来酰亚胺基、吡啶基二硫基或N-羟基琥珀酰亚胺酯基适当时 可被烷基取代或被以上水溶性基团取代。通常，蛋白结合基团具有蛋白结合特性，即其在生 理环境中共价（〃共价蛋白结合基团〃）或非共价（〃非共价蛋白结合基团〃）结合至蛋白表 面上的特定氨基酸。马来酰亚胺基、卤代乙酰胺基、卤代乙酸酯基、吡啶基二硫基、二硫化 物基团、乙烯基幾基、1_氣杂环丙烷基和/或乙炔基优选与蛋白表面上的半脫氣酸的疏基 (-SH)反应，而N-羟基琥珀酰亚胺酯基和/或异硫氰酸酯基优选与蛋白表面上的赖氨酸的 氨基（-NH)反应。例如，所述共价蛋白结合基团（诸如马来酰亚胺基）可结合至白蛋白。在 一些实施方案中，白蛋白未被修饰（例如其未被修饰而未带正电或负电）。
[0056] 用于本发明中的治疗有效物质包括一种或多种蒽环霉素、可裂解部分、连接基和 共价蛋白结合基团的任何和所有组合。所述治疗有效物质可包含蒽环霉素、酸可裂解部分、 烷基连接基和共价蛋白结合基团。在某些实施方案中，所述治疗有效物质包含蒽环霉素、 作为酸可裂解部分的腙、烷基连接基和作为共价蛋白结合基团的马来酰亚胺基。在其它实 施方案中，所述治疗有效物质包含蒽环霉素、作为酸可裂解部分的腙部分、6-碳烷基连接基 (其中连接至可裂解部分的碳原子被=〇取代）和作为共价蛋白结合基团的马来酰亚胺基 (即，蒽环霉素-EMCH分子）。
[0057] 本发明中使用的示例性化合物是D0X0-EMCH。单独或与任何其它术语组合的术语 "D0X0-EMCH"是指如由以下结构描述的化合物：
[0059] D0X0-EMCH 也称为（Ε) -Ν' - (1- ((2S, 4S) -4- (4-氨基-5-羟基-6-甲基-四 氢-2Η-吡喃-2-基氧基-2, 5, 12-三羟基-7-甲氧基-6, 11-二氧代1，2, 3, 4, 6, 11-六氢 并四苯-2-基）-2-羟基亚乙基）-6-(2, 5-二氧代-2Η-吡咯-1 (5Η)基）己烷酰肼· HC1。
[0060] 药物组合物
[0061 ] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗患者中的脑癌的药物组合物，其包含治 疗有效物质，其中所述治疗有效物质包含：
[0063] 或其药学上可接受的盐
[0064] 其中X是可在患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的部分。
[0065] 如本文所述，本发明的各种方法或用途包括向患者施用治疗有效物质或其药学上 可接受的盐或酯形式以治疗脑癌。在一些实施方案中，所述治疗有效物质可单独施用。在 一些实施方案中，所述治疗有效物质可与抗癌剂组合施用。在一些实施方案中，所述治疗有 效物质可与其它药物组合施用，所述其它药物诸如蒽环霉素、含铂抗癌化合物、紫杉烷、烷 基化剂、蛋白酶体抑制剂、核苷类似物、拓扑异构酶抑制剂、用于治疗免疫介导的脑病症的 免疫抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗有效物质可与其它药物组合施用，所述其它药物 诸如多柔比星、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、亚硝基脲、硼替佐米、吉西他滨、依 托泊苷、托泊替康或其药学上可接受的盐。
[0066] 待向患者施用的组合物中的治疗有效物质（例如D0X0-EMCH)的总量是适用于患 者的量。本领域技术人员将理解，不同个体可能需要不同总量的治疗有效物质。在一些实 施方案中，治疗有效物质的量是药学有效量。技术人员将能够基于因素诸如例如患者的年 龄、体重和身体状况确定治疗患者所需组合物中的治疗有效物质的量。治疗有效物质（例 如D0X0-EMCH)的浓度取决于其在静脉内施用溶液中的溶解度和可施用液体的体积。例如， 治疗有效物质在可注射组合物中的浓度可以是约〇. lmg/ml至约50mg/ml。在一些实施方 案中，所述治疗有效物质的浓度可以是约〇. lmg/ml至约25mg/ml、约7mg/ml至约17mg/ml、 约0· lmg/ml至5mg/ml或约0· 25mg/ml至约4. 5mg/ml。在特定实施方案中，所述治疗有 效物质的浓度可以是约〇. lmg/ml、约0. 2mg/ml、约0. 3mg/ml、约0. 4mg/ml、约0. 5mg/ml、约 0· 6mg/ml、约 0· 7mg/ml、约 0· 8mg/ml、约 0· 9mg/ml、约 1. Omg/ml、约 1. lmg/ml、约 1. 2mg/ml、 约 1. 3mg/ml、约 1. 4mg/ml、约 1. 5mg/ml、约 1. 6mg/ml、约 1. 7mg/ml、约 1. 8mg/ml、约 1. 9mg/ ml、约 2. Omg/ml、约 2. lmg/ml、约 2. 2mg/ml、约 2. 3mg/ml、约 2. 4mg/ml、约 2. 5mg/ml、约 2. 6mg/ml、约 2. 7mg/ml、约 2. 8mg/ml、约 2. 9mg/ml、约 3. Omg/ml、约 3. lmg/ml、约 3. 2mg/ml、 约 3. 3mg/ml、约 3. 4mg/ml、约 3. 5mg/ml、约 3. 6mg/ml、约 3. 7mg/ml、约 3. 8mg/ml、约 3. 9mg/ ml、约 4· Omg/ml、约 4· lmg/ml、约 4· 2mg/ml、约 4· 3mg/ml、约 4· 4mg/ml、约 4· 5mg/ml、约 4. 6mg/ml、约 4. 7mg/ml、约 4. 8mg/ml、约 4. 9mg/ml、约 5. Omg/ml、约 5. lmg/ml、约 5. 2mg/ml、 约 5· 3mg/ml、约 5· 4mg/ml、约 5· 5mg/ml、约 5· 6mg/ml、约 5· 7mg/ml、约 5· 8mg/ml、约 5· 9mg/ ml或约6. Omg/ml。在一些实施方案中，所述治疗有效物质的浓度可以是约7mg/ml、约8mg/ ml、约 9mg/ml、约 10mg/ml、约 llmg/ml、约 12mg/ml、约 13mg/ml、约 14mg/ml、约 15mg/ml、约 16mg/ml、约 17mg/ml、约 18mg/ml、约 19mg/ml、约 20mg/ml、约 21mg/ml、约 22mg/ml、约 23mg/ ml、约 24mg/ml、约 25mg/ml、约 26mg/ml、约 27mg/ml、约 28mg/ml、约 29mg/ml 或约 30mg/ml。
[0067] 本发明的药物组合物和药剂盒也可含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶 剂和本领域中众所周知的其它物质。
[0068] 所述组合物可以多种常规方式施用。可使用的示例性施用途径包括口服、肠胃外、 静脉内、动脉内、皮肤、皮下、肌肉内、局部、颅内、眶内、经眼、玻璃体内、心室内、囊内、脊椎 内、脑池内、腹膜内、鼻内、气溶胶、中枢神经系统（CNS)施用或通过栓剂施用。在一些实施 方案中，所述组合物适用于肠胃外施用。这些组合物可例如腹膜内、静脉内或鞘内施用。在 一些实施方案中，所述组合物静脉内注射。在一些实施方案中，重构制剂可通过使冻干蒽 环霉素化合物组合物在包含乙醇和水的重构液体中重构来制备。此类重构可包括添加重 构液体和例如通过旋转或涡旋混合物混合。然后可通过混合（例如使乳酸化林格氏溶液 (Ringer's solution)与制剂混合）以生成可注射组合物来使重构制剂适用于注射。本领 域技术人员将理解施用治疗有效物质制剂或组合物的方法将取决于因素诸如所治疗患者 的年龄、体重和身体状况和所治疗疾病或病症。因此，技术人员将能够基于个例选择对于患 者最佳的施用方法。
[0069] 在一些实施方案中，所述治疗有效物质的组合物可用于制备用于治疗脑癌的药 物。
[0070] 在一些实施方案中，本发明提供包含如本文所述的治疗有效物质和药学上可接受 的赋形剂、载体和/或稀释剂的药剂盒。
[0071] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括一种或多种赋形剂。本领域技术人员将 理解任何一种赋形剂的选择可影响任何其它赋形剂的选择。例如，因为赋形剂的组合将产 生不良效应，所以特定赋形剂的选择可排除使用一种或多种额外赋形剂。本领域技术人员 将能够凭经验决定哪些赋形剂（如果存在）包括在组合物中。赋形剂可包括、但不限于共 溶剂、增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、填充剂、表面活性剂、囊封剂、张力调节剂、稳定剂、保护剂 和粘度调节剂。在一些实施方案中，所述组合物中包括药学上可接受的载体可以是有益的。
[0072] 在一些实施方案中，所述组合物可包括增溶剂。增溶剂可用于增加组合物的任一 组分（包括治疗有效物质（例如D0X0-EMCH)或赋形剂）的溶解度。本文所述的增溶剂并不 意欲构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性增溶剂提供。在某些实施方案中，增 溶剂包括、但不限于乙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、 聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和其任何药学上可接受的盐和/或组合。
[0073] 所述组合物的pH可以是提供制剂或组合物的所需特性的任何pH。所需特性可 包括例如治疗有效物质（例如D0X0-EMCH)稳定性、治疗有效物质与其它pH的所述组合物 相比的保留增加，和改善的过滤效率。在一些实施方案中，所述组合物的pH可以是约3.0 至约9. 0,例如约5. 0至约7. 0。在特定实施方案中，所述组合物的pH可以是5. 5±0. 1、 5. 6±0. 1、5. 7±0. 1、5. 8±0. 1、5. 9±0. 1、6. 0±0. 1、6. 1±0. 1、6. 2±0. 1、6. 3±0. 1、 6· 4±0· 1 或 6. 5±0· 1。
[0074] 在一些实施方案中，通过在所述组合物中包括一种或多种缓冲剂缓冲pH可以是 有益的。在某些实施方案中，缓冲剂可具有例如约5. 5、约6. 0或约6. 5的pKa。本领域技 术人员会理解可基于缓冲剂pKa和其它特性选择适当缓冲剂用于包括在组合物中。缓冲剂 是本领域中众所周知的。因此，本文所述的缓冲剂并不意欲构成详尽列表，但仅作为可用于 本发明的制剂或组合物中的示例性缓冲剂提供。在某些实施方案中，缓冲剂包括、但不限 于Tris、Tris HC1、磷酸钾、磷酸钠、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、磷酸钠和磷酸钾的组合、Tris/ Tris HC1、碳酸氢钠、精氨酸磷酸盐、精氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐、二甲基胂酸盐、琥珀酸 盐、2-(N-吗啉基）乙磺酸（MES)、马来酸盐、bis-tris、磷酸盐、碳酸盐和其任何药学上可接 受的盐和/或组合。
[0075] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括pH调节剂。调节组合物的pH可对例如 治疗有效物质的稳定性或溶解度具有有利效应或可用于制备适于肠胃外施用的组合物。pH 调节剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的pH调节剂并不意欲构成详尽列表，但仅 作为可用于组合物中的示例性pH调节剂提供。pH调节剂可包括例如酸和碱。在一些实施 方案中，pH调节剂包括、但不限于乙酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠和其组合。
[0076] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括填充剂。填充剂常用于冻干组合物中以 向组合物提供增加的体积且有助于显现组合物，尤其在冻干颗粒以其它方式将难以看见的 情况下。填充剂也可帮助防止药物由于药物组合物的活性组分喷出而损失和/或有助于对 组合物进行冷冻保护。填充剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的填充剂并不意欲 构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性填充剂提供。
[0077] 示例性填充剂可包括碳水化合物、单糖、二糖、多糖、糖醇、氨基酸和糖酸和其组 合。碳水化合物填充剂包括、但不限于单碳水化合物、二碳水化合物或多碳水化合物、淀粉、 醛糖、酮糖