，所述液体制剂包含约1-30重量％ 亲水性聚合物、约5-50重量％糖醇和约0. 1-50重量％活性剂；（ii)将来自（i)的液体制 剂分散在具有微结构空腔的阵列的模具上并填充运些微结构空腔W形成充满制剂的模具； (iii)干燥所述充满制剂的模具；（iv)将背衬层置于来自（iii)的干燥模具上，使得所述背 衬层形成具有与各微结构空腔连接的连接点的基底W提供模塑的微结构阵列；W及（V)将 来自（iv)的微结构阵列移出所述模具。
[0132] (28).在第=方面相关第一实施方式中，所述亲水性聚合物选自多糖、改性的纤维 素、乙締基酷胺聚合物、乙締醇聚合物、1，2-环氧聚合物和共聚物。
[0133] (29).在第=方面相关第二实施方式中，所述方法还包括将背衬层固定至背衬基 材。
[0134] (30).在第=方面相关第=实施方式中，所述背衬基材是可透气非织造压敏粘合 剂。
[0135] (31).在第=方面相关第四实施方式中，所述背衬基材是聚碳酸醋薄膜中紫外固 化的粘合剂。
[0136] (32).在第=方面相关第五实施方式中，所述背衬基材由聚合物或金属形成。
[0137] (33).在第=方面相关第六实施方式或前述第一至第五实施方式中任一项中，在 分散步骤后，从所述模具的表面上除去过量的液体制剂。
[0138] (34).在第=方面相关第屯实施方式或相关实施方式1-6中任一项中，所述液体 制剂是溶液或悬浮液。
[0139] (35).在第S方面相关第八实施方式或相关实施方式1-7中任一项中，所述微结 构空腔通过加压填充。
[0140] (36).在第=方面相关第九实施方式中，所述液体制剂是第二方面所述或第二方 面相关实施方式1-9中任一项所述的液体制剂。
[0141] (37).在第四方面中，提供了一种向哺乳动物对象透皮给予活性剂的方法，包括将 第一方面或其相关实施方式中任一项所述的微结构阵列插入所述对象的皮肤中。 实施例
[0142] W下实施例本质上是说明性的且绝非限制性的。已经进行了诸多努力，W确保数 值（例如数量、溫度等）的精确性，但是必须考虑到存在一些误差和偏差。除非另有指示， 份数为重量份数，溫度为°(：，压力处于或接近大气压。
[0143] 鐘置
[0144] API 活性药物成分，
[0145]HPLC 高效液相色谱
[0146] MSA 微结构阵列
[0147] SDS-PAGE 十二烷基硫酸钢聚丙締酷胺凝胶电泳
[0148] SEC 尺寸排阻色谱
[0149] SPE 皮肤穿透效率
[0150]TDS 透皮递送系统
[0151] D化 动态光散射
[015引 IM 肌肉内
[0153] 实施例1
[0154] 含有活性剂的液体制剂
[0155] 将含有疫苗的活性剂储液添加至含有组氨酸缓冲液中多糖和山梨糖醇的液体溶 液中并溫和混合所得溶液，所述多糖选自右旋糖酢70(药用级别，MW70,000)和赫他淀粉 (径乙基淀粉，分子取代约0. 75 (即每100个葡萄糖单元约75个径乙基基团））。液体制剂 在使用前储存于5°C。如下文表1中总结的那样制备各制剂。
[0156] 基于通过动态光散射和SDS-PAGE测定的颗粒尺寸评价液体制剂中活性剂的稳定 性。
[0157] 表 1
[0158] 含有活性剂的液体制剂
[0161] 对于该研究，所有液体制剂中活性剂浓度都维持在5mg/mL。运些液体制剂储存于 5°C或25°C并在4小时、1天、2天和7天时分析运些制剂中的活性剂。
[0162] 来自类似制剂的SDS-PAGE结果显示液体制剂与净活性剂之间没有差异。未观察 到其他条带，显示活性剂在制剂中是稳定的。
[0163] 活性剂颗粒尺寸在含有低（7 % )多糖浓度的右旋糖酢和径乙基淀粉制剂中都是 稳定的。活性剂颗粒尺寸在5°C储存的所有制剂中稳定最多7天或在25°C储存的所有制剂 中稳定4小时。具有中等多糖浓度（10. 5%)的制剂显示良好的颗粒尺寸稳定性，其在5°C 下持续7天并在25°C下持续4小时。在具有高多糖浓度（14% )的制剂中，活性剂颗粒尺 寸在25°C下储存1天或更长时增加。对于活性剂颗粒尺寸，山梨糖醇组分似乎几乎没有效 果。
[0164] 运些液体制剂在5°C稳定性保持至少7天且在25°C稳定性保持至少4小时，即最 低程度下足W覆盖制造过程的时间。目P，在制造过程期间维持活性剂完整性及其体外效力， 显示制备微结构阵列的方法的稳健性。
[0165] 实施例2
[0166] 含有多糖的液体制剂
[0167] 将活性剂、增强剂或佐剂或活性剂与增强剂的组合添加至含有憐酸盐缓冲盐水 (pH6.8)中多糖和山梨糖醇、任选地含有其他添加剂/赋形剂（如聚山梨醋20 (聚氧乙締 (20)山梨糖醇酢单月桂酸醋）或乙二胺四乙酸巧DTA))的液体溶液中并溫和混合所得溶 液，所述多糖选自右旋糖酢70(药用级别，MW70,000)和赫他淀粉（径乙基淀粉，分子取代 约0. 75 (即每100个葡萄糖单元约75个径乙基基团））。如下文表2、3和4中总结的那样 制备各制剂。通过SEC-HPLC评估液体制剂中活性剂的稳定性。通过RP-HPLC评估增强剂 的稳定性。
[016引含有活性剂或增强剂的制剂在5°C下稳定至少48小时、
[016引表2
[0170] 含有活性剂的液体制剂
[0171]
[017引表3
[0173] 含有增强剂的液体制剂
[0176] 表4
[0177] 含有活性剂/增强剂组合的液体DIT制剂的实施例 [017引
[0179] 实施例3
[0180] 含有多种活性剂的液体制剂
[0181] 将活性剂添加至憐酸盐缓冲盐水（pH 6.8)中含有多糖、山梨糖醇和表面活性剂 聚山梨醋20的液体溶液中，所述多糖选自右旋糖酢70 (药用级别，MW 70, 000)和赫他淀粉 (径乙基淀粉，分子取代约0. 75 (即每100个葡萄糖单元约75个径乙基基团））。如下文表 5中总结的那样制备各制剂。
[0182] 通过SRID (单径向免疫扩散）试验评估液体制剂中活性剂的稳定性。运些液体制 剂经测定在5°C稳定性保持至少7天且在25°C稳定性保持至少2天。
[0183] 表 5
[0184] 液体制剂的实施例
[0185]
[0186] 实施例4
[0187] 背衬层：液体制剂
[018引制备了示意性聚合物溶液用于诱铸微结构阵列的背衬层。通过在室溫下将聚合物 溶解在溶剂或溶剂混合物中来制备运些聚合物溶液。示例性背衬层制剂提供于表6。
[0189] 表 6
[0190] 用于背衬层的液体制剂的实施例
[0192] 实施例5
[0193] 微结构阵列制造
[0194] 背衬基材
[0195] 背衬基材可用于连接背衬层与施用器装置。示例性背衬基材包括（i)置于背衬层 顶部的透气性非织造压敏粘合剂W及（ii)在背衬层上诱铸并通过UV固化的UV可固化粘 合剂，等。
[0196]
[0197] 具有不同几何形状的微结构阵列工具可用于制备阴模（通常使用聚二甲基娃 酬）。该模具随后用于制造微结构阵列（MSA),该微结构阵列复制原始工具的几何形状。 一种用于运些实施例的示例性工具具有菱形形状，其微突起高度为200ym，基底宽度为 70Jim，且突起至突起间距为200Jim。
[019引 制推
[0199] 通常如下文所述制造本发明所述含有活性剂的微结构阵列。将约55y1的液体活 性剂制剂导入娃酬模具，使用18X18mm盖玻片覆盖，在50psi下加压1分钟并拭去过量制 剂。或者，将约75 的液体制剂诱铸至娃酬模具内，使用22X30mm盖玻片覆盖，在50psi 下加压1分钟并擦拭。
[0200] 擦拭后，在一个或两个初步干燥步骤中干燥模具内含有的液体制剂，运取决于例 如各液体制剂的物理化学性质，例如粘性、固体含量、液体制剂和模具之间的表面相互作用 等。在一步法初步干燥中，将模具内含有的液体制剂直接置于烘箱内，32°C下干燥约30分 钟W除去水。在使用两步法干燥时，第一步是缓慢干燥步骤，其中首先将充满液体制剂的模 具置于湿度受控的腔体内（湿度为85%RH),室溫下持续1-30分钟。随后将该模具置于 32 °C的烘箱内持续约30分钟。
[0201] 干燥后，随后将背衬层诱铸在干燥的含有制剂的模具上W连接多个微突起。该背 衬层首先使用受控气流在压缩干空气（CDA)盒中干燥30分钟，随后置于对流烘箱中45°C下 干燥30-90分钟。随后在该背衬层上放置背衬基材。
[0202] 从模具中移开后，将微结构阵列冲切成llmm(lcm2)或14mm(2cm2)切片，随后经历 最终干燥步骤W从干燥的含活性剂制剂中除去残留水分并从背衬层中除去残留溶剂。该最 终干燥步骤在真空（约0.05托）下进行，35°C下干燥过夜。在多叶饰（Polyfoil)袋中单 独密封运些微结构阵列。
[0203] 实施例6
[0204] 微结构阵列制造
[0205] 为确认干燥期间活性剂未受到影响，使用模拟MSA制造工艺的干燥条件将液体含 活性剂制剂干燥为薄固体薄膜。使用SDS-PAGE和DLS表征固体薄膜中活性剂的完整性。使 用ELISA测试从固体薄膜重建的活性剂的生物活性。
[0206] 液体制剂或固体薄膜中活性剂与活性剂标准品之间的SDS-PAGE图案没有区别。 因此，制剂Gl和制剂G2中的活性剂都不受干燥过程的不利影响。此外，来自颗粒尺寸评估 和体外效力试验的结果都显示活性剂制剂Gl和G2都良好耐受干燥过程。
[0207] 如下文所述制造含活性剂的微结构阵列。将约55y1的来自表1的液体制剂A3或 A9诱铸至娃酬模具内，使用18X18mm盖玻片覆盖，在50psi下加压1分钟并擦拭。或者，将 约75y1的液体制剂诱铸至娃酬模具内，使用22X30mm盖玻片覆盖，在50psi下加压1分 钟并擦拭。擦拭后，在一个或两个初步干燥步骤中干燥模具内含有的液体制剂。将充满的 模具置于湿度受控的腔体内（85%RH)，室溫下持续1-30分钟，随后置于32°C的烘箱中持续 约30分钟。将对应于制剂F2的背衬层诱铸在含有活性剂制剂的模具上W连接至微突起。 该背衬层首先使用受控气流在压缩干空气（CDA)盒中干燥30分钟，随后置于45°C的对流烘 箱中干燥30-90分钟。随后将透气性非织造压敏粘合剂置于背衬层顶部上。随后从模具中 移开干燥的MSA并冲切为1或2cm2尺寸。进一步干燥在真空（约0.05托）下进行，35°C 下干燥过夜；在多叶饰（Polyfoil)袋中单独密封经干燥的MSA。
[020引在SmM组氨酸缓冲液，抑6. 8中从MSA中提取活性剂。具体而言，通过在低速振荡 器上在室溫下将Icm2面积的MSA浸入200yLSmM组氨酸缓冲液（P册.8)中或者将1. 5cm2 面积的MSA浸入300yL5mM组氨酸缓冲液（pH6.8)中约30分钟来提取活性剂。使用经 修改的劳里化owry)方法测定液体提取物中的活性剂成分。使用SEC-HPLC进行MSA的含 量分析。
[0209] 经干燥组合物的组成总结于表7。
[0210]表7
[0211] 活性剂干燥的MSA制剂
[0213] 运些MSA微突起在离体的猪皮中迅速溶解。微结构阵列中活性剂浓度通过 SEC-HPLC测量且是约 15-21yg/cm2。
[0214] 基于运些和下文所述其他数据，本发明所提供的含有活性剂的包含制剂的MSA具 有良好的机械性能、良好的活性剂稳定性W及基于治疗应答的良好性能。
[0引引 实施例7
[0216] 任选与第二试剂合并的活性剂微结构阵列制造
[0217] 将上文表2和3所述约55y1的液体制剂B5 (活性剂）或Dl(活性剂与第二试剂 的组合）添加至娃酬模具，使用18X18mm盖玻片覆盖，5化Si下加压1分钟并擦拭。或者， 将约75y1的液体制剂诱铸至娃酬模具内，使用22X30mm盖玻片覆盖，在5化Si下加压1 分钟并擦拭。擦拭后