、氨基糖、甘油醛、阿拉伯糖、来苏糖、戊糖、核糖、木糖、半乳糖、葡萄糖、己糖、艾 杜糖、甘露糖、塔罗糖、庚糖、葡萄糖、果糖、甲基a-D-吡喃葡萄糖苷、麦芽糖、内酯、山梨糖、 赤藓糖、苏糖、阿拉伯糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮 糖、阿洛酮糖、塔格糖、葡糖胺、半乳糖胺、阿拉伯聚糖、果聚糖、岩藻聚糖、半乳聚糖、聚半乳 糖醛酸、葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖、菊糖、左聚糖、岩藻依聚糖、角叉菜胶、半乳卡罗聚糖、果 胶、直链淀粉、支链淀粉、糖原、支链淀粉、纤维素、石耳素、几丁质、琼脂糖、角蛋白、软骨素、 皮肤素、透明质酸、黄嘌呤胶、蔗糖、海藻糖、葡聚糖和乳糖。糖醇填充剂包括、但不限于醛糖 醇、肌醇、山梨糖醇和甘露糖醇。氨基酸填充剂包括、但不限于甘氨酸、组氨酸和脯氨酸。糖 酸填充剂包括、但不限于醛糖酸、糖醛酸、醛糖二酸、葡萄糖酸、异抗坏血酸、抗坏血酸、葡糖 二酸、葡糖醛酸、葡糖酸、葡糖二酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、神经氨酸、果胶酸和海藻酸。
[0078] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括表面活性剂。通常，表面活性剂降低液体 组合物的表面张力。这可提供有利特性，诸如提高的过滤的容易性。表面活性剂也可充当 乳化剂和/或增溶剂。表面活性剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的表面活性剂 并不意欲构成详尽列表，但仅作为可用于本发明的制剂或组合物中的示例性表面活性剂提 供。可包括的表面活性剂包括、但不限于脱水山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯 20和聚山梨醇酯80)、脂多糖、聚乙二醇（例如PEG 400和PEG 3000)、泊洛沙姆（即，普洛 尼克）、环氧乙烷和聚环氧乙烷（例如Triton X-100)，皂苷、磷脂（例如卵磷脂）和其组合。
[0079] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括囊封剂。囊封剂可隔离分子和帮助使其 稳定或溶解。囊封剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的囊封剂并不意欲构成详尽 列表，但仅作为可用于组合物中的示例性囊封剂提供。可包括在组合物中的囊封剂包括、但 不限于二甲基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精和三甲基-β -环糊精 和其组合。
[0080] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括张力调节剂。当向患者施用（例如通过 肠胃外施用）组合物时，液体组合物的张力是重要考虑因素。因此，可使用张力调节剂以帮 助使组合物适于施用。张力调节剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的张力调节剂 并不意欲构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性张力调节剂提供。张力调节剂 可以是离子型或非离子型的且包括、但不限于无机盐、氨基酸、碳水化合物、糖、糖醇和碳水 化合物。示例性无机盐可包括氯化钠、氯化钾、硫酸钠和硫酸钾。示例性氨基酸是甘氨酸。 示例性糖可包括糖醇，诸如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露糖醇。
[0081] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括稳定剂。稳定剂帮助增加组合物中的治 疗有效物质的稳定性。这可通过例如减少治疗有效物质的降解或防止其聚集来进行。不希 望受理论束缚，增强稳定性的机制可包括从溶剂隔离治疗有效物质或抑制蒽环霉素化合物 的自由基氧化。稳定剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的稳定剂并不意欲构成详 尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性稳定剂提供。稳定剂可包括、但不限于乳化剂和 表面活性剂。
[0082] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括保护剂。保护剂是保护药物活性成分 (例如治疗有效物质）免于不期望状况（例如由冷冻或冻干或氧化引起的不稳定性）的试 剂。保护剂可包括例如冷冻保护剂、冻干保护剂和抗氧化剂。当组合物暴露于低于其凝固 点的温度时，冷冻保护剂可用于防止活性药物成分（例如蒽环霉素化合物）的效力损失。 例如，重构冻干制剂中可包括冷冻保护剂，使得制剂可在稀释用于静脉内（IV)施用之前进 行冷冻。冷冻保护剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的冷冻保护剂并不意欲构成 详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性冷冻保护剂提供。冷冻保护剂包括、但不限于 溶剂、表面活性剂、囊封剂、稳定剂、粘度调节剂和其组合。冷冻保护剂可包括例如二糖（例 如蔗糖、乳糖、麦芽糖和海藻糖）、多元醇（例如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇和卫矛醇）、二醇 (例如乙二醇、聚乙二醇和丙二醇）。
[0083] 冻干保护剂可用于稳定组合物的组分。例如，治疗有效物质可在重构之前用冻干 保护剂冻干。冻干保护剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的冻干保护剂并不意欲 构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性冻干保护剂提供。冻干保护剂包括、但不 限于溶剂、表面活性剂、囊封剂、稳定剂、粘度调节剂和其组合。示例性冻干保护剂可以是例 如糖和多元醇。海藻糖、蔗糖、葡聚糖和羟丙基-β-环糊精是冻干保护剂的非限制性实例。
[0084] 抗氧化剂可用于防止组合物的组分的氧化。氧化可导致药品聚集或对药品纯度或 其效力的其它有害效应。抗氧化剂是本领域中众所周知的。因此，本文所述的抗氧化剂并 不意欲构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性抗氧化剂提供。抗氧化剂可以是 例如抗坏血酸钠、柠檬酸盐、硫醇、偏亚硫酸氢盐和其组合。
[0085] 在一些实施方案中，所述组合物中可包括粘度调节剂。粘度调节剂改变液体组合 物的粘度。这可以是有益的，因为粘度在过滤液体组合物的容易性中发挥重要作用。组合 物可在冻干和重构之前或在重构之后过滤。粘度调节剂是本领域中众所周知的。因此，本 文所述的粘度调节剂并不意欲构成详尽列表，但仅作为可用于组合物中的示例性粘度调节 剂提供。粘度调节剂包括溶剂、增溶剂、表面活性剂和囊封剂。可包括在所述组合物中的示 例性粘度调节剂包括、但不限于Ν-乙酰基-DL-色氨酸和Ν-乙酰基-半胱氨酸。
[0086] 治疗方法
[0087] 本文提供的治疗方法可用于多种临床应用。蒽环霉素可用于治疗癌症。例如，多 柔比星是嵌入剂以及拓扑异构酶II抑制剂，且优先杀死正在快速分裂的细胞，诸如肿瘤细 胞。D0X0-EMCH是可用于治疗实体瘤以及血液恶性肿瘤的蒽环霉素化合物。D0X0-EMCH通 过共价结合至白蛋白而起作用，其中白蛋白的半胱氨酸-34的游离巯基经由迈克尔加成结 合D0X0-EMCH马来酰亚胺。据信，D0X0-EMCH-白蛋白缀合物然后在血流中循环直至到达肿 瘤，其中肿瘤中较低的pH导致多柔比星和EMCH部分之间的腙键裂解，由此释放多柔比星。
[0088] 在一个方面，本发明提供用于治疗脑癌的方法。在一些实施方案中，所述癌症是原 发性脑癌。原发性脑癌的实例包括神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑 膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。在一 些实施方案中，所述原发性脑癌是多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是 转移性或继发性脑癌。转移性或继发性脑癌的实例包括实体瘤癌症、乳腺癌、肺癌、子宫内 膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血 病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、前列腺 癌、肝癌、骨癌、软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌和胃癌。在一些实施方案中，所述转移性或继发性脑 癌是多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是替莫唑胺耐药性癌症。在一些 实施方案中，所述替莫唑胺耐药性癌症是替莫唑胺耐药性多形性胶质母细胞瘤。
[0089] 在另一个方面，本发明提供用于治疗原发性脑肿瘤的方法。在一些实施方案中，所 述原发性脑肿瘤是多形性胶质母细胞瘤。在其它实施方案中，所述脑癌是转移性脑肿瘤。在 一些实施方案中，所述转移性肿瘤选自包括、但不限于以下的癌症：乳腺癌、肺癌、胃癌、子 宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 白血病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾生殖细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、前列 腺癌、肝癌、骨癌、软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和胃癌。在一些实施方案中，所述肿瘤 是替莫唑胺耐药性肿瘤。在一些实施方案中，所述替莫唑胺耐药性肿瘤是替莫唑胺耐药性 多形性胶质母细胞瘤。
[0090] 在一些实施方案中，所述方法包括施用单独或与抗癌剂组合的D0X0-EMCH(即， aldoxorubicin)用于治疗癌症或肿瘤。在一些实施方案中，所述方法包括施用单独或与 抗癌剂组合的DOXO-EMCH(即，aldoxorubicin)用于治疗替莫唑胺耐药性肿瘤。在一些 实施方案中，所述方法包括施用D0X0-EMCH( 即，aldoxorubicin)用于治疗替莫唑胺耐药 性肿瘤或癌症。在一些实施方案中，所述方法包括施用D0X0-EMCH(即，aldoxorubicin) 用于治疗多形性胶质母细胞瘤。在其它实施方案中，所述方法包括施用DOXO-EMCH(即， aldoxorubicin)用于治疗替莫唑胺耐药性多形性胶质母细胞瘤。
[0091] 夺化和修改
[0092] 普通技术人员可想到本文所述内容的变化、修改和其它实施，而不背离本发明的 精神和范围。因此，本发明不限于前述说明或以下实施例。
[0093] 例举
[0094] 就现在一般描述的本发明方面而言，参考以下实施例将更容易理解这些，所述实 施例仅为了说明本发明的某些特征和实施方案而包括且不意欲限制。
[0095] 等效方案
[0096] 本领域技术人员仅使用常规实验即可认识到或能够确定本文所述的化合物、组合 物和其使用方法的许多等效方案。此类等效方案被视为在本发明的范围内。 实施例
[0097] 在神经胶质母细胞瘤的体内小鼠模型中比较多柔比星相对于aldoxorubicin的 临床前功效。
[0098] 实施例1 :aldoxorubicin而非多柔比星诱导肿瘤消退且显著增加异种移植小鼠 模型中的存活
[0099] 将U87-1UC神经胶质瘤细胞颅内植入小鼠中：U87MG亚系（具有荧光素酶报告基 因的U87-1UC)用于建立颅内人神经胶质母细胞瘤肿瘤。6-8周龄的雌性BALB/c(nu/nu) 小鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪混合溶液麻醉。将动物固定在Harvard Apparatus立体定位头架 中，制备lcm中线头皮切口，且通过颅骨中的钻孔使用10 μ 1 Hamilton注射器将5 μ L无血 清DMEM中的5χ 105个细胞注射至左侧纹状体（坐标：前囱侧部2. 5_和前囱后部0. 5_) 中以将肿瘤细胞递送至3. 5_实质内深度。颅骨中的钻孔用骨蜡密封且切口使用创口胶封 闭。肿瘤生长通过生物发光成像评估。
[0100] 小鼠的aldoxorubicin处理：该研究由8个媒介物处理的对照小鼠（组C)、8个 多柔比星处理的小鼠（组D)和8个aldoxorubicin处理的小鼠（组A)组成。处理在颅内 植入多形性胶质母细胞瘤（GBM)细胞后十二天开始。静脉内施用媒介物（10mM磷酸钠，5% D_(+)_葡萄糖，ρΗ6· 4)或aldoxorubicin，总共注射六次（即，在细胞植入后12、19、26、42、 50和56天）。小鼠中的所有剂量均为32mg/kg/注射的最大耐受剂量（MTD)的~75%，除 了细胞植入50天后给予的剂量为MTD的50%。用8mg/kg/注射的MTD的~75%静脉内 施用多柔比星，总共注射两次（即，在细胞植入后12和19天）。药物和媒介物两者均使用 0. 15ml的注射体积施用。
[0101] 颅内肿瘤的体内成像：颅内肿瘤生长使用体内成像系统（Xenogen，Palo Alto, CA)、通过生物发光成像