物；
[0149] (3)同实施例1中步骤（3);
[0150] (4)在室温条件下将（3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与氯化铁水溶液反应，用氢氧化 钾溶液调pH值为5. 2,天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的D0TA大分子配体中D0TA的物 质的量与铁离子的物质的量比为1:1. 1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬 氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸铁配合物。
[0151] 实施例15
[0152] 天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸钌配合物的制备：
[0153] (1)同实施例3中步骤（1);
[0154] (2)在室温下将（1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N，N_二甲基 甲酰胺溶液中，搅拌下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为 2. 8:1，室温搅拌lh，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚 物；
[0155] (3)于室温下将（2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离 子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7. 0,得到的溶液滴加到Suflo-DOTA溶液中，胺基化的天 门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suf lo-DOTA的质量比为1: 1，于室温下搅拌36h，透析，浓缩， 冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四 乙酸大分子配体；
[0156] (4)在室温条件下将（3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与氯化钌水溶液反应，用氢氧化 钾溶液调pH值为5. 2,天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的D0TA大分子配体中D0TA的物 质的量与钌离子的物质的量比为1:1. 1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬 氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸钌配合物。
[0157] 实施例16
[0158] 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成像造影剂的 应用：取0. lg的实施例1的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸钆配合物，溶于常规的氯化钠注射液中，用缓血胺调节pH值为6. 5,制 成0. 001摩尔/升磁共振成像造影剂。
[0159] 图1为注射本实施例制备的磁共振成像造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增 强效果图。该图说明本发明配合物制备的磁共振成像造影剂成像效果好，灵敏性高，成像时 间长。与多它灵相比，注射靶向性磁共振成像造影剂后所得的图像信号，清晰度和对比度也 明显提高。多它灵在体内最多只能维持30min，而靶向造影剂可使造影剂富集于组织或器官 内，靶向造影成像时间很长。
[0160] 取雄性110-130g体重的Wistar大鼠，以10%乌拉坦按1. OmL/lOOg体重麻醉后， 按0. lmmol/kg体重剂量静脉注射实施例16的磁共振成像造影剂后，测试动物腹腔1\加权 像，每隔lOmin采样观测一次，连续观测120min以上（使用布鲁克公司磁共振成像仪，30cm 线圈，4. 7T磁场，采用?\加权多片一多回波成像方式，重复时间TR :300ms，回波时间TE : 13. 6ms，扫描区：5· 5X5. 5cm2,扫描矩阵：128X128)。
[0161] 图2中，a、b、c、d依次为注射实施例16制备的磁共振成像造影剂前和注射30min、 50min、70min后大鼠肝脏1\加权像图。从图2可以看出，在同等剂量下磁共振成像造影剂 对肝脏磁共振信号产生的增加效果明显优于同等剂量下的Gd-D0TA。这种对比度的提高，显 示出了此类造影剂良好的肝脏选择性。
[0162] 实施例17
[0163] 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成像造影剂的 应用：取0. lg的实施例3的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸钆配合物溶于常规的葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为8. 0,制 成〇. 01摩尔/升磁共振成像造影剂。
[0164] 实施例18
[0165] 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成像造影剂的 应用：取0. lg的实施例7的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸钆配合物溶于常规的氯化钠-葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值 为6. 5,制成0. 1摩尔/升磁共振成像造影剂。
[0166] 实施例19
[0167] 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成像造影剂的 应用：取0. lg的实施例10的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸锰配合物溶于常规的葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为8. 0,制 成〇. 01摩尔/升磁共振成像造影剂。
[0168] 实施例20
[0169] 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成像造影剂的 应用：取0. lg的实施例11的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烷-1，4, 7, 10-四乙酸锰配合物溶于常规的氯化钠-葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值 为6. 5,制成0. 5摩尔/升磁共振成像造影剂。
【主权项】
1. 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，结构式如下：式中，a、b、c、d和η均为自然数，且满足以下关系：Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。2. 根据权利要求1所述的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特 征在于，所述的Nm+为Gd2+、Mn2+、Dy2+、Nd2+、Fe2+、Ru2+、Gd3+、Mn3+、Dy3+、Nd3+、Fe3+或者Ru3+。3. 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，该 方法包括以下步骤： (1) 将L-天门冬氨酸与L-丙氨酸按摩尔比10:1~1:9混匀，得到的混合物与与浓磷 酸溶液搅拌均匀后，24mmHg~200mmHg压力下反应lh~8h，反应温度控制在50°C~220°C， 去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-丙氨酸共聚物； 所述浓磷酸溶液中的磷酸与混合物的质量比为0. 1~1. 5:1 ; (2) 在室温下将步骤（1)中所合成的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶于N，N-二甲基甲酰 胺溶液中，搅拌下逐滴加入乙二胺，室温搅拌lh~5h，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺 基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物； 所述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物与乙二胺的质量比为1:2. 8 ; (3) 在室温下将步骤（2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶解于去离 子水中，调节pH在7. 0~9. 0,得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯 溶液中，于室温下搅拌24h-48h，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体； 所述胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物与DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯的 质量比为1:1 ; (4) 在室温条件下将步骤（3)中合成的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶 液反应，调节pH值为4. 0~6. 5,于室温下搅拌5h~36h，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨 酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物； 所述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙 酸大分子配体中DOTA的物质的量与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1. 1。4. 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，所 述步骤（3)和步骤（4)中，采用氢氧化钾溶液调节的pH值。5. 权利要求1或2所述的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物能够作 为磁共振成像造影剂应用。6. 含有权利要求1或2所述的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的 磁共振成像造影剂，其特征在于，该磁共振成像造影剂还含有缓血胺和溶剂，pH值为6. 5~ 8. 0,天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的浓度为0. 001摩尔/升~0. 5 摩尔/升； 所述溶剂为氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏水。7. 根据权利要求6所述的磁共振成像造影剂，其特征在于，所述磁共振成像造影剂为 注射剂或粉针剂。8. 根据权利要求6所述的磁共振成像造影剂，其特征在于，所述注射剂的用量为哺乳 动物体每kg体重0. 001mmol~5.Ommol〇9.根据权利要求8所述的磁共振成像造影剂，其特征在于，所述注射剂的用量为哺乳 动物体每kg体重0. 05mmol~5.Ommol〇10. 权利要求6所述的磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，将天门冬氨酸-丙 氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖 注射液或注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH至6. 5~8. 0,制成浓度为0. 001摩尔/升~ 〇. 5摩尔/升的磁共振成像造影剂。
【专利摘要】本发明公开了一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法与应用，属于造影剂技术领域。解决了现有技术中肝脏类大分子造影剂生物降解性低，肝脏靶向性低以及用量高的技术问题。本发明的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，结构式如式I所示，式中，a、b、c、d和n均为自然数，且满足以下关系：<maths num="0001"></maths><maths num="0002"></maths>Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。该天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物能够作为磁共振成像造影剂应用，既具有良好的稳定性、水溶性和弛豫效率，又对肝脏具有很好靶向性，成像对比度和清晰度较高，用量的下限为每kg体重仅0.001mmol。
【IPC分类】A61K49/12, A61K49/18
【公开号】CN105288664
【申请号】CN201510725025
【发明人】李晓晶, 湛游洋, 薛蓉, 裴奉奎, 冯江华
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月29日