng和100µg之间，诸如在1ng和1µg之间(例如，100ng-1µg)，或在1µg和100µg之间，诸如10ng、50ng、100ng、150ng、200ng、250ng、500ng、750ng或1µg。核酸的有效量还可以包括1µg至500µg，诸如1µg和200µg之间，诸如10和100µg之间，例如1µg、2µg、5µg、10µg、20µg、50µg、75µg、100µg、150µg或200µg。可替换地，核酸的示例性有效量可以是在100µg和1mg之间，诸如100µg至500µg，例如，100µg、150µg、200µg、250µg、300µg、400µg、500µg、600µg、700µg、800µg、900µg或1mg。通常，人剂量将被包含在0.5ml和2ml之间的体积中。因而，可以配制本文描述的混合物和/或组合物，从而施用每个单一或组合免疫原性组分例如0.5、1.0、1.5或2.0ml人剂量的体积。本领域技术人员可以调节这些剂量，这取决于施用途径和采用重组载体的预期治疗或疫苗用途。可以监测转基因的表达水平，或对于佐剂而言，循环抗体的水平，以确定剂量施用的频率。如果使用一个或多个引发和/或强化步骤，该步骤可以包括每小时、每天、每周或每月或每年施用的单剂量。作为一个例子，哺乳动物可以接受一个或两个含有在载体中的约10μg至约50μg质粒的剂量。理想地基于哺乳动物的特性和病症而选择递送的量或部位。可以监测由选定的转基因编码的蛋白的治疗水平或针对所述蛋白的免疫应答的水平，以确定对强化的需要（如果有的话）。在评估血清中的cd8+t细胞应答或任选的抗体滴度以后，任选的强化免疫接种可能是期望的。任选地，可以在单次施用中或在不同组合方案例如与涉及其它活性成分的方案或疗程组合或在引发-强化方案中递送腺病毒载体。发明人发现，盐（诸如氯化钠，当干燥时或当呈液体形式时）的存在可以实质上影响腺病毒载体。考虑到腺病毒载体对盐（诸如氯化钠）的敏感性，本发明因而涉及制剂，即液体混合物和经干燥的组合物。在一个实施方案中，使用本文描述的液体混合物和组合物配制猿猴腺病毒载体。本文中使用的术语“盐”表示由酸和碱的中和反应产生的离子化合物，其由有关数目的阳离子和阴离子组成，使得所述产物不具有净电荷，例如氯化钠。组分离子可以是无机的或有机的，且可以是单原子的或多原子的。因此，根据一个实施方案，存在于水性混合物中的盐的量、尤其是nacl的量被限定为小于50mm、小于40mm、小于30mm、小于20mm、小于15mm、小于10mm、或小于7.5mm。优选地，所述组合物没有完全地避免盐或没有完全地避免氯化钠。因此，根据本发明的一个实施方案，盐、尤其是氯化钠以至少0.5mm、至少1mm、至少2mm、至少3mm或至少4mm的量存在。可替换地，氯化钠以1和50mm之间、2.5和25mm之间、2.5和15mm之间、2.5和10mm之间、或2.5和7.5mm之间的量存在。根据一个特定实施方案，氯化钠以约5mm的量存在。为了限定范围的目的，认为本文中使用的术语“在……之间”包括所述范围的端点。例如，当说氯化钠以2.5和10mm之间的量存在时，包括其中nacl以2.5mm或10mm的浓度存在的那些制剂。根据其它实施方案，还限定了用于重构经干燥的组合物的水性液体的盐（诸如氯化钠）含量。根据一个实施方案，存在于用于重构的水性液体中的盐（例如氯化钠）的量小于50mm、小于40mm、小于30mm、小于20mm、小于15mm、小于10mm或小于7.5mm。用于重构低压冻干的组合物的水性液体可以基本上不含盐，诸如基本上不含氯化钠。基本上不含是指，盐或氯化钠的浓度是或非常接近0mm。在另一个实施方案中，用于重构所述组合物的水性液体没有完全地避免盐或氯化钠。因此，盐（诸如氯化钠）可以以至少0.5mm、至少1mm、至少2mm、至少3mm或至少4mm的量存在于用于重构经干燥的组合物的水性液体中。可替换地，盐（诸如氯化钠）以1和50mm之间、2.5和25mm之间、2.5和15mm之间、2.5和10mm之间、或2.5和7.5mm之间的量存在于用于重构所述组合物的水性液体中。根据一个特定实施方案，盐（诸如氯化钠）以5mm的量存在于用于重构所述组合物的水性液体中。本发明因而也提供了使用如本文中所述的经干燥的组合物的方法，其中将所述经干燥的组合物用用于重构如本文中定义的组合物的水性液体重构。术语“冷冻保护剂”表示一类赋形剂，其防止正在被冷冻的物质（在本发明中，腺病毒载体）的冷冻损伤。适合用在本发明中的冷冻保护剂是无定形糖，诸如选自蔗糖、海藻糖、甘露糖、甘露醇、棉子糖、拉克替醇、山梨醇和乳糖酸、葡萄糖、麦芽酮糖、异-麦芽酮糖、乳果糖、麦芽糖、乳糖、异麦芽糖、麦芽糖醇、palatinit、水苏糖、松三糖、葡聚糖或它们的组合中的一种。在一个实施方案中，所述冷冻保护剂是选自蔗糖、海藻糖、乳糖、棉子糖、葡聚糖、甘露醇和它们的组合的无定形糖。在一个具体实施方案中，所述冷冻保护剂或无定形糖是海藻糖、蔗糖或与第二种无定形糖（诸如选自蔗糖、乳糖、棉子糖、葡聚糖和甘露醇）组合的海藻糖。可替换地，所述冷冻保护剂是海藻糖、蔗糖、或蔗糖和海藻糖的组合。在另一个实施方案中，所述冷冻保护剂是海藻糖或与蔗糖组合的海藻糖。在另一个实施方案中，所述冷冻保护剂是海藻糖。根据本文实施方案选择的冷冻保护剂可以以确定的量存在。在一个实施方案中，所述水性混合物含有至少2.5%(w/v)、至少3%(w/v)、至少3.5%(w/v)、至少4%(w/v)、至少4.5%(w/v)、至少5%(w/v)或至少6%(w/v)的如上文选择的冷冻保护剂。在另一个实施方案中，所述冷冻保护剂以小于17.5%(w/v)诸如小于15%(w/v)、小于12.5%(w/v)、小于11%(w/v)、小于10%(w/v)或小于9.5%(w/v)的总量存在于所述水性混合物中。换而言之，所述冷冻保护剂以至少4%、至少4.5%或至少5%(w/v%)、但是小于15%、小于12.5%、小于11%或小于10%(w/v%)的总量存在于所述水性混合物中。所述水性混合物中的冷冻保护剂的总浓度适当地在5-10%(w/v)范围内。在一个实施方案中，使用至少5%、5-15%之间或5-10%(w/v%)之间的海藻糖。在一个实施方案中，使用8%、8.5%、9%或9.25%的海藻糖。在具体实施方案中，所述水性混合物包含至少5%(w/v%)或5-10%(w/v%)之间的蔗糖、海藻糖或它们的组合。在另一个具体实施方案中，所述水性混合物包含至少5%(w/v)海藻糖，任选地还包含蔗糖、乳糖、棉子糖、葡聚糖和甘露醇。所述水性混合物或经干燥的组合物还可以包括表面活性剂，其选自泊洛沙姆表面活性剂(例如泊洛沙姆188)、聚山梨酯表面活性剂(例如聚山梨酯80和/或聚山梨酯20)、octoxinal表面活性剂、聚多卡醇表面活性剂、聚氧乙烯硬脂酸酯表面活性剂、聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂、n-辛基-葡萄糖苷表面活性剂、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和它们的组合。在一个实施方案中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆表面活性剂(例如泊洛沙姆188)、聚山梨酯表面活性剂(例如聚山梨酯80和/或聚山梨酯20)，尤其是聚山梨酯表面活性剂诸如聚山梨酯80。在一个实施方案中，相对于所述水性混合物计算，所述表面活性剂以至少0.001%、至少0.005%、至少0.01%(w/v)和/或最多达0.5%(w/v)的量存在。所述表面活性剂可以以小于0.25%或小于0.1%(w/v)的量存在。在另一个实施方案中，所述表面活性剂以0.02%(w/v)的量存在。根据具体实施方案，所述表面活性剂是以0.005%和0.5%(w/v)之间诸如约0.02%(w/v)的量存在于所述水性混合物中的聚山梨酯80或泊洛沙姆188。在另一个实施方案中，将缓冲剂加入所述水性混合物或经干燥的组合物。考虑到所述组合物的治疗组分，通常调节ph。适当地，所述水性混合物的ph是至少6、至少6.5、至少7或至少7.5。换而言之，所述水性混合物的ph可以小于10、小于9.5、小于9或小于8.5。在其它实施方案中，所述水性混合物的ph是在6和10之间，7和9.5之间，7.5和9.5之间或约7.5，例如7.5±0.5或8.5±0.5。最佳ph还部分地取决于配制的具体腺病毒载体和/或在其中掺入的转基因。适当的缓冲剂可以选自tris、琥珀酸盐、硼酸盐、tris-马来酸盐、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐或它们的组合。在一个实施方案中，所述缓冲剂是tris、琥珀酸盐或硼酸盐。在另一个实施方案中，所述缓冲剂是tris。所述缓冲剂可以以至少0.5mm、至少1mm、至少2mm或至少5mm的量存在于所述水性混合物中。或者，所述缓冲剂可以以小于50mm、小于40mm、小于30mm或小于20mm的量存在于所述水性混合物中。例如，所述缓冲剂可以以0.5mm至50mm、1mm至50mm、或2mm至20mm的量存在。在一个实施方案中，所述缓冲剂以约10mm的量存在。根据具体实施方案，所述缓冲剂是以2和20mm之间、诸如约10mm的量存在于所述水性混合物中的tris。在一个实施方案中，所述组合物还包含最多达或约20mm的量，诸如在约10mm的浓度的组氨酸。根据其它实施方案，所述组合物也包含盐形式（诸如mgcl2、cacl2或mgso4）的二价金属离子，诸如mg2+、ca2+或mg2+。在一个实施方案中，所述二价金属离子是mg2+。所述二价金属离子存在于所述水性混合物中的典型量是在0.5和10mm之间，诸如1或2mm，或特别是1mm。为了描述本发明的实施方案的目的，考虑用于包括在组合物中的赋形剂(即盐、氯化钠、冷冻保护剂、缓冲剂、表面活性剂和本文描述的其它物质)的指定量通常(和除非另外指出)表达为相对于所述水性混合物的体积计算的w/v%。可替换地，在将所述水性混合物冷冻干燥和重构的情况下，可以将赋形剂的量表达为相对于重构的组合物的体积计算的w/v%。在一个实施方案中，可以将本文描述的水性混合物和/或(冷冻干燥的)组合物施用给哺乳动物，例如人对象。具体地，考虑将包含编码转基因（其为治疗性或免疫原性蛋白）的腺病毒载体(即重组腺病毒载体)的那些混合物或组合物用于配制在本文描述的水性混合物或冷冻干燥的组合物中。可以将所述水性混合物或经干燥的组合物包含在硅化或未硅化的玻璃小瓶中。在一个实施方案中，将所述水性混合物或经干燥的组合物提供在未硅化的小瓶中。可以将合适的水性混合物包含在未硅化的小瓶中并当被包含在该小瓶中时冷冻干燥。本发明还提供了一种用于低压冻干含有腺病毒载体的液体（诸如如本文中定义的水性混合物）以得到干燥的组合物的方法，所述方法包括退火步骤。冷冻干燥或冷冻干燥循环经常由三个过程阶段组成。在所述过程的第一个阶段中，将大部分水溶液或混合物冷冻。随后，首先通过在初次干燥中升华除去水。在第三个阶段中，通过在二次干燥中的扩散和解吸除去未冷冻的水。发明人现在发现，退火步骤在冷冻干燥循环的冷冻阶段中的引入对腺病毒载体的稳定性具有意外的积极影响。因此，本发明还提供了一种用于冷冻干燥含有腺病毒载体的液体（诸如如本文中所述的水性混合物）的方法，其中冷冻干燥循环的冷冻步骤包含退火步骤。为了定义描述的方法的目的，使用下述术语，因为它们是本领域已知的。术语“玻璃化转变温度”或“tg”是无定形固体在加热后变软或在冷却后变脆时的温度。术语“tg’”表示在冷冻状态的玻璃化转变温度。术语“塌陷温度”或“tc”表示无定形物软化至它不再可以支持它自身的结构的程度时的温度。术语“冷冻干燥”和“低压冻干”与“冷冻干燥的”和“低压冻干的”互换使用，且表示将湿物质快速冷冻、随后在减压下脱水的相同过程。本文中使用的术语“退火步骤”表示组合物的冷冻干燥循环中的一个方法步骤，其中在冷冻阶段中，将产物在指定的低于冰点的温度维持预定的时间段。如技术人员已知的，退火将导致冰晶的oswald熟化和无定形基质的低温浓缩。通常，退火温度是(稍微)高于tg’。在一个实施方案中，在(tg’+0.5℃)和(tg’+20℃)之间的温度，例如在-15℃±9℃或-15℃±6℃的温度，或在(tg’+0.5℃)和(tg’+10℃)之间的温度完成退火。在任何情况下，在退火过程中的退火温度应当是在tg’和熔化温度(tm)之间。在具体实施方案中，在-4℃和-24℃之间的温度，可替换地在-4℃和-20℃之间的温度，可替换地在-4℃和-15℃之间的温度，或可替换地在-8℃和-15℃之间的温度完成退火。在产物的冷冻过程中，即当形成冷冻的样品时，可以进行退火，只要所述产物是冷冻的(固态)和处于玻璃样状态(低于tg’)即可。可替换地，在产物的冷冻以后进行退火。在一个具体实施方案中，所述退火温度是约-10℃(例如-10℃±1℃)，更具体地，其中所述水性混合物包含约或至少9%(w/v)海藻糖。在一个实施方案中，在退火步骤之前将产物冷冻(即产物温度低于tg’)。在一个实施方案中，通过在低于tg’的冷冻温度将样品或水性混合物暴露于恒定搁板温度而实现冷冻。在一个替代实施方案中，通过应用搁板-逐渐冷冻(shelf-rampfreezing)，即将搁板温度逐渐降低至低于tg’的冷冻温度，可以将产物冷冻。根据实施方案，所述冷冻温度是低于tg’减去5℃、低于tg’减去7.5℃、或低于tg’减去10℃的温度，诸如等于或低于-50℃。根据一个实施方案，在开始冷冻干燥循环时的产物温度(即在冷冻干燥器中的样品的温度)是在+2℃和+8℃之间。当应用搁板-逐渐冷冻时，在至少0.1℃/min、至少0.2℃/min、至少0.3℃/min或至少0.5℃/min的速率，和/或在小于10℃/min、7.5℃/min、5℃/min或小于3℃/min的速率，降低温度。可替换地，在0.1-10℃/min、0.1-5℃/min、0.2-3℃/min或0.3-1℃/min的速率降低温度。根据其它实施方案，将达到的搁板温度维持约或至少1小时(或60分钟)。在其中在将样品或产物初步冷冻之后、在应用退火步骤之前将产物冷冻的情形的另一个实施方案中，将搁板温度增加至高于tg’的温度以开始退火步骤，诸如至高于tg’+0.5℃、高于tg’+1℃、高于tg’+3℃、高于tg’+5℃、高于tg’+10℃或高于tg’+20℃的温度。在任何情况下，在退火过程中将温度保持低于tm。在一个实施方案中，在至少0.1℃/min、至少0.2℃/min、至少0.3℃/min或至少0.5℃/min的速率和/或小于10℃/min、7.5℃/min、5℃/min或小于3℃/min的速率升高温度。可替换地，在0.1-10℃/min、0.1-5℃/min、0.2-3℃/min或0.3-1℃/min的速率升高温度。根据其它实施方案，将退火温度维持至少2小时和/或最多达4小时。在另一个实施方案中，在退火步骤以后，在开始减压干燥之前将搁板温度降低至低于tg’的温度，诸如至低于tg’减去5℃、低于tg’减去7.5℃或低于tg’减去10℃的温度，诸如等于或低于-50℃。在一个实施方案中，为了实现该目的，在至少0.1℃/min、至少0.2℃/min、至少0.3℃/min或至少0.5℃/min的速率，和/或小于10℃/min、小于7.5℃/min、小于5℃/min或小于3℃/min的速率降低温度。可替换地，在0.1-10℃/min、0.1-5℃/min、0.2-3℃/min或0.3-1℃/min的速率降低温度。根据其它实施方案，将达到的搁板温度维持约或至少1小时(或60分钟)。在本文描述的冷冻干燥方法的步骤b.ii.中构想的减压干燥通常在两个阶段中完成，即初次干燥和二次干燥。在一个实施方案中，所述方法的步骤b.ii.将包括：-步骤b.ii.1.，用于在低于产物的tc的温度初次干燥，和，-步骤b.ii.2.，用于在高于产物的tc且低于产物的tg的温度二次干燥。在另一个实施方案中，在低于90微巴和/或高于40微巴的压强进行初次干燥。可以应用初次干燥条件达最多24小时或更久。另一个实施方案涉及通过在0.1℃/min、至少0.2℃/min、至少0.3℃/min或至少0.5℃/min的速率和/或小于3℃/min、小于2℃/min或小于1℃/min的速率升高搁板温度而实现二次干燥温度。可替换地，通过在0.1-3℃/min、0.2-2℃/min或0.3-1℃/min的速率升高搁板温度而实现二次干燥温度。根据另一个实施方案，所述二次干燥温度是至少-10℃和/或低于25℃。可以应用二次干燥条件至少或约3小时、至少4小时、至少5小时或至少或约6小时。现在将借助于下述非限制性实施例进一步描述本发明。实施例实施例1该实验的目的是评价冷冻干燥循环中的退火步骤对表达绿色荧光蛋白(gfp)的chad3的滴度的影响。在还包含赋形剂tris10mm(ph7.4)-组氨酸10mm-mgcl2.6h2o1mm-吐温800.02%(m/v)-25mmnacl-8%蔗糖(m/v)的水性混合物中配制chad3颗粒。病毒颗粒的浓度是2.5.1010vp/ml。配制步骤以后，使用0.5ml±0.05的水性混合物填充3ml未硅化的1型玻璃小瓶。然后，将小瓶用在冷冻干燥位置插入(部分地插入以允许水蒸汽在冷冻干燥循环中逃逸)的helvoetfm460溴丁基塞子部分地密封。将一半样品转移进冷冻干燥器室并进行包含退火步骤且由下述步骤组成的冷冻干燥循环(如在图2中所示)：1.冷冻：○将搁板温度设定在-52℃。当搁板温度为或低于-45℃时，将经填充的小瓶加载进冷冻干燥器中。然后将样品在-52℃冷却最少1小时。2.退火步骤：○(1)使搁板温度升高以在1小时内达到靶退火温度(-15℃)○(2)将退火温度维持2小时○(3)使搁板温度在1小时中再次从-15℃降低至-50℃○(4)将产物在-50℃维持至少1小时。3.初次干燥：○将室压强设定在80微巴，并使搁板温度在3小时中从-52℃升高至-30℃。将搁板温度和室压强维持24小时。4.二次干燥：○使搁板温度在6小时中从-30℃升高至17℃，同时使室压强降低至40微巴。当搁板温度达到17℃时，将这些条件维持6小时。在冷冻干燥循环结束时，将所述室用干燥的氮气填充直到达到825毫巴的室压强，然后将塞子完全插入小瓶中(加塞子)。一旦加塞子结束，就将室压强平衡至大气压用于卸载(unloading)。在将小瓶卸载之前，将室温度维持在+2至+8℃。然后将小瓶卸载并用铝翻转盖（aluminiumflipoffcaps）密封（overseal）。为了评估退火步骤的影响，在冷冻干燥循环的步骤2.(3)和步骤2.(4)之间将第二个一半的经填充的小瓶加载进冷冻干燥器室中。该实验的结果呈现在下表中:如本文中报道的定量pcr(qpcr)允许确定病毒含量。该试验靶向存在于腺病毒中的hcmv启动子。用quiagenqiamp96dnablood提取dna样品。picogreen®测定测量病毒颗粒的降解。quant-ittmpicogreen®®dsdna试剂是用于定量溶液中的双链dna的超敏荧光核酸染色剂。基于表达的转基因（其对于本实施例而言为gfp）的量确定感染性。所述测定将使用流式细胞计数检测测量感染24h以后表达gfp的细胞。实施例2该实验的目的是评价冷冻干燥循环中的退火步骤对表达egfp的chad3的滴度的影响。在还包含赋形剂tris10mm(ph7.4)-组氨酸10mm-mgcl2.6h2o1mm-吐温800.02%(w/v)-25mmnacl-8%蔗糖(w/v)的水性混合物中配制chad3颗粒。病毒颗粒的浓度是2.5.1010vp/ml。配制步骤以后，使用0.5ml±0.05的水性混合物填充3ml未硅化的1型玻璃小瓶。然后，将小瓶用在冷冻干燥位置插入(部分地插入以允许水蒸汽在冷冻干燥循环中逃逸)的helvoetfm460溴丁基塞子部分地密封。将一半样品转移进冷冻干燥器室并进行包含退火步骤且由下述步骤组成的冷冻干燥循环(如在图2中所示)：1.冷冻：○将搁板温度设定在-52℃。当搁板温度为或低于-45℃时，将经填充的小瓶加载进冷冻干燥器中。然后将样品在-52℃冷却最少1小时。2.退火步骤：○(1)使搁板温度升高以在1小时内达到靶退火温度(-15℃)○(2)将退火温度维持2小时○(3)使搁板温度在1小时中再次从-15℃降低至-50℃○(4)将产物在-50℃维持至少1小时。3.初次干燥：○将室压强设定在80微巴，并使搁板温度在3小时中从-52℃升高至-30℃。将搁板温度和室压强维持24小时。4.二次干燥：○使搁板温度在6小时中从-30℃升高至17℃，同时使室压强降低至40微巴。当搁板温度达到17℃时，将这些条件维持3小时。在冷冻干燥循环结束时，将所述室用干燥的氮气填充直到达到825毫巴的室压强。将小瓶加塞子，一旦加塞子结束，就将室压强平衡至大气压用于卸载。在将小瓶卸载之前，将室温度维持在+2至+8℃。然后将小瓶卸载并用铝翻转盖（aluminiumflipoffcaps）密封（overseal）。为了将退火的样品与未退火的样品对比，用相同的冷冻干燥循环，在冷冻干燥循环的步骤2.(3)和步骤2.(4)之间将第二个一半的经填充的小瓶加载进冷冻干燥器室中。该实验的结果呈现在下表中：qpcr、感染性和picogreen®测量如关于实施例1所述。实施例3该实验的目的是评价当在有不同量（范围0-50mm）的nacl存在下配制时腺病毒载体的稳定性。通过蔗糖的补充添加来维持等渗性。在chad3eboz构建体（在本实验中使用的腺病毒载体）中，将黑猩猩腺病毒3用作编码zaire毒株ebola糖蛋白的载体(如在wo2011/130627中所述)。因而，使用5,0.109vp/ml的chad3eboz剂量试验了在表1中列出的条件。将样品在30℃维持3天，此后使用qpcr(通过靶向启动子序列测量病毒含量)和感染性(通过在感染24小时以后针对腺病毒六邻体衣壳蛋白染色的细胞的流式细胞计数检测来测量腺病毒颗粒的感染性)评价对腺病毒颗粒的稳定性的影响。试验的结果列出在表1中。表1qpcr(vp/ml)归一化的qpcr(%)感染性(vp/ml)归一化的感染性(%)qpcr/感染性eboznacl0mm/蔗糖9.25%2.69e+09-48.835815848932631.1253169.4402nacl5mm/蔗糖9.00%3.29e+09726.34841.26e+085013.42626.10772nacl10mm/蔗糖8.70%2.73e+094.700141158489363.084061720.605nacl15mm/蔗糖8.43%1.9e+09-1057.233162278125.9007601.85nacl20mm/蔗糖8.14%1.73e+09-1278.7100000039.791681731.424nacl25mm/蔗糖7.88%2.71e+09-22.3824125892550.102942149.425nacl50mm/蔗糖6.50%1.32e+09-1808.77630957.325.095182092.434对照腺病毒储备物2.8e+0910025118861001115.058在60℃降解30'的对照腺病毒储备物2.72e+090794.32821.88e-153428467qpcr、感染性和picogreen®测量如关于实施例1所述。实施例4在本实施例中，通过动态光散射(dls)评价了三种组合物(组合物(a)、(b)和(c))，各自执行冷冻干燥的产物的三种不同的贮存条件。试验的贮存条件是在4℃1个月(t1m4)、在25℃1周(t1w25)和在37℃3天(t3d37)。应用的冷冻干燥循环与实施例1相同(图1)。组合物(a):chad3eboz1.1011vp/ml,tris10mmph7.5,组氨酸10mm,nacl25mm,蔗糖8%,mgcl21mm,聚山梨酯800.02%组合物(b):chad3eboz1.1011vp/ml,tris10mmph7.5,组氨酸10mm,nacl6mm(残余),海藻糖7%,蔗糖2%(残余),mgcl21mm,聚山梨酯800.02%组合物(c):chad3eboz1.1011vp/ml,tris10mmph7.5,组氨酸10mm,nacl6mm(残余),海藻糖7%,蔗糖2%(残余),mgcl21mm,泊洛沙姆1880.15%将chad3eboz起始原料的两个样品（在60℃处理30分钟之前和之后）分别用作阳性和阴性对照。实验的结果表示在图3中。实施例5使用(a)蔗糖8%,nacl25mm,tris10mmph7.4,组氨酸10mm,mgcl21mm和聚山梨酯800.02%，或(b)海藻糖7%,蔗糖2%(残余),nacl6mm,tris10mmph7.4,组氨酸10mm,mgcl21mm和聚山梨酯800.02%，配制chad3eboz。应用如关于实施例1所述的具有退火步骤的冷冻干燥循环，以得到冷冻干燥的样品。试验了下述再水合介质：-将经干燥的组合物在4℃贮存1个月(t1m4)以后:nacl150mm,nacl30mm,和注射用水。-将经干燥的组合物在4℃贮存2个月(t2m4)以后:nacl150mm,蔗糖9.25%,海藻糖9.25%和注射用水。将主体（bulk）chad3eboz的两个样品（在60℃处理30分钟之前和之后）分别用作阳性和阴性对照。使用picogreen®测定评估在经干燥的组合物重构后的衣壳破碎。quant-ittmpicogreen®是用于定量溶液中的双链dna的超敏荧光核酸。如在图4.i(时间点t1m4℃)的图中所示，外相中的游离dna与再水合介质的nacl浓度直接成比例(wfi<nacl30mm<nacl150mm)。另外，当使用低盐再水合介质(wfi和nacl30mm)时，基于海藻糖的制剂(a)会提供与基于蔗糖的制剂(b)相比更好的衣壳稳定性。如在图4.ii(时间点t2m4℃)的图中所示，用无盐再水合介质(蔗糖9.25%w/v和海藻糖9.25%w/v)(其中溶解样品在4℃贮存2个月)得到与wfi可比较的结果。并且，当使用低盐再水合介质(wfi,海藻糖9.25%w/v和蔗糖9.25%w/v)时，基于海藻糖的制剂(a)也提供与基于蔗糖的制剂(b)相比更好的衣壳稳定性。实施例6该实验的目的是评价在与在上文中上述实施例关于chad3载体描述的相同条件下冷冻干燥chad155载体的可行性。在实验中使用的chad155载体编码呼吸道合胞体病毒蛋白且描述在pct/ep2016/063297中。评价的条件是：-将在实施例1中应用的冷冻干燥循环(参见图1，在下文中被称作循环i)与这样的冷冻干燥循环进行对比：其包括与在图1中相同的顺序，但是具有在-10℃的退火步骤和在6小时中刚好升高至10℃并在该时刻停止的二次干燥(参见图5，在下文中被称作循环ii)。-还通过对比四种组合物评估了海藻糖和组氨酸含量的影响：组合物(a):chad1551.1011pu/ml,tris10mmph8.5,聚山梨酯800.02%,mgcl21mm,海藻糖9%,nacl8mm,蔗糖2.5%,组氨酸10mm组合物(b):chad1551.1011pu/ml,tris10mmph8.5,聚山梨酯800.02%,mgcl21mm,海藻糖9%,nacl8mm,蔗糖2.5%组合物(c):chad1551.1011pu/ml,tris10mmph8.5,聚山梨酯800.02%,mgcl21mm,海藻糖7%,nacl6mm(残余),蔗糖2.5%,组氨酸10mm组合物(d):chad1551.1011pu/ml,tris10mmph8.5,聚山梨酯800.02%,mgcl21mm,海藻糖7%,nacl6mm(残余),蔗糖2.5%将冷冻干燥的产物用注射用水重构。将主体（bulk）chad155的两个样品（在60℃处理30分钟之前和之后）分别用作阳性和阴性对照。使用quant-ittmpicogreen®测定(用于定量溶液中的双链dna的超敏荧光核酸)和感染性(通过针对腺病毒六邻体衣壳蛋白染色的细胞的流式细胞计数检测来测量腺病毒颗粒的感染性)评估在重构经干燥的组合物后的衣壳破碎。该实验的结果呈现在下表中(参见图5和6的图):实施例7该实验的目的是证实退火步骤对产物完整性的保护性影响和评估在二次干燥中处理的解吸动力学的影响。使用在实施例6中选择的冷冻干燥循环(参见图5)评价托盘3小时的退火步骤和一直到12小时的解吸动力学（通过加入第二个干燥托盘6小时）。基于实施例6的组合物(a):chad1551.1011pu/ml,tris10mmph8.5,聚山梨酯800.02%,mgcl21mm,海藻糖9%,nacl8mm,蔗糖2.5%,组氨酸10mm，做出评价。将冷冻干燥的产物用注射用水重构。将主体（bulk）chad155的两个样品（在60℃处理30min之前和之后）分别用作阳性和阴性对照。使用quant-ittmpicogreen®测定(用于定量溶液中的双链dna的超敏荧光核酸)和通过ccid50测量的病毒感染性(杀死50%的受感染宿主或在50%的接种细胞培养物中产生致细胞病变效应(cpe)所需的病毒的定量)评估在重构经干燥的组合物后的衣壳破碎。该实验的结果呈现在下表中，并图示在图8和9中:当前第1页12当前第1页12