ultrastructural changes from nuclei to apoptotic body. Virchow Arch (1998) 433: 443-447)。基于内皮细胞的细胞凋亡，得到 了对肿瘤组织的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。另外，也诱导了产生胶原纤维、构成 肿瘤组织的间质的成纤维细胞的细胞凋亡（图中的F-apo)，也观察到胶原纤维的减少（图 中的C)，也可见间质增生抑制效果。
[0064] 图D~F是普仑司特水合物给药组（实施例3,给药期间3日）的肿瘤组织的电子 显微镜图像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡（图中的E-apo)。这些内皮 细胞中可见核的不规则（irregular)的固缩、片段化（图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段 II~III (Ihara，等人1998,上列）。与齐留通给药组同样，基于内皮细胞的细胞凋亡，得到 了对肿瘤组织的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。
[0065] 图G~I是扎鲁司特给药组（实施例2,给药期间3日）的肿瘤组织的电子显微镜 图像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡（图中的E-apo)。这些内皮细胞中 可见核的不规则（irregular)的固缩、片段化（图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II~III (Ihara，等人1998,上列）。还可见血管内皮细胞（E)的变性图像（一）（图I)。基于内皮 细胞的细胞凋亡及变性，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。
[0066] 图J及K是齐留通给药组（实施例4,给药期间3日）的肿瘤组织的电子显微镜图 像。在肿瘤组织内的血管中可见内皮细胞的细胞凋亡（图中的E-apo)。这些内皮细胞中 可见核的不规则（irregular)的固缩、片段化（图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II~III (Ihara，等人1998,上列）。基于内皮细胞的细胞凋亡，得到了对肿瘤组织的血流抑制效果 (新生血管抑制效果）。另外，也诱导了产生胶原纤维、构成肿瘤组织的间质的成纤维细胞 的细胞凋亡（图中的F-apo)，也可见间质增生抑制效果。
[0067]图L~0是各白三烯抑制剂给药组中的平滑肌细胞的电子显微镜图像。在任意给药 组都可见在肿瘤组织内的平滑肌细胞的细胞凋亡（SMC-Apo)。这些平滑肌细胞中可见各区 的不规则（irregular)的固缩、片段化（图中的*)，相当于细胞凋亡的阶段II~III (Ihara, 等人1998,上列）。基于肿瘤组织内的平滑肌细胞的细胞凋亡，可见新生血管抑制效果（因 为血管周围的平滑肌细胞中也确认到细胞凋亡）及间质增生抑制效果（因为平滑肌细胞与 成纤维细胞一起产生作为间质构成成分的胶原纤维）。这些所见仅在白三烯抑制剂给药组 中可见，而在无治疗组中不可见。
[0068] 图P~S是各白三烯抑制剂给药组中的末梢神经的电子显微镜图像。在肿瘤组织内 的末梢神经中，可见轴突（a)及髓鞘（m)的变性图像。这些所见表示末梢神经细胞的障碍， 基于白三烯抑制剂给药，得到了与血管并行的神经的增生抑制效果。另外，通过抑制肿瘤组 织内的神经细胞增生，对肿瘤所导致的疼痛也可以得到抑制效果。这些所见仅在白三烯抑 制剂给药组中可见，而在无治疗组中不可见。而且，这些变性在白三烯抑制剂给药组的荷肿 瘤大鼠的肿瘤部位对侧（非肿瘤部位）的末梢神经细胞中完全未见，可以认为也没有副作 用。
[0069] 实施例5:基于使用了白三烯受体抗体的免疫染色的白三烯受体的确认 使用石蜡切片，对各种肿瘤组织内是否存在白三烯受体，通过采用了白三烯受体抗 体（抗CysLTl多克隆抗体（Polyclonal Antibody to CysLTl)及抗CysLT2多克隆抗体 (Polyclonal Antibody to CysLT2) :Acris Antibodies 公司）的免疫染色法（单染色 ΜΑΧ-ΡΟ法：二爹u 4公司）进行了确认。进行了确认的肿瘤组织示于表1中。
在本次所确认的全部肿瘤组织中，确认到了白三烯受体抗体阳性细胞。将免疫染色图 像的代表例示于图T~X。
[0071] 上述所使用的4种白三烯抑制剂，虽然是对白三烯受体拮抗性地起作用的或抑制 白三烯产生的药剂，但是在肿瘤组织内的各种细胞中白三烯受体大量表达，所以，可以认为 通过抑制白三烯受体介导的信号转导而得到了对肿瘤的治疗效果。于上皮性及非上皮性 肿瘤组织两者均可见白三烯受体的表达，可以认为白三烯抑制剂于两肿瘤组均发挥治疗效 果。另外，在良性肿瘤组织中也确认到了白三烯受体的表达，因此，可以认为白三烯抑制剂 不仅对恶性肿瘤而且对良性肿瘤也发挥治疗效果。
【主权项】
1. 抗肿瘤剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。2. 权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中，至少1种白三烯抑制剂为选自白三烯受体拮抗剂 及白三烯产生抑制剂的至少1种。3. 权利要求1或2所述的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤是实体肿瘤。4. 权利要求3所述的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤是实体癌。5. 权利要求1~4中任一项所述的抗肿瘤剂，其中，至少1种白三烯抑制剂为选自以下 组中的至少一种：选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及齐留通的化合物、所述化合物的药 学上容许的盐和所述化合物及所述盐的药学上容许的溶剂化物。6. 权利要求1~5中任一项所述的抗肿瘤剂，其中，所述抗肿瘤剂为肿瘤的治疗剂、预防 剂、转移抑制剂或复发抑制剂。7. 权利要求6所述的抗肿瘤剂，其中，所述抗肿瘤剂为恶性肿瘤的预防剂。8. 伴随肿瘤的疼痛的缓和剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。9. 间质增生抑制剂，其含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。10. -种有需要的对象的肿瘤的治疗、预防、转移抑制或复发抑制的方法，其包含将有 效量的至少1种白三烯抑制剂给予所述对象。11. 一种缓和有需要的对象的伴随肿瘤的疼痛的方法，其包含将有效量的至少1种白 三烯抑制剂给予所述对象。12. -种抑制有需要的对象的间质增生的方法，其包含将有效量的至少1种白三烯抑 制剂给予所述对象。13. 白三烯抑制剂，其用于肿瘤的治疗、预防、转移抑制或复发抑制。14. 白三烯抑制剂，其用于伴随肿瘤的疼痛的缓和。15. 白三烯抑制剂，其用于间质增生抑制。16. 抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的筛选方法，其以抑制白三 烯与白三烯受体的结合介导的信号转导途径的能力为指标。17. 权利要求16所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯产生的能力为指标。18. 权利要求16所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯与白三烯受体的结合的能 力为指标。19. 抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑制剂的制造方法，其包含：通过 权利要求16~18中任一项所述的方法对抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或间质增生抑 制剂进行筛选的步骤，以及制造通过筛选所得到的抗肿瘤剂、伴随肿瘤的疼痛的缓和剂或 间质增生抑制剂的步骤。
【专利摘要】公开了对癌的治疗和预防等有效且副作用少的医药。本发明的抗肿瘤剂含有至少1种白三烯抑制剂作为有效成分。白三烯抑制剂包含白三烯产生抑制剂及白三烯受体拮抗剂，作为优选的具体例子，可以举出孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特及齐留通、这些化合物的药学上容许的盐和这些化合物及所述盐的药学上容许的溶剂化物。白三烯抑制剂也可以用作伴随肿瘤的疼痛的缓和剂及间质增生抑制剂。
【IPC分类】A61K45/00, A61P35/00, A61K31/47, A61K31/404, A61K31/41, A61K31/381, A61P43/00
【公开号】CN105307682
【申请号】CN201480022827
【发明人】菅又昌雄
【申请人】株式会社栃木临床病理研究所
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年4月22日
【公告号】EP2990056A1, US20160058748, WO2014175253A1