行的干预措施。因此，“治疗”既指治疗性措施又指预防性方法。需要治疗的那些患者包括已经患有感染的人以及那些需要预防感染发生的人。关于伤口感染，“治疗”是指至少缓解对象(如哺乳动物，包括但不限于人)中与细菌感染相关的伤口愈合病症，该对象至少部分受到所述病症的影响，并且包括但不限于调节、抑制病症和/或缓解病症。
[0072] 术语“金属离子盐”是指金属离子的盐，如氯化锌、乳酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、硫酸锌、乙酸锌、银离子或磺胺嘧啶银、硫酸银、硝酸银和碳酸银。
[0073] 本发明可教导具有抗微生物和抗生物膜活性的抗感染组合物，其含有螯合剂和其他抗微生物剂，例如抗微生物剂/抗生物膜化合物，金属离子盐和胶凝剂，表面活性剂或稳定剂的组合。
[0074] 新型组合物将螯合剂和金属离子盐组合以使用比抗微生物组合物所需的正常量少的螯合剂和/或金属离子盐的量来实现对细菌生长和生物膜的显著抑制。如果某些应用需要，可使用较高浓度的这些化合物。
[0075] 待在本发明的抗微生物组合物中使用的螯合剂的量可以是10000至100000mg/L。这一所述范围的上端可用于制备将在使用前稀释的浓缩产品。对于非浓缩产品，本发明中使用的量优选为约5000至10000mg/L。优选地，范围是约1000至5000mg/L。
[0076] 使用的螯合剂的量应该是约1000至5000mg/L。如果该组合物配制为浓缩物，则可应用该范围的上端。对于非浓缩产品，本发明中使用螯合剂的量优选为约500至5000mg/L。优选地，该范围是约1000至3000mg/L，更优选约2000至3000mg/L。
[0077]制备
[0078] 通过一种方法，如果形成含有一种或两种螯合剂和金属离子盐的双组分组合物，则这些化合物将以以下方式组合。通过充分搅拌，可使螯合剂，随后是金属离子盐溶于水中。然而，应注意到可颠倒添加顺序。
[0079]另外，可优选将抗微生物剂/抗微生物肽、抗生素、抗生物膜化合物、季铵化合物和表面活性剂与螯合剂在抗微生物组合物中合并。本发明的组合物包含:(a)少量的至少一种或两种螯合剂；(b)少量的金属离子盐或螯合铁的糖蛋白或抗微生物肽或抗生素或抗生物膜化合物；和(c)保守量的选自下组的至少一种化合物:稳定剂和/或胶凝剂和/或表面活性剂，其中，组分(a)、(b)和(c)各自的量足够组合形成对于预防和治疗急性和慢性伤口感染(割伤、瘀青、手术部位、撕裂、磨擦、刺穿、切口、枪击、灼烧、脓皮病、特应性皮炎、湿疹、压迫性溃疡、静脉和动脉腿部溃疡、糖尿病足溃疡等的感染)而言有效的抗感染组合物。
[0080] 组合物中活性组分的浓度可随着需要变化以减少使用本发明的组合物来预防或治疗伤口感染和消毒的时间的量。本领域技术人员可容易地确定活性组分浓度的这些变化。
[0081]组合物
[0082] 本发明可包括用于预防和治疗伤口感染的包含至少两种螯合剂和一种金属离子盐的独特和强化的抗感染组合物。
[0083] 在一个实施方式中，含有两种螯合剂和金属离子盐的组合物包含抗微生物化合物。含有螯合剂和金属离子盐的组合物与抗微生物/抗生物膜化合物对伤口感染相关细菌生长和生物膜形成有强化的抑制作用。此外，向含有螯合剂和金属离子盐的组合物中加入抗微生物化合物使该组合物有效抵抗引起食源性疾病的微生物污染和伤口感染相关的病原体。
[0084]在本发明的一个实施方式中，强化的抗微生物-抗生物膜组合物包含至少一种或两种螯合剂，一种金属离子盐和一种或多种抗微生物剂，其包括防腐剂(例如，三氯生、氯己定盐、十六烷基氯化吡啶鑰等)、抗生素和细菌素(例如，乳链菌肽、表皮素、高利丹宁(gallidennin)、肉桂霉素、耐久霉素、乳链球菌素481等)和螯合铁的糖蛋白(卵传铁蛋白、乳铁蛋白和血清铁传递蛋白)。另外，伤口愈合或消毒组合物可包含如下成分:如柠檬酸盐(例如，柠檬酸、柠檬酸锌、柠檬酸钠、柠檬酸钾等)、矿物质(例如，矿物盐，如氯化锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、柠檬酸锌、硫酸锌、乙酸锌、银、硫酸银、磺胺嘧啶银、硝酸银、碳酸银等)和三萜类化合物(例如，齐墩果酸和乌索酸)和壳聚糖。
[0085]在一个实施方式中，组合物包含抗生素和一种或两种螯合剂以及一种金属离子盐。抗生素是熟知的。抗生素组包括但不限于，内酰胺抑制剂(例如，青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、甲氧西林等)、头孢菌素类(例如，头孢噻吩、头孢霉素等)、氨基糖苷类(例如，链霉素、妥布霉素等)、多烯类(例如，两性霉素、制霉菌素等)、大环内酯类(例如，红霉素等)、四环素类(例如，四环素、多西环素等)、硝基咪唑(例如，甲硝唑)、喹诺酮类(例如，萘啶酸)、利福霉素类(例如，利福平)、和磺酰胺类(例如，磺胺)、硝基芳族化合物(例如，氯霉素)和吡啶类(例如，异烟肼)。
[0086]在一个实施方式中，组合物包含防腐剂、一种或两种螯合剂以及一种金属离子盐。防腐剂是杀灭或抑制身体外表面上微生物的生长的试剂。防腐剂包括但不限于，三氯生、氯己定盐和十六烷基氯化吡啶鑰。
[0087]在一个实施方式中，组合物包含抗生物膜化合物、一种或两种螯合剂以及金属离子盐。抗生物膜化合物包括但不限于，DisperinB.DNA酶1、蛋白酶K、腺苷三磷酸双磷酸酶、顺式-2-壬烯二酸、藻酸盐裂解酶、乳铁蛋白、镓、纤维素和5-氟尿嘧啶。
[0088]在一个实施方式中，组合物有效抑制伤口感染和食源性疾病相关细菌的生长和生物膜形成。该组合物也有效破坏或打散预先形成的生物膜，这使得生物膜包埋的细菌更易于被抗微生物剂的杀灭。在合适的环境条件(如湿度和pH)下，可使用本发明的实施方式来调节感染。
[0089]本发明的一个实施方式也可包括其他药学上可接受的载剂、稀释剂和添加剂如抗氧化剂、抗炎化合物、维生素、组织降解酶、赋予制剂在预期接受者中的等渗性的缓冲剂和溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、表面活性剂和增稠剂。
[0090]伤口护理制剂
[0091]可向多种用于向伤口施用/递送组合物的制剂中加入本发明的组合物，包括但不限于，消毒溶液、乳液、乳膏、凝胶、喷剂、凝胶喷剂、绷带、敷料、缠绕物、纱布、带、粘合剂和伤口冲洗器具。为了提供这类制剂，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
[0092]制剂包括，但不限于，可通过任意已知的方法制备的包含一种或两种螯合剂和金属离子盐，以及防腐剂、抗生素、抗微生物剂、螯合铁的糖蛋白、细菌素、胞外基质或壳聚糖的组合物。
[0093]通常，制备抗感染组合物的方法可包括将药学上可接受的运载体与有效量的两种螯合剂和金属离子盐，与防腐剂、抗生素、细菌素、抗微生物肽或壳聚糖组合。
[0094]可使用多种运载体和赋形剂来配制本发明的实施方式，并且多种运载体和赋形剂是熟知的。这类药学上可接受的载剂包括，但不限于，水、乙醇、润湿剂如聚乙二醇、甘油和山梨糖醇、胶凝剂如纤维素衍生物、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、羧甲基纤维素、普流罗尼克F-127、藻酸钠、聚乙二醇、增稠剂如Carbopol? 934。
[0095]治疗方法
[0096]本发明的另一个方面可包括治疗伤口感染的方法，并且也包括对伤口表面以及食品/肉类加工企业进行消毒的方法。通常，通过向对象的受感染伤口施用有效量的一种或多种螯合剂和金属离子盐与一种或多种抗微生物剂的组合来有效减少伤口感染。
[0097]在销售消费用肉类如鸡肉、牛肉和猪肉之前，需要阻止或延缓致病性微生物的生长，并且优选杀死可能由于其在肉类中的存在导致食物中毒的致病性微生物如细菌。因此，本发明还提供了预防或处理肉类腐败的方法，包括在肉类或肉类产品上局部使用本发明的组合物。肉类或肉类产品可以是以下中的一种或多种:牛肉、猪肉、羔羊肉、山羊肉、马肉、鸡肉和鱼肉。肉类或肉类产品可包括用于制成香肠肠衣的猪、牛、绵羊、山羊和马的肠或肠部。它们还可包含用于制成人造香肠肠衣的胶原或纤维素。
[0098]该组合物可通过以下的一种或多种施用:涂覆、喷涂、喷雾、注射、浸泡、冲洗、浸渍和漂洗。冲洗可包括肉类加工和包装企业中的冲洗水管线或肉类加工线以及清洁设备。
[0099]对于对肉类进行处理或消毒的用途，成分的优选浓度范围可包括:
[0100](i)柠檬酸钠:(a)50，OOOmg/L-lOO, 000mg/L，(b)25，000mg/L-50，000mg/L，(c) 10，000mg/L-25, 000mg/L，(d)5，OOOmg/L-lO, 000mg/L，和(e)1，OOOmg/L-5，000mg/L。
[0101](ii)EDTA 二钠:(a) 10, OOOmg/L-25, OOOmg/L, (b) 5，OOOmg/L-lO, 000mg/L，(c) 1, 000mg/L-5, 000mg/L，(d)500mg/L_l，000mg/L，和(e)100mg/L_500mg/L。
[0102](iii)氯化锌:(a) 1，OOOmg/L-5，000mg/L，(b) 500mg/L_l，000mg/L，(c) 100mg/L_500mg/L，和(d)10mg/L-100mg/L。
[0103]在一个实施方式中，将一种或多种螯合剂和金属离子盐一起配制成本文所述的药学上可接受的药物，其包含运载体和有效量的包含一种或多种螯合无机和金属离子盐作为活性成分的组合物。
[0104]本发明的伤口护理组合物的示例性给药方案是至少一次或两次向对象(动物或人)的伤口表面施用本发明的组合物。按照这一实施方式，根据伤口的类型和感染的严重程度，对象应每天1-3次向伤口表面施用本发明的组合物。对于动物或宠物，可每天两次或三次使用乳液或乳膏、或凝胶或喷剂或敷料形式的本发明的组合物。
[0105]在本发明的另一个实施方式中，强化的伤口抗感染组合物并不存在任何抗生素耐药性担忧和生物相容性/安全性问题。同时，包含一种或两种螯合剂(m)TA和柠檬酸钠)和金属离子盐(氯化锌或硫酸锌或乳酸锌)的本发明的组合物具有GRAS (—般认为安全)的状态并且所有这些成分是食物以及饲料添加剂。
[0106]参考以下的实施例将更好地理解本发明。这些实施例旨在表示本发明的【具体实施方式】，并不是对本发明范围的限制。实施例
_7] 实施例1:柠檬酸钠、EDTA和氯化锌单独及其组合对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)生长和生物膜形成的抑制作用
[0108]金黄色葡萄球菌的过夜肉汤培养基在TSB中生长并用作接种体。在不含以及单独含有各化合物(柠檬酸钠或Η)ΤΑ或氯化锌)及含有所有化合物(氯化钠+EDTA+氯化锌)的含TSB的96-孔微孔板中接种并在37°C下孵育24小时。使用Labsystems MultiskanAscent酶标仪基于600nm下的吸光度测定浮游细胞的生长。生物膜通过如下方式检测:弃去孔中的培养基，用水对孔清洗3次，并用结晶紫对结合的细胞进行染色。然后用33%乙酸溶解染料，并且使用微量滴定板酶标仪来测定630nm处的吸光度。与单独的柠檬酸钠或EDTA或氯化锌相比，包含柠檬酸钠、EDTA和氯化锌的组合物显示出对生物膜形成的强化抑制作用(图1)。
[0109]实施例2:柠檬酸钠、EDTA和氯化锌单独及其组■合对甲氧西林耐药性伪中间葡萄球菌(