专利名称：控释透皮治疗系统及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种控释透皮治疗系统及其制备与应用。特别是一种利用速率控释膜的透皮控释治疗系统及其制备与应用。
皮肤是人体表面积最大的器官。最简单的透皮治疗系统为软膏剂如治疗心绞痛的硝酸甘油软膏。人们发现很多物质具有促进药物透皮吸收的功能，称之为透皮吸收促进剂，如二甲亚砜、二甲酰胺或甲基正十二烷基亚砜(见美国专利3，257，864号)或氮酮(azone，见美国专利4，316，893号)，均是透皮吸收促进剂，应用在传统制剂软膏上，存在应用时间短，须不断重新用药且使用剂量不够准确、不够卫生的缺点。
为了准确控制用药剂量，改善用药卫生，延长给药时间，Sinnreich等发明了一种单层基质扩散控释系统，见美国专利5.032，403和5，079，008号，系将药物分散于大分子粘附的混合物中作为储药库，储药库外罩不通透的底膜和保护膜，患者使用时，揭去保护膜即可。但这种单层基质扩散控释系统在使用时，由于负荷剂量大，释药速度初期非常快，具有很强的冲击效应，血药浓度迅速达到高浓度，然后才趋向平稳，对于治疗指数较高的药物容易产生毒副作用。
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种准确控制用药剂量，改善用药卫生、延长给药时间、释药平稳的控释透皮治疗系统。
本发明的另一个目的在于提供此类控释透皮治疗系统的制备方法。
本发明还有一个目的是提供此类控释透皮治疗系统的用途。
本发明可以通过制成多层结构的剂型来实现，依次由下列部分组成(a).底膜是一层覆盖层，它保证储药库(b)的含药成份不能透过，空气中的水份不易进入储药库(b);
(b).储药库含有活性药物物质，由交联的高分子聚合物构成骨架，药物分散储存于其中;
(c).速率控释膜有两种类型，一种是微孔膜，一种是无孔膜;
(d).粘附层为压敏粘附剂;
(d).保护膜采用铝箔复合膜。
底膜(a)为高分子材料组成，是透皮治疗系统装置的支持物，储药库(b)附着其上。它必须能阻挡储药库中的活性化学物质特别是液体成分的通过，同时又能阻挡外界环境空气中的水份(潮气)进入储药库(b);它又是透皮治疗系统装置的外部保护层，材料可以是低密度或高密度大分子聚合物，可用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜等。本发明特别采用聚四氟乙烯膜，其物理、化学性能更为优良，能耐受几乎所有化学物质腐蚀，无毒，质地平滑，形状能随身体表在形状的变化而变化。本发明在该底膜材料上还预涂一层耐有机溶剂的硅橡胶粘附剂F-4G(中国化工部晨光研究所一分院生产)或者FS-203(上海市合成树脂研究所生产)，以确保储药库(b)紧密地附着其上，更大限度地增大储药库体积。
储药库(b)位于底膜(a)与速率控释膜(c)之间，由交联的高分子聚合物组成，适用的高分子聚合物有人工合成橡胶如丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌均聚物，热熔性-乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)，以及其它人工合成和天然的高分子材料，如凝胶、琼脂糖等。本发明优先采用103嵌段室温硫化硅橡胶作为基质，涂布于无纺布上，这种硅橡胶为羧基封端的聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙氧硅氧烷硫化后形成的交联结构，其广泛应用于医用材料，具有较好的耐水性、耐油性和通透性，对人体无毒害。
速率控释膜(c)位于储药库(b)和粘附层(d)之间，材料为高密度或低密度的聚乙烯薄膜，可以具微孔，可以为无孔膜，本发明选用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
粘附层(d)位于速率控释膜(c)与保护膜(e)之间，可以采用压敏粘附剂聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯，本发明优选聚丙烯酸酯(以丙烯酸-乙基己酯为单体)，该材料对人体无毒，对皮肤无致敏性，防水、粘性稳定，不老化，高内聚力，不含添加剂，小分子物质含量少，涂胶量小。
保护膜(e)采用铝箔复合膜，使用时易从透皮治疗系统装置上揭开，不牵连粘附剂，对储药库活性药物和溶剂有不透过性。
本发明的储药库(b)中可加入透皮吸收促进剂，如二甲亚砜、二甲酰胺、甲基正十二烷基亚砜、氮酮、丙二醇等。
本发明的储药库(b)室温交联硅橡胶基质是由103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡混合而成。
储药库(b)的室温交联硅橡胶基质的最佳配方为103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡的比例为100∶6∶2。
本发明的粘附层(d)的涂层厚度以15～30克/平方米为佳，采用聚丙烯酸酯压敏粘附剂。
本发明的控释透皮治疗系统的制备工艺如下1.配制储药库基质用超声波搅拌103嵌段室温硫化硅橡胶1分钟，缓慢滴加正硅酸乙酯，超声搅拌3～6分钟，缓慢滴加二丁基二月桂酸锡，超声搅拌3～6分钟。
2.速率控释膜(d)、粘附层(d)和保护膜(d)复合体制作方法将聚丙烯酸酯压敏粘附剂涂在聚乙烯膜上，压上铝箔复合膜。
3.底膜处理将聚四氟乙烯薄膜经改性处理，涂布一层F-4G或FS-203硅橡胶粘附剂。
聚四氟乙烯薄膜改性处理可采用盐酸改性处理，也可采用钠-氨溶液腐蚀法、钠-萘-四氢呋喃溶液腐蚀法、钠-萘-乙二醇二乙醚溶液腐蚀法、辐照接枝法、等离子法、表面涂敷法、碱液回流法、醋酸钾溶融法等。
4.制作控释透皮治疗系统将带有直径5厘米圆形开口的1.0毫米厚的不锈钢板压在底膜上，把直径3.57厘米的圆形无纺布置于开口中央，滴加0.25ml储药库基质于无纺布上，俟其表面固化，将速率控释膜、粘附层和保护膜复合体压在固化的储药库基质上，用与开口吻合的带模具的冲压装置加压切割成形。
由于皮肤的低通透性，特别是皮肤角质层的作用，具有控释透皮治疗功能的药物必须具备1.要求药物具有较好的脂溶性和水溶性，能克服皮肤角质层的作用，有足够量的药物进入血液循环，达到有效血药浓度;
2.皮肤的耐受性好;
3.可长期应用于预防、治疗或替代治疗。
由于这些苛刻的要求，满足条件的药物不多，可应用的有东莨菪碱、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可乐定、氟苯醚酯(etofenamate)等。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一尼古丁控释透皮治疗系统尼古丁控释透皮治疗系统是将透皮活性物质尼古丁加入到储药库基质中，经进一步加工而成的药物剂型，用于戒烟的治疗。
1.配制储药库基质1)配方103嵌段室温硫化硅橡胶100份正硅酸乙酯6份二丁基二月桂酸锡2份40%尼古丁乙醇溶液108份2)配制方法用超声波搅拌103嵌段室温硫化硅橡胶1分钟，缓慢滴加正硅酸乙酯，超声搅拌5分钟，加入40%尼古丁溶液，超声搅拌5分钟，缓慢滴加二丁基二月桂酸锡，超声搅拌5分钟。
2.速率控释膜、粘附层和保护膜复合体制作方法将聚丙烯酸酯压敏粘附剂涂在聚乙烯膜上(15～30克/平方米)，压上铝箔复合膜。
3.底膜处理将0.05～0.2毫米厚聚四氟乙烯薄膜经改性处理，涂布一层0.02～0.05毫米厚F-4G或FS-203硅橡胶粘附剂。
4.制作控释透皮治疗系统将带有直径5厘米圆形开口的1.0毫米厚的不锈钢板压在底膜上，和直径3.57厘米的圆形无纺布置于开口中央，滴加0.25ml含药物的储药库基质于无纺布上，俟其表面固化，将速率控释膜、粘附层和保护膜复合体压在固化的储药库基质上，用与开口吻合的带模具的冲压装置加压切割成形。
实施例二硝酸甘油控释透皮治疗系统硝酸甘油控释透皮治疗系统是将抗心绞痛药硝酸甘油加入到储药库基质中，经进一步加工而成的药物剂型。
1.配制储药库基质1)配方103嵌段室温硫化硅橡胶100份正硅酸乙酯6份二丁基二月桂酸锡2份10%硝酸甘油乳糖溶液108份2)配制方法用超声波搅拌103嵌段室温硫化硅橡胶1分钟，缓慢滴加正硅酸乙酯，超声搅拌5分钟，加入10%硝酸甘油乳糖溶液，超声搅拌5分钟，缓慢滴加二丁基二月桂酸锡，超声搅拌5分钟。
2.速率控释膜、粘附层和保护膜复合体制作同实施例一。
3.底膜处理同实施例一。
4.制作控释透皮治疗系统同实施例一。
5.硝酸甘油控释透皮治疗系统体外透皮速率实验由于小猪皮的皮肤吸收性能与人接近，选用离体小猪皮作透皮速率实验。将一块小猪皮装在一扩散室内[参见T.J.Franz，Invest.Dermatol64，190-195(1975)]，将硝酸甘油透皮治疗系统贴在猪皮外表面上，定时取样，利用高压液相法测定透皮速率和累积释放量。
时间点(小时)透皮速率(微克/平方厘米/小时)累积释放量(毫克)0.5820.411.0470.642.0371.024.0291.608.0232.5216.0204.1224.0155.35
实验表明，硝酸甘油的释药速度平稳，冲击效应不大，近似于零级释药。
本发明的控释透皮治疗系统具有准确控制用药剂量，改善用药卫生，延长给药时间，释药平稳的优点，与传统口服剂型相比，还具有绕过肝脏的首过效应，避免了采用其它给药方式多次给药间隔治疗造成的血药浓度的大幅波动，缩小个体间、个体内各次服药间的差异的优点。
权利要求
1.一种控释透皮治疗系统，依次由底膜、储药库、速率控释膜、粘附层、保护膜组成，其特征在于(1)底膜为难透水的高分子材料组成，可用铝箔复合聚乙烯膜、聚氯乙烯膜、锦纶树脂膜、醋酸纤维素膜、聚四氟乙烯膜其中之一；(2)储药库为交联的高分子聚合物组成，可用丁二烯/苯乙烯镶嵌共聚物、乙烯/丁二烯镶嵌均聚物、热熔性乙烯-醋酸乙酯共聚物(EVA)、凝胶、琼脂糖、103嵌段室温硫化硅橡胶其中之一；(3)速控释膜可用高密度或低密度的聚乙烯薄膜，具或不具微孔；(4)粘附层采用压敏粘附剂，可用聚异丁烯、硅橡胶、聚丙烯酸酯其中之一；(5)保护膜采用铝箔复合膜。
2.根据权利要求1所述的控释透皮治疗系统，其特征在于(1)、底膜采用聚四氟乙烯膜;(2)、储药库采用室温交联硅橡胶;(3)、粘附层采用聚丙烯酸酯压敏粘附剂(以丙烯酸2-乙基己酯为单体)。
3.根据权利要求1或2所述的控释透皮治疗系统，其特征在于底膜材料上预涂一层硅橡胶粘附剂F-4G或FS-203。
4.根据权利要求1、2、3之一所述的控释透皮治疗系统，其特征在于底膜聚四氟乙烯膜的厚度为0.05～0.2毫米，预涂的硅橡胶厚度为0.03～0.05毫米。
5.根据权利要求1或2所述的控释透皮治疗系统，其特征在于速率控释膜选用0.03～0.05毫米厚度高密度或低密度聚乙烯薄膜。
6.根据权利要求1或2所述的控释透皮治疗系统，其特征在于储药库采用室温交联硅橡胶基质涂布于无纺布上。
7.根据权利要求1、2、6之一所述的控释透皮治疗系统，其特征于储药库基质为103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡混合而成，该基质涂布于无纺布上。
8.根据权利要求1、2、6、7所述的控释透皮治疗系统，其特征在于储药库基质中103嵌段室温硫化硅橡胶、正硅酸乙酯、二丁基二月桂酸锡的比例以100∶6∶2较佳。
9.根据权利要求1、2所述的控释透皮治疗系统，其特征在于储药库中可加入透皮吸收促进剂。
10.根据权利要求1或2所述的控释透皮治疗系统，其特征在于粘附层的厚度最好为15～30克/平方米聚丙烯酸酸压敏粘合剂。
11.一种制备控释透皮治疗系统的方法，包括(1)配制储药库基质用超声波搅拌103嵌段室温硫化硅橡胶1分钟，缓慢滴加正硅酸乙酯，超声搅拌3～6分钟，缓慢滴加药物或其溶液，超声搅拌3～6分钟，缓慢滴加二丁基二月桂酸锡，超声搅拌3～6分钟;(2)速率控释膜(d)、粘附层(d)和保护膜(d)复合体制作方法将聚丙烯酸酯压敏粘附剂涂在聚乙烯膜上，压上铝箔复合膜;(3)底膜处理将聚四氟乙烯薄膜经改性处理，涂布一层F-4G或FS-203硅橡胶粘附剂;(4)制作控释透皮治疗系统将带有直径5厘米圆形开口的1.0毫米厚的不锈钢板压在底膜上，把直径3.57厘米的圆形无纺布置于开口中央，滴加0.25ml储药库基质于无纺布上，俟其表面固化，将速率控释膜、粘附层和保护膜复合体压在固化的储药库基质上，用与开口吻合的带模具的冲压装置加压切割成形。
12.一种控释透皮治疗系统的应用，其特征在于适用的药物满足如下条件(1)具有较好的脂溶性和水溶性，能克服皮肤角质层的作用，有足够量的药物进入血液循环，达到有效的血药浓度;(2)皮肤的耐受性好;(3)可长期应用于预防、治疗或替代治疗。
13.根据权利要求12所述的控释透皮治疗系统的应用，其特征在于适用的药物有东莨菪碱、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可乐定、氟苯醚酯(etofenamate)。
全文摘要
一种控释透皮治疗系统及其制备与应用，该系统依次由底膜、储药库、速率控释膜、粘附层、保护膜组成。透皮治疗用药物加于储药库中。分层加工以后，经冲压装置加压切割成型。适用于可透皮治疗用药物如东莨菪碱、尼古丁、硝酸甘油、17-β-雌二醇、可乐定、氟苯醚酯，具有准确控制用药剂量，改善用药卫生，延长给药时间，释药平稳，绕过肝脏的首过效应，缩小个体间、个体内各次服药间差异的优点。
文档编号A61K31/56GK1094972SQ9310617
公开日1994年11月16日 申请日期1993年5月21日 优先权日1993年5月21日
发明者张建三, 董健 申请人:深圳广信生物工程公司, 张建三, 董健