乙酰胺、卤代乙酸酯、吡啶基硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯、异硫氰酸酯、二硫化物、乙烯 基羰基、1-氮杂环丙烷和乙炔。7. 根据权利要求6的方法，其中所述共价蛋白结合基团是马来酰亚胺。8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述连接基包含有机分子残基，其含有至 少一个具有1-12个碳原子的脂族碳链或脂族碳环，所述1-12个碳原子中的一些可被杂原 子或芳族部分替换。9. 根据权利要求8的方法，其中所述连接基包含至少一个具有1-12个碳原子的碳链。10. 根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述细胞毒素剂和所述连接基通过腙部 分连接。11. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述治疗有效物质具有以下结构：12. 根据权利要求1-11中任一项的方法，其中所述脑癌是原发性脑癌。13. 权利要求12的方法，其中所述原发性脑癌是神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶 质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和多形性 胶质母细胞瘤。14. 权利要求13的方法，其中所述原发性脑癌是多形性胶质母细胞瘤。15. 根据权利要求1至11中任一项的方法，其中所述脑癌是继发性或转移性癌症。16. 权利要求15的方法，其中所述继发性或转移性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃 癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨 髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、 软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和胃癌。17. 权利要求1的方法，其中所述治疗有效物质与抗癌剂组合施用。18. 权利要求17的方法，其中所述抗癌剂选自多柔比星、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他 赛、替莫唑胺、亚硝基脲、硼替佐米、吉西他滨、依托泊苷、托泊替康或其药学上可接受的盐。19. 用于治疗脑癌的药物组合物，其包含治疗有效物质，其中所述治疗有效物质包含：或其药学上可接受的盐， 其中X是可在所述患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的部分。20. 根据权利要求19的药物组合物，其中部分X在所述患者体内裂解，由此释放所述细 胞毒素剂。21. 根据权利要求20的药物组合物，其中所述细胞毒素剂是蒽环霉素。22. 根据权利要求21的药物组合物，其中所述蒽环霉素选自多柔比星、柔红霉素、表 柔比星、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、洋红霉素、米托蒽醌和阿美蒽 醌，或上述任一种的衍生物或上述任一种的药学上可接受的盐。23. 根据权利要求22的药物组合物，其中所述蒽环霉素是多柔比星或其药学上可接受 的盐。24. 根据权利要求19-23中任一项的药物组合物，其中所述共价蛋白结合基团选自马 来酰亚胺、卤代乙酰胺、卤代乙酸酯、吡啶基硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯、异硫氰酸酯、二硫 化物、乙烯基羰基、1-氮杂环丙烷和乙炔。25. 根据权利要求24的药物组合物，其中所述共价蛋白结合基团是马来酰亚胺。26. 根据权利要求19-25中任一项的药物组合物，其中所述连接基包含有机分子残基， 其含有至少一个具有1-12个碳原子的脂族碳链或脂族碳环，所述1-12个碳原子中的一些 可被杂原子或芳族部分替换。27. 根据权利要求26的药物组合物，其中所述连接基包含至少一个具有1-12个碳原子 的碳链。28. 根据权利要求19-27中任一项的药物组合物，其中所述细胞毒素剂和所述连接基 通过腙部分连接。29. 根据权利要求19-28中任一项的药物组合物，其中所述治疗有效物质具有以下结 构：30. 根据权利要求19-29中任一项的药物组合物，其中所述脑癌是原发性脑癌。31. 根据权利要求30的药物组合物，其中所述原发性脑癌是神经胶质瘤、星形细胞瘤、 少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞 瘤和多形性胶质母细胞瘤。32. 根据权利要求31的药物组合物，其中所述原发性脑癌是多形性胶质母细胞瘤。33. 根据权利要求19-29中任一项的药物组合物，其中所述脑癌是继发性或转移性癌 症。34. 根据权利要求33的药物组合物，其中所述继发性或转移性癌症选自膀胱癌、乳腺 癌、肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、非霍奇金氏淋巴 瘤、多发性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、前列腺 癌、肝癌、骨癌、软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和胃癌。35. 根据权利要求19的药物组合物，其中所述治疗有效物质与抗癌剂组合施用。36. 根据权利要求35的药物组合物，其中所述抗癌剂选自多柔比星、顺铂、卡铂、紫杉 醇、多西他赛、替莫唑胺、亚硝基脲、硼替佐米、吉西他滨、依托泊苷、托泊替康或其药学上可 接受的盐。37. 治疗有效物质在制备用于治疗脑癌的药物中的用途，其中所述治疗有效物质包 含：或其药学上可接受的盐， 其中X是可在所述患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的部分。38. 根据权利要求37的用于制备药物的治疗有效物质，其中部分X在所述患者体内裂 解，由此释放所述细胞毒素剂。39. 根据权利要求38的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述细胞毒素剂是蒽环霉 素。40. 根据权利要求39的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述蒽环霉素选自多柔比 星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、啦柔比星、佐柔比星、阿柔比星、洋红霉素、米 托蒽醌和阿美蒽醌，或上述任一种的衍生物或上述任一种的药学上可接受的盐。41. 根据权利要求40的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述蒽环霉素是多柔比星 或其药学上可接受的盐。42. 根据权利要求37-41中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述共价蛋 白结合基团选自马来酰亚胺、卤代乙酰胺、卤代乙酸酯、吡啶基硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯、 异硫氰酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、1-氮杂环丙烷和乙炔。43. 根据权利要求42的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述共价蛋白结合基团是 马来酰亚胺。44. 根据权利要求37-43中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述连接基 包含有机分子残基，其含有至少一个具有1-12个碳原子的脂族碳链或脂族碳环，所述1-12 个碳原子中的一些可被杂原子或芳族部分替换。45. 根据权利要求44的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述连接基包含至少一个 具有1-12个碳原子的碳链。46. 根据权利要求37-45中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述细胞毒 素剂和所述连接基通过腙部分连接。47. 根据权利要求37-46中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述治疗有 效物质具有以下结构：48. 根据权利要求37-47中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述脑癌是 原发性脑癌。49. 根据权利要求48的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述原发性脑癌是神经胶 质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体细胞 瘤、松果体母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。50. 根据权利要求49的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述原发性脑癌是多形性 胶质母细胞瘤。51. 根据权利要求37-47中任一项的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述脑癌是 继发性或转移性癌症。52. 根据权利要求51的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述继发性或转移性癌症 选自膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、 非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾母 细胞瘤、前列腺癌、肝癌、骨癌、软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和胃癌。53. 根据权利要求37的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述治疗有效物质与抗癌 剂组合施用。54. 根据权利要求53的用于制备药物的治疗有效物质，其中所述抗癌剂选自多柔比 星、顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、亚硝基脲、硼替佐米、吉西他滨、依托泊苷、托 泊替康或其药学上可接受的盐。55. 用于治疗脑癌的药剂盒，其包含治疗有效物质，其中所述治疗有效物质包含：或其药学上可接受的盐， 其中X是可在所述患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的部分。56. 根据权利要求55的用于治疗脑癌的药剂盒，其中部分X在所述患者体内裂解，由此 释放所述细胞毒素剂。57. 根据权利要求56的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述细胞毒素剂是蒽环霉素。58. 根据权利要求57的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述蒽环霉素选自多柔比星、柔 红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、洋红霉素、米托蒽 醌和阿美蒽醌，或上述任一种的衍生物或上述任一种的药学上可接受的盐。59. 根据权利要求58的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述蒽环霉素是多柔比星或其药 学上可接受的盐。60. 根据权利要求55-59中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述共价蛋白结合 基团选自马来酰亚胺、卤代乙酰胺、卤代乙酸酯、吡啶基硫基、N-羟基琥珀酰亚胺酯、异硫氰 酸酯、二硫化物、乙烯基羰基、1-氮杂环丙烷和乙炔。61. 根据权利要求60的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述共价蛋白结合基团是马来酰 亚胺。62. 根据权利要求55-61中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述连接基包含有 机分子残基，其含有至少一个具有1-12个碳原子的脂族碳链或脂族碳环，所述1-12个碳原 子中的一些可被杂原子或芳族部分替换。63. 根据权利要求62的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述连接基包含至少一个具有 1-12个碳原子的碳链。64. 根据权利要求55-63中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述细胞毒素剂和 所述连接基通过腙部分连接。65. 根据权利要求55-64中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述治疗有效物质 具有以下结构：66. 根据权利要求55-65中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述脑癌是原发性 脑癌。67. 根据权利要求66的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述原发性脑癌是神经胶质瘤、 星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、松 果体母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。68. 根据权利要求67的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述原发性脑癌是多形性胶质母 细胞瘤。69. 根据权利要求55-65中任一项的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述脑癌是继发性 或转移性癌症。70. 根据权利要求69的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述继发性或转移性癌症选自膀 胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胰腺管腺癌、肾上腺皮质癌、非霍奇 金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、卡波西氏肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、 前列腺癌、肝癌、骨癌、软骨肉瘤、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和胃癌。71. 根据权利要求55的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述治疗有效物质与抗癌剂组合 施用。72. 根据权利要求71的用于治疗脑癌的药剂盒，其中所述抗癌剂选自多柔比星、顺铂、 卡铂、紫杉醇、多西他赛、替莫唑胺、亚硝基脲、硼替佐米、吉西他滨、依托泊苷、托泊替康或 其药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明涉及治疗脑癌的方法，其包括向患者施用治疗有效物质，其中所述治疗有效物质包含：(I)，或其药学上可接受的盐，其中X是可在所述患者体内以pH依赖性方式水解裂解或酶促裂解的部分。
【IPC分类】A61P35/00
【公开号】CN105307724
【申请号】CN201480032023
【发明人】D·勒维特
【申请人】西特克斯公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月4日
【公告号】CA2912908A1, EP3003489A1, US20160089388, WO2014197569A1