专利名称：抗皮肤出现斑点和/或衰老的组合物及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在预防和/或对抗或治疗皮肤出现斑点和/或衰老的化妆和/或皮肤用组合物。该组合物呈现为柔滑的白色乳膏或药膏(crème)形式，可将其涂抹在人体面部，身体各部位，颈，手和/或腿上。
本发明还涉及该组合物用于化妆处理或治疗皮肤的用途，用于制备旨在治疗皮肤病或进行皮肤学上的处理的乳膏的用途以及化妆处理方法。
在衰老过程中，皮肤上会出现各种特别表明衰老的征象，这特别反映在皮肤的组织和功能改变方面。这种衰老本质上是生理性的，但也可能是光照引起的，即皮肤重复受阳光，尤其是紫外光照射。这种光照对皮肤各组成部分和皮肤分泌的皮脂的作用尤其会导致含氧自由基的形成。现已知这些自由基会带来很大损害，尤其是有损于细胞膜(膜的渗透性)，细胞核(作用于ARN(RNA)或ADN(DNA)而引起突变)和组织(坏死，退化)。因此，需要保护皮肤，使其不受这些自由基的影响。
皮肤衰老的主要临床征象尤其是出现明显的细纹和皱纹，而且会随着年龄的增大而增多，以及皮肤“颗粒”的破坏，换句话说，即皮肤的轻微起伏不平就不那么均匀，而且就性质而言是各向异性的。
此外，肤色一般也会改变并且会更显黄色；这似乎是主要由于微循环失调(乳头真皮层中血红蛋白少)所致。而且，在皮肤表面上，尤其是在手上会出现许多有色的和/或很深色的斑点，从而导致皮肤不均匀性。一般来说，这些斑点是由于皮肤的表皮层和/或真皮层中大量生成黑素所致。在某些遭受强烈太阳光线照射的情况下，这些斑点可能会致癌或引起癌变。此外，在皮肤的某些区域可能存在扩散(diffuse)剌激并且有时会有毛细管扩张现象。
另一临床衰老征象或迹象是皮肤出现干燥和粗糙外观，这主要是由于大量或明显脱屑或脱皮所引起的；通过将光线衍射，这些鳞屑还会使肤色呈现出有些显灰色的外观。
最后，还会观察到皮肤失去坚韧性(fermeté)和紧绷性(tonicité)，其中就皱纹和细纹(rides和ridules)而言，这至少部分可归咎于真皮和表皮萎缩或衰退以及真皮表皮形成过程加剧；皮肤越薄和越柔软，则表皮的厚度就会越小。
因此，可以看出皮肤衰老的临床征象主要是由于皮肤中进行的主要生理或生物机能或机理紊乱或失调而造成的。
正是考虑到这些因素，本发明组合物即为可预防和/或阻止衰老的出现或开始并且可消除现有衰老征象如皱纹和细纹的组合物，该组合物可预防和/或阻止皮肤出现色斑，而且可防止无论什么因素引起的色斑，还能够通过尤其是抑制含氧自由基的形成而保护皮肤。
预防或防止皮肤过早衰老的已知方法之一是向皮肤提供能够有助于细胞自我保护以防止因光照而出现过量自由基的分子。而防止这类自由基的有效办法之一是采用吸收UVA光线(320-400nm)的滤光剂。该滤光剂可以是亲脂的或亲水的。
为了制得许多局部所用稳定的组合物，本发明即涉及到亲水或水溶性的滤光剂，亲脂或脂溶性的滤光剂，其中限制使用赋形剂。
已知吸收UVA光线的水溶性滤光剂是BASF的Univul MS-40，即2-羟基-4-甲氧基-5-二苯(甲)酮磺酸，以及亚苄基樟脑的磺酸衍生物如苯-1，4-[二(3-亚甲基-10-樟脑磺酸)]，(按照第5版的CTFA命名法)也可称其为对苯二亚甲基-二樟脑磺酸。
为了更有效地防止自由基的出现，可有效地将UVA滤光剂与能够在皮肤的生物组分(类脂，蛋白和核酸)最终降解步骤之前阻止或封锁自由基链反应的分子组合起来。更具体地讲，这些分子是抗氧化剂和/或抗自由基剂。
已知具有强力亲水还原作用并已知可与自由基如过氧化物，超氧化物和羟基反应的分子之一是维生素C。不幸的是，该维生素在含水介质中极不稳定，因此不能与上述水溶性磺酸滤光剂组合。
更准确地讲，本发明目的是提供防止因光照而出现自由基的保护能力高的局部用组合物，可用该组合物有效预防和/或阻止皮肤衰老和/或外在的和内在的(生理的)皮肤斑点，可将该组合物制成各种药用形式或盖伦制剂形式。
按本发明的基本特征，该组合物在化妆和/或皮肤用介质中含有至少一种抗坏血酸的糖酯和至少一种水溶性磺酸UVA滤光剂。
因此，本申请人已惊人地发现抗坏血酸的糖衍生物与水溶性磺酸UVA滤光剂完全相容并且可用任何类型的含水赋形剂配制。这些衍生物尤其是具有极好的水溶性并且不会改变滤光剂物理和化学性能的优点。而且，这些衍生物可在相应的皮肤酶作用下生物转化成维生素C。
本发明组合物可有效地配制成任何常用的局部用药形式如溶液，水或水/醇凝胶，水包油或油包水乳液，尤其是以小球体或内包囊(sphérules)形式分散在水相中的油滴形式。这些小球体或内包囊可为纤细(nano)聚合物颗粒如纤细球体和纤细胶囊，或更好的是脂囊体(vésicules lipidiques)。因此，本发明组合物可制成乳膏，油膏，洗液或乳浆形式。
该组合物可有效地减轻或缓解皱纹和细纹，改善肤色，使其变得更红润，去除色斑，消除磷屑并且使皮肤更具弹性和紧绷性。可用其有效地保护皮肤，使皮肤免遭太阳光照和脱色。
可用于本发明的抗坏血酸糖酯尤其是抗坏血酸的葡糖酯，甘露糖酯，果糖酯，岩藻糖酯，半乳糖酯，N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸衍生物及其混合物，特别是2-抗坏血酸葡糖苷(Ascorbyl-2 glucoside)或L-抗坏血酸2-O-α-D-吡喃(型)葡萄糖酯或另一方面的L-抗坏血酸6-O-β-D-吡喃(型)半乳糖酯。后面提到的化合物及其制备方法尤其已在EP-A-487,404；EP-A-425,066和J-05 213,736中作了说明。
可用于本发明的UVA滤光剂是任何水溶性的含砜和/或含磺酸根或磺酸盐的滤光剂。这些滤光剂可用有机碱如三乙醇胺或乙二胺部分中和。
本发明滤光剂可有效地用亚苄基樟脑的含砜或含磺酸根或磺酸盐的衍生物，但也可用含砜或含磺酸根或磺酸盐的二苯(甲)酮衍生物。
更具体地讲，可用于本发明的亚苄基樟脑衍生物通式如下 其中B是-H或-OS3H，0≤p≤1，但p＝0时，B＝-SO3H，0≤n≤4，D是一或多个含有大致1-18个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，且在n≥2时可相同或不同，还可为卤原子或羟基。
A优选在间位或对位，可为SO3H基团；或基团 其中Y是H或SO3H；或基团 其中R11是氢，含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-SO3H基团，但在B＝-II时，R11是-SO3H；R12是氢或含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；X是氧或硫或其团-NR-，R是氢或含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基；并且其中至少一个-SO3H官能团任选被中和。
式(a)化合物的特别例子可举出下式(I)，(II)和(III)的衍生物，式(I) 其中-Z优选在对位或间位，是基团 其中Y是-H或-SO3H，任选被中和，-n是0或1-4的数(0≤n≤4)，-R1是一或多个含有大致1-4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，并且可相同或不同。
特别优选的式(I)化合物中n＝0，Z在对位，而Y＝-SO3H苯-1，4-[二(3-亚甲基-10-樟脑磺酸)]，(按第5版的CTFA命名法)也称为对苯二亚甲基-二樟脑磺酸。
式(II) 其中-R2是氢或-SO3H，-R3，R4，R5和R6相同或不同，是羟基，含有大致1-4个碳原子的直链或支链烷基，含有大致2-4个碳原子的直链或支链或支链烯基，含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，含有2-4个碳原子的直链或支链烯基，或卤原子；而且只有一个基团R3-R6可以是-SO3H基团，在R2是氢时基团R3-R6中至少有一个是-SO3H基团。一或多个-SO3H官能团还可被中和。
更具体的例子可举出下列式(II)化合物，其中·R4是亚苄基樟脑中处于对位的-SO3H基团，而R2，R3，R5和R6均为氢原子，即3-亚苄基樟脑-4′-磺酸；
·R3，R4，R5和R6均为氢，而R2是-SO3H，即3-亚苄基-10-樟脑磺酸；·R4是亚苄基樟脑中处于对位的甲基，R4是-SO3H基团，而R2，R3和R6是氢，即3-亚苄基樟脑-4′-甲基-3′-磺酸；·R4是亚苄基樟脑中处于对位的氯，R5是-SO3H基团，而R2，R3和R6是氢，即3-亚苄基樟脑-4′-氯-3′-磺酸；·R4是亚苄基樟脑中处于对位的甲基，R3，R5和R6是氢，而R2是-SO3H基团，即4′-甲基-3-亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，R3是甲基，R4是氢，R5是叔丁基，而R6是羟基，即3-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，R3是甲氧基，R4是氢，R5是叔丁基，而R6是羟基，即3-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，R3和R5均为叔丁基，R4是羟基，而R6是氢，即3-(3，5-二叔丁基-4-羟基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R4是对甲氧基，R5是-SO3H基团，而R2，R3和R6是H，即3-亚苄基樟脑-4′-甲氧基-3′-磺酸；·R2是-SO3H基团，而R3和R6是H，R4和R5构成亚甲二氧基，即3(4，5-亚甲二氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，而R4是甲氧基，而R3，R5和R6是H，即3-(4-甲氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，R4和R5均是甲氧基，而R3和R6是H，即3-(4，5-二甲氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；·R2是-SO3H基团，R4是正丁氧基，而R3，R5和R6是氢，即3-(4-正丁氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；以及·R2是-SO3H基团，R4是正丁氧基，R5是甲氧基，而R3和R6均是氢，即3-(4-正丁氧基-5-甲氧基)亚苄基-10-樟脑磺酸；以及式(III) 其中-R11是氢，含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-SO3H基团，-R12是氢或含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，-R13是氢或-SO3H基团，-R11和R13中至少一个是-SO3H基团，-X是氧或硫或-NR-基团，R是氢或含有大致1-6个碳原子的直链或支链烷基。
式(III)化合物具体例子可举出X是-NH-基团，R11是-SO3H基团，R12和R13是氢的化合物，即2-[4-(樟脑亚甲基)苯基]苯并咪唑-5-磺酸。
式(I)，(II)和(III)的化合物已在US4,585,597和法国专利FR2,236,515；2,282,426；2,645,148；2,430,938和2,592,380中作了说明。
可用于本发明的亚苄基樟脑衍生物的其他例子可举出下式(b)的化合物 其中-R9是二价基团-(CH2)m-或-CH2-CHOH-CH2-，m是1-10的整数(1≤m≤10)，-R10是氢，含有大致1-4个碳原子的烷氧基或二价基团-O-并在此二价情况下与R9相连，-Y和Y′是氢或-SO3H基团，Y和Y′中至少一个不是氢。同样，-SO3H官能团任选可被中和。
可举出的具体例子是Y是-SO3H，Y′是-H，R10是H，而R9是-CH2-CH2的上列式(b)化合物，即亚乙基双[3-(4′-氧基亚苄基)-10-樟脑磺酸]。
本发明抗坏血酸的糖衍生物量可按组合物总重量选为例如0.05-20wt％(重量百分比)，优选0.5-10wt％，更优选0.5-5wt％。而且，组合物可含一或多种糖衍生物。
同样，可用于本发明的UVA滤光剂的量为本技术领域中常用的量，实际上可以组合物总重量计为0.1-10wt％，优选0.1-5wt％。而且，组合物可含一或多种水溶性UVA滤光剂。
可用于本发明的油为本技术领域里常用的油，可为植物，矿物或合成油以及任选的含(聚)硅氧烷的油和/或含氟油。
本发明组合物中还可含亲水或亲脂添加剂如胶凝剂，防腐剂，遮光剂，乳化剂，共同乳化剂，香料及其助溶剂或胶溶剂，染料，颜料，填料以及除抗坏血酸的糖酯和UVA滤光剂之外的亲脂或亲水活性剂。
油和水的量一般为本技术领域里常用的量，这取决于组合物的药用形式。对于脂质小球体或内包囊形式的水包油乳液或油在水中的分散液，则油可达到组合物总重量的2-40wt％。
同样，添加剂总用量可达到0.1-20wt％，其量取决于其性质。
本发明组合物可局部涂在身体的任何部位或面部。
本发明另一目的是提出用上述组合物对皮肤上的皱纹和/或细纹进行化妆处理或治疗以及用该组合物使皮肤更具弹性或坚韧性，将其润湿和/或使其绷紧。
本发明另一目的是提出用上述组合物对皮肤因衰老而出现的斑点进行化妆处理或治疗，这些斑点可能出现在面部和/或身体各部位，包括手和头皮上，还提出用该组合物制备旨在处理或治疗由疾病引起的皮肤斑点的乳膏。
本发明另一目的是提出皮肤化妆处理方法，其中包括在在皮肤上涂抹上述组合物。
以下试验说明本发明的优点。这些试验的目的是表明本发明组合物有效缓和或消除皱纹和细纹，改善肤色以使其变得更为红润，去除色斑，消除鳞屑(squames)并且使破肤更具弹性和坚韧性的能力。这种组合物可有效地保护皮肤以使其免遭太阳光线照射和脱色。
这些试验由15人组成的专家小组进行，其中用乳膏涂抹数天，每天涂抹一次。小组成员按下列标准评价其反应肤色变得更为健康，面色更少显灰色和更为光滑。所得结果如下-15个人中有9个人表现出非常明显，明显或有些明显的效果，其中已有肤色变得更为健康的感觉，面色更少显灰色的感觉和皮肤变得更为光滑的感觉。
从以下说明中可以更为清楚地看出本发明的其他优点和特征，其中实施例仅为举例，并不意味着任何限制。在以下所列本发明化妆和/或皮肤用组合物之中，组成均按wt％计。
实施例1防止皮肤色斑的水包油乳膏组成A1-脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(乳化剂) 0.7％-聚乙二醇硬脂酸酯(40OE)(乳化剂) 1.6％-鲸蜡醇(共同乳化剂) 3.2％-甘油一，二和三棕榈酰硬脂酸酯(乳化剂) 2.4％-肉豆寇酸肉豆寇酯(油)2％-牛油树脂的液体组分(油) 2％-防腐剂 0.2％A2-环戊二甲基硅氧烷(油)15％B -软化水qsp(适量至) 100％-甘油(润湿剂) 3％-Hayashibara锁售的2-抗坏血酸葡糖苷 1％-防腐剂 0.2％C -水中33％对苯二亚甲基-二樟脑磺酸 2％-三乙醇胺(中和剂) 0.3％D -香料 0.3％制备A1＋A2相80℃下将A1的组分溶解。在混合物变得透明时，将温度降到65℃并加入A2。混合物应变得透明和均匀。然后保持65℃温度。
制备过程在配制烧瓶中85-90℃下将B的组分溶解。在观察到溶液变得透明之后，将温度降到65℃。搅拌条件下将(A1＋A2)倒入B中即得到乳液。搅拌情况下持续进行冷却。40℃下加入相C，然后继续进行搅拌。最后，加入香料并在搅拌情况下让混合物冷却到20℃。
实施例2消除色斑的水包油乳膏组成A1-软化水10％-胆甾醇} 1.5％-聚乙二醇一硬脂酸酯}脂囊体 1.5％-α-谷氨酸的正硬酸的一钠盐} 0.2％A2-软化水13％-甘油(润湿剂) 3％-防腐剂0.7％B -杏仁油9％-精制豆油 4％-环戊二甲基硅氧烷(油) 10％-防腐剂0.1％-香料 0.3％C -在二氯甲烷中合成的羧乙烯聚合物(胶凝剂) 0.7％-软化水36.45％-三乙醇胺(中和剂) 0.7％D -软化水5％-2-抗坏血酸葡糖苷 1％E -水中33％对苯二亚甲基-二樟脑磺酸2.3％-三乙醇胺 0.6％制备过程
100℃下将A的组分熔融。再在搅拌条件下让其溶胀1小时30分钟。在混合物变得均匀时，加入A2；80℃下使温度稳定下来。然后让混合物两次经过高压均化器以形成脂质体或脂囊体。
70℃制得B；混合物应是透明的，将其冷却到50℃后再于50℃下将B加入A中。之后让混合物两次经过高压均化器，以使脂肪相B分散。将其冷却到30℃后加入C(预先在水中80℃下制得凝胶，其中将羧乙烯聚合物撒粉；在后者溶胀之后再在搅拌条件下用三乙醇胺中和；凝胶应是相当柔滑的)。加入D后再加入E。持续搅拌5分钟后制备过程即告结束。
实施例3防止太阳光照的保护性凝胶组成A-软化水qsp 100％-甘油 3％-对羟基苯甲酸甲酯 0.2％-2-抗坏血酸葡糖苷 1％-黄原(Xanthane)胶(增稠剂) 0.2％B-ParsolMCX(UVB滤光剂) 4％-苯甲酸烷基酯(Finsolv TN，Witco公司)4％-烷基化羧乙烯聚合物(Pemulen TR2，Goodrich公司) 0.45％-三乙醇胺 0.45％C-水中33％对苯二亚甲基-二樟脑磺酸2.3％-三乙醇胺 0.6％制备过程搅拌条件下在含有溶解组分的水中用胶凝剂撒粉而得到A相。将B相加入A相中以使混合物乳化，其中充分搅拌。待混合物变得柔滑后再让其冷却，其中用叶片慢速搅拌。在35℃下加入C。再让混合物冷却到25℃。至此，制备过程即告结束。
实施例4“透明”洗面奶组成A -氧乙烯化氢化蓖麻醇酸甘油三酯(60OE)(胶溶剂) 0.09％-香料 0.03％B -软化水qsp100％-甘油 5.5％-2-抗坏血酸葡糖苷 1％-防腐剂 0.3％C-水中33％对苯二亚甲基-二樟脑磺酸 2.3％-三乙醇胺 0.6％制备过程40℃下将A的组分混合起来。在这些组分完全溶解之后，室温下依次加入B的组分。保持搅拌并确保各组分适当溶解。再加入C；混合物应是透明的。至此，制备过程即告结束。
权利要求
1.预防和/或阻止皮肤出现色斑和/或衰老的组合物，其特征在于其中在化妆和/或皮肤用介质中含有至少一种水溶性的磺酸类UVA滤光剂和至少一种与该滤光剂相容的坏血酸糖酯。
2.权利要求1的组合物，其特征在于滤光剂选自含砜或含磺酸根或磺酸盐的亚苄基樟脑衍生物。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于滤光剂如下式(I) 其中-Z是基团 其中Y是-H或-SO3H，任选被中和，-n是0或1-4的数(n≤n≤4)，-R1是一或多个相同或不同且含有大致1-4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于滤光剂是苯-1，4-[二(3-亚甲基-10-樟脑磺酸)]。
5.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于抗坏血酸糖酯是2-抗坏血酸葡糖苷。
6.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于该组合物呈水包油乳液形式或脂质体或脂囊体分散液形式。
7.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于抗坏血酸糖酯占组合物总重量的0.05-20wt％。
8.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于UVA滤光剂占组合物总重量的0.1-10wt％。
9.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于其中还可含亲水或亲脂添加剂。
10.上述权利要求中任一项的组合物，其特征在于添加剂选自胶凝剂，防腐剂，香料，填料，染料，以及除抗坏血酸糖酯和UVA滤光剂之外的其他活性剂。
11.上述权利要求中任一项的组合物用于处理或治疗因衰老而出现的皮肤斑点。
12.权利要求1-10中任一项的组合物用于处理或治疗皮肤皱纹和/或细纹。
13.权利要求1-10中任一项的组合物用于使皮肤更具弹性，润肤和/或使皮肤更具坚韧性或紧绷性。
14.权利要求1-10中任一项的组合物用于制备旨在处理或治疗在皮肤上留下疤痕或斑点的皮肤病的乳膏或药膏。
15.皮肤的化妆处理或治疗方法，其特征在于其中在皮肤上涂抹权利要求1-10中任一项的组合物。
全文摘要
本发明涉及防止皮肤斑点和/或衰老的组合物，其中于化妆和/或皮肤用介质中含有至少一种抗坏血酸的糖酯和水溶性的磺酸类UVA滤光剂。
文档编号A61Q19/02GK1143494SQ96106149
公开日1997年2月26日 申请日期1996年4月19日 优先权日1995年4月20日
发明者P·西蒙, D·坎道 申请人:莱雅公司