专利名称：治疗肿瘤疾病组合物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为HIV天冬氨酸蛋白酶(如HIV-1或HIV-2蛋白酶)抑制剂的所述化合物及基盐，尤其是其可药用盐在治疗肿瘤和制备用于预防、尤其是治疗肿瘤的药物组合物中的用途，还涉及使用这些化合物及相应的药物组合物治疗肿瘤的方法。
下列文献尤其描述了上述HIV天冬氨酸蛋白酶，例如由HIV-1或HIV-2得到的HIV-1或HIV-2蛋白酶的抑制剂及其盐和其制备，据信HIV-1或HIV-2被认为且被描述为引起AIDS的致病菌，这些文献是本发明申请者的欧洲专利申请，申请号92810678.0，公开号EP0532466(1993年3月17日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89303539.4，公开号EP0337714(1989年10月18日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号89308555.5，公开号EP0356223(1990年2月28日公开)；NewJersey的Merck&Co.，Inc.的欧洲专利申请，申请号90313848.5，公开号EP0434365(1991年6月26日公开)；本发明申请者的欧洲专利申请，申请号91108828.4，公开号EP0459465(1991年12月4日公开)或本发明者的欧洲专利申请，申请号89810923.6，公开号EP0374098(1990年6月20日公开)。在这些申请中没有一个建议了本发明的用途。上述后两份申请的英文文本对应于南非专利ZA91/4136(1992年2月26日授权)和ZA89/9558(1990年8月29日授权)。上述专利申请引入本文作为参考；尤其包括其中提及的单一化合物在此引入用以描述本发明的用途。羟基酯化的化合物也是可行的，例如被低级链烷酰基如乙酰基酯化，或尤其是被低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酰基酯化(这些化合物可以通过游离化合物与激活的或当即激活的低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级链烷酸，如该酸的氯化物反应来制备，所述酸的氯化物可通过如在二氯甲烷中用1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺，在约0℃下制得，然后在吡啶存在下，酰氯(如经蒸发浓缩分离后的)与具有一游离羟基的相应HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂在二噁烷中反应)。
优选那些式I化合物，或当有成盐基团存在时的这些化合物的盐，或这些化合物的羟基保护的衍生物或其盐， 其中R1是氢；低级烷氧羰基；杂环羰基；未取代的或被多至三个相互独立地选自于氟、卤代低级烷基，低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基的基团取代的苄氧羰基；其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基；其中相连的羰基被硫羰基取代的上述羰基中的一个；杂环基磺酰基；低级烷基磺酰基；或N-(杂环基-低级烷基)-N-低级烷基；-氨基羰基；B1是一个价键或一个N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸二价残基，R2和R3各自独立地是其它苯基或环己基，这些基团是未取代的或被一至三个相互独立地选自于羟基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团取代的，A1是连接-C=0和A2间的键或是一个N-端与-C=0基相连且C-端与A2相连的α-氨基酸二价残基，A2是一个N-端与A1相连且C-端与NR4R5基相连的α-氨基酸二价残基，或者A1与A2一起形成一个二肽的二价残基，该残其的中央酰胺键是被还原的且其N-端与-C=O基相连、C-端与NR4R5基相连，及R4和R5与相连的氮原子一起形成未取代的或取代的硫代吗啉代或吗啉代，本发明申请者的欧洲专利申请，申请号为92810678.0，公开号为EP0532466(1993年3月17日公开)的专利申请中描述了此类化合物及它们的制备方法。
本发明所用的化合物已知作为活性组份，治疗由HIV引起的疾病，如AIDS。其作用方式依赖于对HIV天冬氨酸蛋白酶的抑制，HIV天冬氨酸蛋白酶由逆病毒本身在其基因组中编码，并且它对于完整的新病毒粒子的成熟是必需的。
由于在当今世界肿瘤是死亡的主要原因之一，因此提供治疗肿瘤的方法和手段是一个长期的目标。特别是因为可能的肿瘤疾病数量众多和种类多样，故不断需要新的药物组合物，这些组合物依靠其活性组份的效力适用于治疗尽可能广泛的肿瘤或治疗十分特定的肿瘤。
根据本发明，已令人惊奇地发现本文上下文所述的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂具有显著的预防和治疗肿瘤疾病(包括肿瘤迁移的形成)的活性，这可以由例如实施例部分的以实施例方式说明的动物实验看出。在这些动物实验中，对患肿瘤或因施加肿瘤细胞(例如通过移植肿瘤碎片或注射肿瘤细胞系)而导致患肿瘤的温血动物，例如大鼠、荷兰猪及特别是小鼠进行了观察，在试验动物发作肿瘤之前、同时或之后用本文上下文所述的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂、特别是式I化合物或其盐治疗。所述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂抑制肿瘤的生长。它们是有价值的抗肿瘤活性成份。
本文上下文提及的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂对肿瘤、尤其是对那些入侵性肿瘤的生长和肿瘤迁移的形成，特别是对胰腺、肺、肠、卵巢或胸部肿瘤有显著的活性。
本文上下文提及的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物尤其是可用于预防和治疗肿瘤，还例如肿瘤迁移的形成，肿瘤迁移是形成胞质分裂素-或激素-依赖性肿瘤，如胰腺、肺、肠、卵巢或胸部肿瘤的基础。
上述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物，尤其可用于雌激素-依赖性肿瘤，如胰腺、肠、胸部肿瘤，这些肿瘤表现为雌激素-依赖性生长及其肿瘤迁移。
上述HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物，更特别地可用于胸部例如腋下淋巴结的雌激素-依赖性肿瘤及其肿瘤迁移。
所述被治疗的肿瘤尤其涉及那些自身不对HIV天冬氨酸蛋白酶(如HIV-1和/或HIV-2蛋白酶)的抑制应答的肿瘤。
抑制天冬氨酸蛋白酶的实施例及相应的测试方法可见于Jupp等人的Biochem.J.265，871～878(1990)中，同时例如依照EP0532466(见上)中所述的方法可对HIV-1蛋白酶进行抑制。
HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物可以以其本身或以药物组合物的形式，通过给温血动物，特别是人与适宜的赋形剂或载体一起经肠道或非胃肠道施用而使用。优选地将它们施用于粘膜，如鼻腔、直肠或阴道粘膜，或施用于眼粘膜，或经口或其它途径施用，如经皮下、静脉内、肌内或腹膜内，或经皮施用。
活性成份的剂量特别依赖于温血动物的种类，机体的防御状况、施用方式及肿瘤的性质和部位。
根据本发明的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂、尤其是式I化合物用于制备药物组合物，该组合物含有(特别是在治疗温血动物、主要是人的肿瘤中需此处理)，药理有效量的活性成份及显著量的(至少一种)可药用载体，所述载体适用于经肠道，如经口、或经非胃肠道施用，并且是无机的或有机的固体或液体。
依据本发明可制备的药物组合物是给温血动物(人和动物)经肠道(如经鼻、颊、直肠或口)或经非胃肠道(如肌内或静脉内)施用的组合物，该组合物只含有有效量的药理活性成份或还含有显著量的可药用载体。该活性成份的剂量依赖于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体药代动力学数据，被治疗的疾病及施用方式。
本发明还涉及用于人或动物体治疗方法中的药物组合物、其制备方法(尤其作为肿瘤治疗的药剂)及治疗肿瘤、特别是上述那些肿瘤的方法。
在治疗患肿瘤温血动物的肿瘤方法范围内，尤其是给需此治疗的温血动物施用抗肿瘤有效量的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物或其可药用盐。在治疗温血动物肿瘤的方法中，尤其是给需此治疗的温血动物施用抗肿瘤有效量的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂或其可药用盐(其中有成盐基团存在)。
施用于温血动物的剂量可据种类、年龄、个体条件、施用方式及症状而改变，如对体重约为70Kg的人，每人每天尤其是施用约从3mg到约10g、优选从约40mg到约4g、例如约从150mg到1.5g，优选分为一至三个单次剂量施用，该剂量例如可以是相同的。通常，儿童接受成人剂量的一半。如果需要，治疗可持续治疗肿瘤和/或防止肿瘤迁移形成所需的时间。
HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是式I化合物可单独使用或与其它药理有效物质一起使用。例如它们可与下列物质一起使用，(a)聚酰胺生物合成酶抑制剂，如鸟氨酸脱羧酶抑制剂或S-腺嘌呤核苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂，(b)蛋白激酶C抑制剂，(c)胰蛋白激酶抑制剂，(d)细胞分裂素，(e)负性生长调节剂，(f)Aromatase抑制剂，(g)抗雌激素或(h)传统的抑制细胞生长的活性成份，如阿霉素。
该药物组合物含有约1%到约95%，优选约20%到约90%的活性成份。依据本发明制备的药物组合物，例如可以是单一剂量形式的，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。其它剂型有如软膏剂、霜剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂、分散剂等。
根据本发明，以本来已知的方式制备药物组合物，例如，通过经典的溶解，冻干、混合，制粒或制膏方法。
优选使用活性成份的溶液，还有悬浮液或分散液，尤其是等渗水溶液，悬浮液或分散液，也可用例如只含有活性成份或还含有载体如甘露醇的冻干组合物，临用前配制成这类溶液，分散液或悬浮液。该药物组合物可以是灭菌的和/或可含有赋形剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液，并且该组合物用本来已知的方法制备，如经典的溶解或冻干方法。上述溶液或悬浮液中可含有提高粘性的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、糊精、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油性悬浮剂含有通常用于注射目的、作为油性组份的植物油，合成油或半合成油。在此尤其可以提及作为这类组份的液态脂肪酸酯，该类酯含有作为酸组份的具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、廿烷酸、山嵛酸或相应的不饱和酸如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可加入抗氧剂，如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二一叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组份最多具有6个碳原子，并且是一元醇或多元醇，例如是一元、二元或三元醇，如甲醇，乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但特别是乙二醇和丙三醇。因此提出下列脂肪酸酯的例子油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯三油酸甘油酯，Gattefosse，Paris)、“Miglycol 812”(具有C8到C12链长的不饱和脂肪酸三甘油酯，Hüls AG，Germany)，但尤其是植物油，如棉子油，杏仁油，橄榄油，蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。
按一般方法在无菌条件下制备注射组合物；并将该组合物装入安瓿或小瓶中并密封该容器。
口服药物组合物可通过将活性成份与固体载体混合获得，如果需要可将得到的混合物制粒并加工，如果需要或必须，在加入适宜的赋形剂后制成片剂、糖衣丸或胶囊，或通过优选与磷脂制备成分散液，并将其装入小瓶中制得。还可以将活性组份掺入塑性载体中使其以测定量扩散或释放。
适宜的载体尤其是填充剂，例如糖(如乳糖、葡萄糖、蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、甘油、甘露醇或山梨醇)、纤维素制品和/或磷酸钙(如磷酸三钙或磷酸氢钙)，还有粘合剂(如硅酸铝镁，使用的淀粉膏如玉米、小麦、大米或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮)，和/或如果需要可有崩解剂(如上述淀粉、还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠)。赋形剂主要有流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。使用适当的选择性肠包衣来提供糖衣丸核，在此尤其使用可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或在适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者为制备肠包衣，使用适宜的纤维素制品，如邻苯二甲酸乙基纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯溶液。胶囊有明胶制的干填充胶囊，也有明胶和一种增塑剂如甘油或山梨醇制的软性密封胶囊。该干填充的胶囊可含有颗粒形式的活性成份和例如填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉、和/或滑动剂如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要还可有增塑剂。在软性胶囊中的活性成份优选溶于或悬浮于合适的油性赋形剂中如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，同样也可加入稳定剂和/或抗菌剂。例如为了用于区分目的或表明不同剂量的活性成份，可将染料或色素加到片剂或糖衣丸包衣中或加到胶囊套中，或加入调味剂或甜味剂。
特别优选的药物组合物是磷脂稳定的活性成份分散液，优选口服施用，该分散液含有a)式(A)的一种或几种磷脂 其中RA是C10-20的酰基，RB是氢或C10-20的酰基，Ra、Rb和Rc为氢或C1-4的烷基且n为2到4的整数，如果需要含有b)一种或几种其它的磷脂c)该活性成份和d)一种可药用液体载体，且如果需要还可有其它赋形剂和/或防腐剂。
制备这些分散液的方法如下将组份a)和c)或a)、b)和c)的溶液或悬浮液(优选a)和b)的重量比例为从201到15，更优选从51到11)转入用水稀释的分散液中，然后通过例如离心、凝胶过滤、超滤或特别是透析(如切向透析、优选在水中)除去有机溶剂，之后优选在加入赋形剂或防腐剂后，以及如果需要，通过加入可药用缓冲物质如磷酸盐或有机酸(纯的或溶于水中)如乙酸或柠檬酸来建立可接受的pH值(优选pH从3到6，如pH4～5)，优选将该分散液浓缩(除非它已具有合适的活性成份浓度)到活性成份浓度为2至30mg/ml、更优选从10至20mg/ml，根据上述最后提到的方法，优选通过超滤(如果使用进行切向透析和超滤的设备)来除去有机溶剂以达到优选的浓度。
按照这一方法制备的磷脂稳定的分散液在室温至少可稳定数小时，无论组份的配比如何，它都可以再恢复，并且它是毒理上可接受的，因而它特别适于给人口服。
所得分散液的颗粒大小是可以变化的，优选从约1.0×10-8到约1.0×10-5m，更优选约10-7到约2×10-6m。
根据Eur.J.ofBiochem.79，11-21(1977)上给出的IPC-IUB生化命名委员会(CBN)建议的“脂类的命名”对式A磷脂进行了命名并对碳原子标出顺序。
在式A的磷脂中，定义为C10-20酰基的RA和RB优选为具有偶数个碳原子的直链C10-20链烷酰基及具有一个双键和偶数个碳原子的直链C10-20链烯酰基。
具有偶数个碳原子的直链C10-20链烷酰基为例如正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基。
具有一个双键和偶数个碳原子的直链C10-20链烯酰基是例如6-顺、6-反，9-顺或9-反-十二烯酰基、-十四烯酰基、-十六烯酰基、-十八烯酰基或-二十烯酰基，特别是9-顺-十八烯酰基(油酰基)。
式A的磷脂中，n为2到4的整数，优选2。式中的-(CnH2n)基团是未分枝或分枝的亚烷基，如1，1-亚乙基、1，1-、1，2-或1，3-亚丙基或者1，2-、1，3-或1，4-亚丁基。优选1，2-亚乙基(n=2)。
式A的磷脂是例如天然生成的脑磷脂(其中Ra、Rb和Rc为氢)或天然生成的卵磷脂(其中Ra、Rb和Rc为甲基)，例如从大豆、牛脑、牛肝或鸡蛋中得到的、有着不同的或相同的酰基基团RA和RB的脑磷脂或卵磷脂或其混合物。
优选合成的、基本上纯的具有不同或相同的酰基基团RA和RB的式A磷脂。
术语“合成的”式A磷脂定义为关于RA和RB具有一致组成的磷脂。这类合成的磷脂优选下面定义的卵磷脂和脑磷脂，这类磷脂的酰基基团RA和RB有确定的结构并由纯度高于约95%的确定的脂肪酸衍生得到。RA和RB可以相同或不同且可以是不饱和的或饱和的。RA优选为饱和的如正十六烷酰基，而RB则优选不饱和的如9-顺-十八烯酰基(油酰基)。
术语“天然生成”的式A磷脂定义为关于RA和RB没有一致组成的磷脂。这类天然磷脂同样是卵磷脂和脑磷脂，它们的酰基基团RA和RB的结构是不可确定的，并且它们从天然生成的脂肪酸混合物衍生而来。
术语“基本上纯的”磷脂是指纯度高于70%(重量)的式A磷脂，该纯度可通过适当的测定方法，例如纸层析来确定。
特别优选的是基本上纯的式A磷脂，其中RA是具有偶数个碳原子的直链C10-20链烷酰基且RB是具有一个双键和偶数个碳原子的直链C10-20链烯酰基。Ra、Rb和Rc为甲基且n是2。
在一种特别优选的式A磷脂中，RA是正十二烷酰基、正十四烷酰基、正十六烷酰基或正十八烷酰基且RB是9-顺-十二烯酰基、9-顺-十四烯酰基、9-顺-十六烯酰基、9-顺-十八烯酰基或9-顺-二十烯酰基。Ra、Rb、Rc是甲基且n是2。
一种更特别优选的式A磷脂是合成的1-正十六烷酰基-2-(9-顺-十八烯酰基)-3-烯-卵磷脂，纯度高于95%。
优选的天然的、基本上纯的式A磷脂尤其是从大豆或鸡蛋中得到的卵磷脂(L-α-卵磷脂)。
式A磷脂中的酰基也常使用括号中给出的名称9-顺-十二烯酰基(樟烯酰基)，9-顺-十四烯酰基(肉豆蔻脑酰基)，9-顺-十六烯酰基(棕榈油酰基)。6-顺-十八烯酰基(petroseloyl)，6-反-十八烯酰基(petroselaidoyl)，9-顺-十八烯酰基(油酰基)，9-反-十八烯酰基(反油酰基)，11-顺-十八烯酰基(vaccenoyl)，9-顺-二十烯酰基(gadoleoyl)，正-十二烷酰基(月桂酰基)，正-十四烷酰基(肉豆蔻酰基)，正-十六烷酰基(棕榈酰基)，正-十八烷酰基(硬脂酰基)，正-廿烷酰基(花生酰基)。
其它优选的磷脂是磷脂酸(3-烯-磷脂酸)与上述提到的酰基基团的酯，如磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。
微溶的活性成份也可以以水溶的可药用盐(如上定义的)形式存在。
该液体载体d)含有组份a)、b)和c)或a)和c)，成为脂质体，它在从数天到数周的时期内没有固体物或固体聚集(如胶束)，含有上述组份的再生形式和液体也可施用，优选口服，如果需要可经过滤后施用。
该液体载体d)可含有可药用的例如水溶性无毒赋形剂(例如适于产生等渗条件的水溶性赋形剂)，如离子添加剂(例如氯化钠)；或非离子添加剂(结构模型)(如山梨醇、甘露醇或葡萄糖)，或脂质体分散液的水溶性稳定剂，如乳糖、果糖或蔗糖。
除水溶性赋形剂外，该载体液体还含有乳化剂，湿润剂或表面活性剂(它们用于液体药物制剂中)，特别是乳化剂如油酸，脂肪酸多元醇酯型的非离子表面活性剂如脱水山梨醇的单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯或单棕榈酸酯，脱水山梨醇的三硬脂酸酯或三油酸酯，脂肪酸多元醇酯的聚氧乙烯加合物如聚氧乙烯脱水山梨醇的单月桂酸酯、单油酸酯、单硬脂酸酯、单棕榈酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯如聚氧乙基(polyoxyethyl)硬脂酸酯、聚乙二醇-400-硬脂酸酯，聚乙二醇-2000-硬脂酸酯，尤其是Pluronic 型或Synperonic 型(ICI)的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物(Wyandotte Chem.Corp.)。
优选的防腐剂是例如抗氧剂(如抗坏血酸)，或抗菌剂(如山梨酸或苯甲酸)。
软膏剂是水包油乳液，它含有70%，但优选20-50%的水或水相。适宜的油相主要是烃类，例如Vaseline ，石蜡油或硬石蜡，以改善结合水能力，它们优选含有适宜的羟基化合物，例如脂肪醇或其酯，如鲸醇或羊毛蜡醇(如羊毛蜡)。乳化剂是相应的亲脂性物质，例如脱水山梨醇脂肪酸酯(Spans )，如脱水山梨醇油酸酯和/或脱水山梨醇异硬脂酸酯。加到水相中的添加剂是例如湿润剂，如多元醇(例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇)，或防腐剂和香料。
油性软膏剂是无水的，它含有的基质主要是烃类，例如石蜡，Vasline 或石蜡油，还有天然的或部分合成的脂肪，例如可可脂肪酸三甘油酯，或优选硬化油(如氢化的花生油或蓖麻油)，还有脂肪酸的部分甘油酯，例如甘油单和/或二硬脂酸酯，并且还有例如增加水吸收性的脂肪醇，与软膏剂有关的所提及的乳化剂和/或添加剂。
霜剂是水包油的乳液，它含有大于50%的水。尤其使用脂肪醇作油基，如月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪酸如棕榈酸或硬脂酸，液态到固态蜡如肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡，和/或烃类，例如Vasline (凡士林)或石蜡油。适宜的乳化剂是主要有亲水性的表面活性物质，如相应的非离子乳化剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其环氧乙烷加合物，如聚甘油脂肪酸酯或聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(Tweens )，且还有聚氧乙烯脂肪醇酯或脂肪酸酯，或相应的离子乳化剂，例如脂肪醇硫酸的碱金属盐，如月桂基硫酸钠，鲸蜡基硫酸钠或硬脂酰硫酸钠，它们常在有脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇存在下使用。加到水相中的添加剂特别是那些能减少霜剂发干的试剂，例如多元醇、如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，且还有防腐剂和香料。
膏剂为霜剂和软膏，它们有吸收分泌的粉末组份，例如金属氧化物，如氧化钛或氧化锌，还有滑石粉和/或硅酸铝，这些组份的目的是使存在的潮湿和分泌凝结。
泡沫剂是从压力容器中施用的，该剂是气溶胶形式的液体水包油乳液，其中卤代烃作推进剂，如氯-氟-低级烷烃(如二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷)，或优选没有卤代的气态烃，空气，N2O或二氧化碳。特别使用那些上面与软膏剂和霜剂有关部分中所用的那些成分作为油相，且那里述及的添加剂也用于油相中。
酊剂和溶液一般有含水-醇型基质，基质中特别加入多元醇(例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇)，减少蒸发的湿润剂及贮存油脂的物质(例如低分子量聚乙二醇的脂肪酸酯)，也就是说溶于含水混合物中的亲脂性物质，该物质代替乙醇除掉皮肤上的油脂物质，而且，如果需要，可加入其它赋形剂和添加剂。
特别适用的是实施例中描述的药物组合物。
上面使用的定义式I化合物的术语在本文中优选有下列含义除非有相反的定义说明，在本发明的描述中，用于定义基团(如低级烷基、低级烷氧羰基等)的术语“低级”意为；所定义的基团含有多达并包括7个、且优选多达并包括4个碳原子。
取代基R1、B1、R2、R3、A1和/或A2及由R4和R5与相连的氮原子形成的取代硫代吗啉代或吗啉代中含有的不对称碳原子可以是(R)-、(S)-或(R，S)-构型的。因此，本发明的化合物可以是异构体混合物或单一异构体形式的，尤其是非对映异构混合物、对映体对或单一对映体形式的。
用于描述本发明的一般术语和名称优选具有下列含义，在定义的各种范围内使用任何结合的或本文所述基团中的个别基团来代替一般的定义是可能的低级烷氧羰基R1优选含有支链低级烷基，特别是仲一或叔-低级烷基，例如丁氧羰基，如叔丁氧羰基或异丁氧羰基。特别优选叔丁氧羰基。
杂环羰基R1尤其含有含1至3个杂原子的五或六元杂环，这些杂原子独立地选自S、O或N；该杂环是不饱和的或完全或部分饱和的且是单个或多至三个苯并稠合的、环戊二烯并-、环己二烯并(cyclohexa-)，或环庚三烯并稠合的，所述稠环含有另一个氮原子为杂原子也是可行的，例如选自下述的杂环基团吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-卡啉基、及这些基团的苯并稠合的，环戊二烯并-，环己二烯并-或环庚三烯并稠合衍生物，它们可以是完全或部分饱和的，但优选部分饱和的，或选自吡啶基羰基例如吡啶基-3-羰基、吗啉基羰基例如吗啉基羰基和苯并呋喃酰基如3-苯并呋喃酰基，并且还可选择性地或另外是四氢异喹啉基羰基，如四氢异喹啉基-3-羰基，优选四氢异喹啉基-3-羰基。
苄氧羰基R1是未取代的或被相互独立地选自下列基团的多至三个基团取代氟、卤代低级烷基如三氟甲基或五氟乙基，低级烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基，磺基，低级烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基或异丙基磺酰基，和氰基。苄氧羰基优选未取代的或在苯环上邻位、间位或对位被下列取代基取代的，特别是对位取代的，所述取代基选自氟、三氟甲基、磺基、甲基磺酰基、乙基磺酰基和氰基，例如苄氧羰基、氟代苯甲氧羰基(如对氟代苯甲氧羰基)、三氟甲基苯基甲氧羰基(如对三氟甲基苯基甲氧羰基)、甲磺酰苯基甲氧羰基(如对甲基磺酰苯基甲氧羰基)或氰苯基甲氧羰基(如对氰苯基甲氧羰基)。
杂环氧羰基R1尤其包括含有1至3个杂原子的五或六元杂环，这些杂原子独立地选自S、O或N，该杂环是不饱和的或完全或部分饱和的，且是单个或多至三个苯并稠合的、环戊二烯并-、环己二烯并-或环庚三烯并-稠合的，所述稠环含有另一个氮原子为杂原子也是可行的，例如选自下述的杂环基团吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-卡啉基及这些基团的苯并稠合的、环戊二烯并-环己二烯并-或环庚三烯并-稠合衍生物，它们也可以是完全或部分饱和的，通过一环上碳原子与氧羰基的氧相连的优选杂环基团选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β卡啉基及这些基团的全部或部分饱和的衍生物，如这些基团的部分饱和衍生物或吲哚-3-基-氧羰基、苯并噻唑-6-基-氧羰基或喹啉-8-基-氧羰基。在尤其特别优选的变化的R1定义中，取代基杂环氧羰基定义下的基团并不包括在定义的全部范围内。
在所述的基团中，连接的羰基基团被硫羰基基团取代是可行的。优选羰基基团。
低级烷基磺酰基优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基或异丙基磺酰基。其中R1是低级烷基磺酰基且剩余的基团如前所定义的式I化合物，式I化合物的定义中删除，或者它们是特别优选的。
杂环磺酰基优选含有对杂环羰基R1所述的一个杂环，它是未取代的或被低级烷基，如甲基或乙基取代，优选的杂环含有至少一个与磺酰基中的硫原子相连的氮原子，特别是哌啶子基磺酰基，或哌嗪-1-基-磺酰基、吡咯烷-1-基-磺酰基、咪唑烷-1-基-磺酰基、嘧啶-1-基-磺酰基、喹啉-1-基磺酰基、吗啉代磺酰基或硫代吗啉代磺酰基，特别优选的硫代吗啉代磺酰基或吗啉代磺酰基(它们是未取代的或被低级烷基，如甲基在不与磺酰基硫原子相连的氮原子上取代。从定义的式I化合物中可删除其中R1是杂环磺酰基且剩余基团如前所定义的式I化合物，或者它们是特别优选的。
N-(杂环-低级烷基)-N-低级烷基-氨基羰基R1优选含有对杂环羰基R1所述的一个杂环，特别是吡啶基(如2-、3-或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、吗啉基(如吗啉代)、硫代吗啉基(如硫吗啉代)，或喹啉基(如2-或3-喹啉基)，并且特别优选的是N-(杂环甲基)-N-甲基-氨基羰基，例如N-(吡啶基甲基)-N-甲基-氨基羰基(如N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基氨基羰基)。从定义的式I化合物中可删除其中R1是N-(杂环-低级烷基)-N-低级烷基-氨基羰基且剩余基团如前所定义的式I化合物，或者它们是特别优选的。
N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸的二价残基B1优选选自甘氨酸(H-Gly-OH)、丙氨酸(H-Ala-OH)、缬氨酸(H-Val-OH)、正缬氨酸(α-氨基戊酸)、亮氨酸(H-Leu-OH)、异亮氨酸(H-Ile-OH)、正亮氨酸(α-氨基己酸，H-Nle-OH)、丝氨酸(H-Ser-OH)、高丝氨酸(α-氨基-γ-羟基丁酸)苏氨酸(H-Thr-OH)、甲硫氨酸(H-Met-OH)、半胱氨酸(H-Cys-OH)、脯氨酸(H-Pro-OH)、反-3-和反-4-羟基脯氨酸、苯丙氨酸(H-Phe-OH)、对氟苯丙氨酸(H-(p-F-Phe)-OH)、酪氨酸(H-Tyr-OH)、对甲氧基-苯丙氨酸(H-(P-CH3O-Phe)-OH)、4-氨基苯丙氨酸、4-氯代苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸(β-羟基苯丙氨酸)、苯基甘氨酸、α-荼基丙氨酸(H-Nal-OH)、环己基丙胺酸(H-Cha-OH)、环己基甘氨酸、色氨酸(H-Trp-OH)、二氢吲哚-2-羧酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、天冬氨酸(H-Asp-OH)、天冬酰胺(H-Asn-OH)、谷氨酸(H-Glu-OH)、谷氨酰胺(H-Gln-OH)、组氨酸(H-His-OH)、精氨酸(H-Arg-OH)、赖氨酸(H-Lys-OH)、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸(α，δ-二氨基戊酸)、α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨酸丙酸，或选择地且此外还可以是4-氰基-苯丙氨酸(H-(p-CN-Phe)-OH)，尤其优选疏水性的氨基酸基团，如脯氨酸、苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸、对甲氧基苯丙氨酸、酪氨酸、苯基甘氨酸、α-荼基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸或脂族α-氨基酸(选自甘氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、正亮氨酸和异亮氨酸，特别是缬氨酸，所述每种氨基酸是D-、L-或(D、L)-型的，优选L-型且该酸尤其与R1基相连，该R1基选自低级烷氧羰基如叔丁氧羰基，和杂环羰基如吗啉代羰基。
在式I中，当B1为一个键时，R1直接与氨基氮原子相连，该氮原子与携有R2-CH2-基的碳原子相连。
苯基或环己基R2和R3是未取代的或被多至三个相互独立地选自下述的基团取代羟基，低级烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，卤素(如氟)，卤代低级烷基(如三氟甲基)，磺基，低级烷基磺酰基(如甲基-或乙基-磺酰基)，氰基和硝基，优选被这些基团中的一个或二个取代，特别是被选自下述的基团取代羟基、甲氧基、氟、三氟甲基、磺基、低级烷基磺酰基(如甲基-或乙基-磺酰基)和氰基，苯基特别优选被氟和氰基取代，而环己基特别优选被氟、三氟甲基、磺基和低级烷基磺基，更优选被氟取代；所述的取代基连于苯或环己基环的2-，3-或4-位，特别是连于4-位，例如在苯基、环己基中，为4-氟-或4-氰基-苯基或4-氟环己基，尤其是4-氰基苯基或4-氟苯基。
特别优选的是R2和R3的如下结合其中R2和R3基中至少一个基团被下述的一个或多至三个基团取代，这些基团选自氢，特别是氟、卤代低级烷基(尤其是三氟甲基)、磺基、低级烷基磺酰基(尤其是甲基或乙基磺酰基)、氰基和硝基，一个取代基则特别优选氟和氰基。
更优选的是R2选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-氟苯基、环己基和4-三氟甲基苯基，而R3则选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、环己基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基和4-氰基苯基。
更特别优选的R2选自苯基、4-氟苯基和环己基，而R3则选自苯基、环己基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基和4-氰基苯基。
所给出的最优选的结合是R2为苯基和R3为苯基；R2为环己基和R3为4-氰基苯基；R2为环己基和R3为4-氰苯基；及R2和R3均为一个环己基。可选择地或此外给出的优选的结合还有R2为苯基和R3为4-氟苯基；R2为苯基和R3为4-氰基苯基；R2为4-氟苯基和R3为4-氟苯基；R2为4-氟苯基和R3为4-三氟甲基苯基；R2为4-三氟甲基苯基和R3为苯基；R2为4-三氟甲基苯基和R3为4-氟苯基；R2为4-三氟甲基苯基和R3为4-三氟甲基苯基；R2为羟基苯基和R3为苯基；R2为苯基和R3为羟基苯基；R2为苯基和R3为4-甲氧基苯基；R2为羟基苯基和R3为羟基苯基；及R2为环己基和R3为4-甲氧基苯基。
羟基基团，特别是式I化合物中在携有R2-CH2-基的碳原子邻接的碳原子上的羟基可以是游离的或被保护形式的，特别是游离的或以生理上可裂解的酯的形式保护的，例如以低级烷酰氧基(如乙酰氧基)形式保护的。上述羟基优选游离形式的。
N-端与-C=0基相连且C-端与A2相连的α-氨基酸的二价残基是例如上面对B2所述的一个α-氨基酸，它们可以是(D)-、(L)-或(D，L)一型的，优选是(D)-或(L)-型，尤其是(L)-型。优选的是疏水性α-氨基酸，特别是对B1所述的脂族疏水性α-氨基酸，例如甘氨酸、缬氨酸或异亮氨酸。所述α-氨基酸中与A2相连的羧基是未还原的或被还原的，特别是被还原成一个亚甲基，如在所述的疏水性α-氨基酸中，例如在还原的氨基酸残基Gly(还原)、Val(还原)、Ile(还原)，尤其是在Val(还原)中，尾基(还原)表明相应氨基酸残基的羧基还原成亚甲基。
当A1为一个键时，A2直接与携有R3-CH2-基的碳原子上的羧基相连。
N-端与A1相连且C-端与NR4R5基团相连的α-氨基酸二价残基，例如上面对B1所述的α-氨基酸，这些氨基酸可以是(D)-、(L)-或(D，L)-型的，优选(D)-或(L)-型的，特别是(L)-型的。优选是的对B1所述的疏水性α-氨基酸，如甘氨酸，缬氨酸、苯丙氨酸，对氟苯丙氨酸、酪氨酸、对甲氧基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、α-荼基丙氨酸、环己基丙氨酸或环己基甘氨酸，优选甘氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸、对甲氧基苯丙氨酸或环己基丙氨酸，所述残基是(D)-或(L)-型的，但优选(L)-型的(除苯丙氨酸优选(D)-或(L)-型外。)一个由A1和A2形成的，中央肽键被还原且N-端与-C=0基相连、C-端与NR4R5基团相连的二肽二价残基优选由两个上述疏水性α-氨基酸组成，特别是由选自Gly(还原)、Val(还原)和Ile(还原)的N-端氨基残基及选自甘氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、对甲氧基苯丙氨酸、环己基丙氨酸和对氟苯丙氨酸的C-端氨基酸组成。
特别优选A1和A2一起形成一个二肽的二价残基，该残基分子式为Val-Phe，Ile-Phe，Val-Cha，Ile-Cha，Val-Gly，Val-(p-F-Phe)，Val-(p-CH3O-Phe)，Gly-(p-F-Phe)；且可选择的或另外的二肽残基分子式为Val-Tyr，Ile-Tyr，Gly-Tyr，Ile-Gly或Val-Val；其中的氨基酸为(D)-或(L)-型，优选(L)-型(除(L)-Val-Phe中的Phe是(L)-或(D)-型外)，或者是其具有还原的中央酰胺的衍生物，例如分子式为Val(还原)-Phe，其N-端与-C=0基相连且C-端与NR4R5基相连。
本发明的优选形式涉及式Ⅰ化合物，其中B1为上述的一种α-氨基酸二价残基，基团A1和A2中的一个为一个键且另一个为上述的一种α-氨基酸；或者涉及这样的式Ⅰ化合物，其中B1是一个键，A1和A2各自为一个上述的α-氨基酸二价残基或A1和A2一起形成一个上述的中央酰胺键还原的二肽二价残基。
由R4和R5与相连氮原子一起形成的硫代吗啉代或吗啉代是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代，优选在一个碳原子上被取代，取代基为低级烷基(如乙基、丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、苯基-或荼基-低级烷基(如苄基、1-或2-荼甲基或苄基-1-或苄基-2-乙基，特别是苯基-1-或苯基-2-乙基)、羟基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、氨基、低级烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)、或二-低级烷基氨基(如二甲氨基或二乙氨基)、低级烷酰基(如乙酰基或丙酰基)、苯基-或荼基-低级烷酰基(如苄基乙酰基或1-或2-荼基乙酰基)、羧基、低级烷氧羰基(如异丙氧羰基或叔丁氧羰基)、苯基-、荼基-或芴基-低级烷氧羰基(如苄氧羰基、1-或2-荼基甲氧羰基或9-芴基甲氧羰基)、氨基甲酰基、一-或二-低级烷基氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基)、一-或二-羟基-低级烷基氨基甲酰基(如二羟基甲基氨基甲酰基)、磺基、低级烷基磺酰基(如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、苯基-或荼基-磺酰基(其中苄基可被低级烷基如甲基或乙基取代，例如苯基磺酰基或甲苯磺酰基)、氨磺酰基、卤素(如氟或氯)、氰基、硝基和/或氧代。
更特别优选R4和R5与相连氮原子一起形成未取代的硫代吗啉代或吗啉代，尤其是未取代的吗啉代。
HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物的盐主要是酸加成盐，与碱形成的盐或当有数种成盐基团存在时，也可选择性地为混合盐或内盐。
特别优选的盐是可药用的无毒性盐，尤其是式I化合物的可药用无毒性盐。
这类盐的形成，例如是通过具有酸性基团(如羧基或磺基基团)的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物与适宜的碱形成的这类盐，例如由元素周期表中的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb族金属衍生的无毒金属盐，如特别适宜的碱金属(如锂、钠或钾盐)或碱土金属盐(如镁或钙盐)，还有锌盐或铵盐，以及那些与有机胺形成的盐(例如与未取代或羟基取代的一、二或三烷基胺、尤其是一、二或三低基烷基胺形成的盐)，或与季胺化合物形成的盐，如与N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、一、二、或三-(2-羟基-低级烷基)-胺如一、二或三-(2-羟乙基)-胺，2-羟基-叔丁基胺或三(羟甲基)甲胺、N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺(如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)-胺或三(2-羟乙基胺)，N-甲基-D-葡糖胺或季胺盐，如四丁基铵盐形成的盐。具有碱性基团(如氨基)的式Ⅰ化合物可形成酸加成盐，如与无机酸，例如氢卤素(如氢氯酸)、硫酸或磷酸形成的盐，或与有机羧酸，磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、embonicacid、烟酸或异烟酸)形成的盐，还有与氨基酸如上述α-氨基酸形成的盐，以及与甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、荼-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)形成的盐或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸形成的盐。具有酸性基团和碱性基团的式I化合物也可以形成内盐。
在中间步骤中，如在药物组合物制备的中间步骤中，为分离和精制的目的，也可使用药学上不可接受的盐。
术语“化合物”和“盐”表示也包括单个化合物和单个盐。
本文上下文中，凡是涉及的HIV冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是式I化合物(并且也称作“活性物质”、“化合物”等)意在包括在适宜和有利环境中，当有成盐基团存在时的相应的可药用盐。
本发明优选涉及含有式I化合物的药物组合物，或通过施用式Ⅰ化合物以及选择的或另外的式Ⅰ化合物(其中R1为吗啉代磺酰基或N-(2-吡啶甲基)-N-甲氨基羰基且其余基团如下定义)、有成盐基团存在的这些化合物的可药用盐进行治疗的用途或过程或方法，式I化合物中R1是氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基，被多至三个相互独立地选自下列的基团取代的苄氧羰基氟、卤代低级烷基、低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基，或其中杂环是通过一个碳原子相连的杂环氧羰基，所述杂环选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基及这些基团的全部或部分饱和的衍生物，或者R1的定义中是不存在杂环氧羰基的，B1为一个共价键或一个N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-基的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸的二价残基，优选疏水性氨基酸残基，例如脯氨酸、苯丙氨酸、对氟苯丙氨酸、苯基甘氨酸、α-荼基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸或一个选自下述的脂族α-氨基酸甘氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或异亮氨酸、特别是缬氨酸，所述每种α-氨基酸优选是(D)-、(L)-或(D，L)-型的，特别是L-型的并且上述的每种氨基酸优选被一个R1下所述选自氢、N-叔丁氧羰基和吗啉代羰基的基团取代，R2和R3各自独立地是苯基或环己基，它们是未取代的或被一个或二个相互独立地选自下述的基团取代羟基、甲氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、三氟甲基和氰基，正如上一般定义中所示，A1，如上一般定义所示，是一个N-端与-C=0相连，C-端与A2相连的疏水性α-氨基酸的二价残基，A2，优选如上一般定义所示，是一个N-端与A1相连，C-端与NR4R5基相连的疏水性α-氨基酸二价残基，上述氨基酸残基是(D)-或(L)-型的，优选(L)-型(除苯丙氨酸是(L)-或(D)-型外)，特别地A1与A2形成一个二肽二价残基，其分子式为Val-Phe，Ile-Phe，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-(p-F-Phe)，Val-Tyr，Val-(p-CH3O-Phe)或(Gly-p-F-Phe)，其中的氨基酸为(D)-或(L)-型，特别是(L)-型，除(L)-Val-Phe中的Phe为(L)-或(D)-型外；或者A1和A2形成一个二肽二价残基，它含有两个疏水性的α-氨基酸，优选那些上述一般定义下的两种氨基酸，该残基的中央酰胺键被还原且其N-端与-C=0基相连，C-端与NR4R5基团相连(如上一般定义所示)，例如具有Val(还原)-Phe分子式的残基，并且
R4和R5与相连的氨原子一起形成硫代吗啉代或吗啉代，特别是吗啉代，式I化合物中在与携有R2-CH2-基的碳原子相邻的碳原子上的羟基是游离形式的或被低级链烷酰基保护，特别是游离形式的；且在R1的定义中可删去杂环氧羰基。
本发明特别涉及含有式I化合物的药物组合物，或通过施用式I化合物以及有成盐基团存在的那些可药用化合物进行治疗的用途过程或方法，式I化合物中R1是氢、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、吡啶-3-羰基、吗啉代羰基、3-苯并呋喃酰基或1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基，或者可选择地或另外还是吗啉代磺酰基或N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基-氨基羰基，B1是一个键或一个N-末端与R1结合且C-末端在带有R2-CH2-的碳原子上与氨基结合的α-缬氨酸二价残基，在后一种情况下R1优选为氢、叔丁氧羰基或吗啉代羰基，或者R1可选择地或另外还是吗啉代磺酰基或N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基-氨基羰基，R2和R3各自独立为苯基或环己基，那些基团是未取代的或者被一或两个相互独立地选自羟基、甲氧基、氟和氰基的基团(特别是被一个所述基团)取代，优选在4-位取代，例如4-羟苯基、4-甲氧苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基或4-氟环己基，例如在上述一般定义中特别优选的所述R2与R3的结合中，或者可选择地或另外R2和R3不同，它们各自独立为苯基或环己基，(所述苯基或环己基是未取代的或者被一个或两个彼此独立地选自三氟甲基、氰基和氟的基团、特别是被一个所述基团取代，优选在4-位取代)，例如4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基或4-氟苯基，A1与A2一起形成下式的二肽二价残基Val-Phe，、Ile-Phe，、Val-Cha、Ile-Cha、Ile-Gly、Val-Val、Val-Gly、Val-(p-F-Phe)，Val-Tyr、Val-(p-CH3O-Phe)、Gly-(p-F-Phe)、或者是其具有还原中心酰胺键的式Val(red)-Phe的衍生物，其N-末端与-C=0基结合且C-末端与NR4R5基结合，和R4和R5与结合的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代，特别是吗啉代，式I化合物中在与带有R2-CH2-基团的碳原子相邻的碳原子上的羟基是游离的或被乙酰基保护的，游离的式I化合物及其中所有其他基团如上所定义的被护形式、或其盐是特别优选的。
重要的是涉及含有式I化合物的药物组合物，或通过施用式I化合物进行治疗用途或过程或方法，式I中R1是低级烷氧羰基，特别是仲或叔低级烷氧羰基或甲氧羰基，B1是一个键，R2和R3是苯基，A1是缬氨酰、特别是(L)-缬氨酰，A2是苯丙氨酰、特别是(L)-苯丙氨酰，并且R4和R5与结合的氮原子一起为吗啉代。
非常重要的是涉及含有式I化合物的药物组合物，或通过施用式I化合物进行治疗的用途或过程或方法，式I中R1是叔丁氧羰基，B1是一个键，R2和R3是苯基，A1是缬氨酰、特别是(L)-缬氨酰，A2是苯丙氨酰、特别是(L)-苯丙氨酸，并且R4和R5与结合的氮原子一起为吗啉代。
非常重要的是涉及含有式Ⅰ化合物的药物组合物，或通过施用式Ⅰ化合物进行治疗的用途或过程或方法，式Ⅰ中R1是叔丁氧羰基，B1是一个键，R2是苯基，R3是4-甲氧苯基，A1是缬氨酰、特别是(L)-缬氨酰，A2是苯丙氨酰，特别是(L)-苯丙氨酰，并且R4和R5与结合的氮原子一起为吗啉代。
非常重要的是涉及含有式I化合物的药物组合物，或者通过施用式I化合物进行治疗的用途或过程或方法，式I中R1是叔丁氧羰基，B1是一个键，R2是环己基，R3是甲氧苯基，A1是缬氨酰、特别是(L)-缬氨酰，A2是苯丙氨酰、特别是(L)-苯丙氨酰，并且R4和R5与结合的氮原子一起为吗啉代。
最重要的是涉及含有式I化合物的药物组合物，或者通过施用实施例中所述式I化合物进行治疗的用途或过程或方法，优选在其中所述条件下。
下列实施例用于说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围温度为摄氏度(℃)。如果未指明温度，则反应在室温进行。在薄层硅胶板上，通过在下列溶剂系统中进行薄层层析(TLC)测定Rf值，Rf值表示所讨论的该物质的渗出增长相对于洗脱液前沿部分的渗出增长的比率。
TLC洗脱剂系统A己烷/乙酸乙酯11B乙酸乙酯-C己烷/乙酸乙酯41D己烷/乙酸乙酯21E己烷/乙酸乙酯31F二氯甲烷/甲醇91
G氯仿/甲醇/水/冰醋酯85131.50.5H己烷/乙酸乙酯12缩写“Rf(B)”例如表示在B溶剂系统中测定的Rf值。溶剂之间的量的比例总是以体积份(v/v)表示。在柱层析所用洗脱剂系统的定义中，所用溶剂的量的比例也是以体积份(v/v)表示。
所用其他简写和缩写的含义如下Boc叔丁氧羰基Bop苯并三唑-1-基氧-顺(二甲氨基)六氟磷酸鏻brine饱和氯化钠溶液DCC二环己基碳二亚胺DEPC焦羧酸二乙酯(diethylpyrocarboxylate)DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜ether乙醚FAB-MS快速原子轰击质谱h小时HOBt1-羟基苯并三唑IR红外光谱min分钟org有机m.p.熔点Pd/C披钯活性炭(催化剂)TBAF四丁基氟化铵(三水合物)
TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱Z苄氧羰基根据快速原子轰击(FAB-MS)法得到质谱数据。质谱数据与质子化的分子离子(M+H)+有关。
IR光谱数据以cm-1给出，所用溶剂在圆括弧中表示)。
用肽化学中常规的缩写表示天然α-氨基酸的二价残基。α-碳原子上的构型以前缀(L)-或(D)-表示。
HPLC梯度Ⅰ20%→100%a)在b)中，经过20分钟。
Ⅱ20%→100%a)在b)中，经过35分钟。
Ⅲ20%→100%a)在b)中，经过20分钟+100%a)经过8分钟。
洗脱剂a)乙腈+0.05%TFA；洗脱剂b)水+0.05%TFA。装有反相物质C18-Nucleosil 柱(平均粒度5μm，用十八烷基硅烷共价衍生的硅胶，Macherey & Nagel，Düren，Federal Republic of Germany)。在215nm经UV吸收测定。保留时间(tRet)以分钟给出。流速1ml/min。
简写-Phe[C]Phe-残基是指5(S)-氨基-2(R)-苄基-4(S)-羟基-6-苯基己酸，它具有下式
相似地，残基-Phe[C](p-CH3O)Phe-表示5(S)-氨基-4(S)-羟基-2(R)-4-甲氧苄基-6-苯基-己酸，一个2-(4-甲氧苯基)-甲基基团取代了上式中的2-苯甲基基团的残基。
实施例1Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺向330.3mg 5(S)-Boc-氨基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-苯甲基-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺的3ml无水DMF溶液中加入247.2mg TBAF，然后在室温搅拌该反应混合物4.5小时。将此无色溶液倒入50ml水中，并用乙酸乙酯萃取4次。每次用25ml碳酸氢钠溶液洗涤合并的提取液2次、用水洗涤两次、并用盐水洗涤1次，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物从己烷中结晶，得到标题化合物。TLC Rf(B)=0.5；FAB-MS(M+H)+=729。
如下制备原料
la)N-3(S)-(Boc-氨基)-2(R，S)-羟基-4-苯基-1-三甲基甲硅烷基-丁烷用冰浴保持温度在38℃，将24.7g镁置于100ml无水乙醚中，然后用35分钟向其中加入少量碘，同时往其中加入132.5ml氯甲基三甲基硅烷和300ml乙醚。然后在室温搅拌所得反应混合物1.5小时。冷却至-60℃后，用40分钟加入48.6g N-Boc-苯基-丙氨酸(制备D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921(1986))的1.1升乙醚悬浮液。用90分钟将反应混合物加热至室温，然后在此温度再搅拌90分钟，然后倒入2升冰水和1.5升10%柠檬酸水溶液中。用500ml乙醚萃取分离的水相2次。将全部乙醚提取液用500ml 10%柠檬酸溶液洗涤，并用盐水洗涤2次。用硫酸钠干燥后，进行真空浓缩，所得标题化合物不需另外纯化即可进一步使用。TLC Rf(C)=0.6；FAB-MS(M+H)+=338。
1b)1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺在5℃，用10分钟，向18.8gN-3(S)-(Boc-氨基)-2-(R，S)-羟基-4-苯基-1-三甲基甲硅烷基-丁烷的420ml二氯甲烷溶液中加入35.6ml约48%的三氟化硼合乙醚溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，冷却至10℃，并用20分钟加入276ml4N氢氧化钠溶液。分离水相，并且每次用400ml二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤合并的有机提取液，并用硫酸钠干燥。标题化合物不需另外纯化即可进一步使用。TLCRf(G)=0.15；IR(二氯甲烷)(cm-1)；3370，3020，2920，1640，1605。
1c)N-Boc-1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺将21.5g 1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺溶于500ml无水二氯甲烷中，并向其中滴加38.3g Boc酐的250ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌1.5小时后，将反应混合物浓缩至100ml，然后用1.5升乙醚稀释，并接连用400ml 10%柠檬酸洗涤2次、用400ml水洗涤1次、用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次、用盐水洗涤2次，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯95/5至80/20)进行纯化，将标题化合物从己烷中结晶。M.P.67-68℃；TLC Rf(C)=0.4；FAB-MS(M+H)+=248。
ld)2(R)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-环氧乙烷在0-5℃，用15分钟，向1.45g，N-Boc-1-苯基-3-丁烯-2(S)-胺的20ml二氯甲烷溶液中加入9.74g间氯过苯甲酸的50ml二氯甲烷溶液。在此温度搅拌18小时后，将反应混合物在室温加热下再搅拌8小时使反应完全，然后倒入冰冷却的10%碳酸钠溶液中。用乙醚萃取水相3次。合并的有机相接连用10%亚硫酸钠溶液洗涤3次、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次、用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯4/1)纯化标题化合物，并以己烷中结晶。M.p.51-52℃；TLC Rf(C)=0.33；FAB-MS(M+H)+=264。
le)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R，S)-乙酯基-二氢呋喃-2-(3H)-酮向26ml丙二酸二乙酯的260ml无水乙醇溶液中分批加入3.4g钠。当钠消耗完后(约1.5小时)，用10分钟滴加13g2(R)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-环氧乙烷的100ml乙醇溶液。在室温搅拌5小时后，将反应混合物倒入1.5升冰水中，并用10%柠檬酸调节至pH4。用乙醚萃取4次后，合并的有机相接连用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用盐水洗涤1次、再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用水洗涤并再用盐水洗涤。蒸发溶剂后，经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯4/1)得到标题化合物。TLC Rf(C)=0.22；FAB-MS(M+H)+=378。
lf)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R，S)-乙酸基-3-苯甲基-二氢呋喃-2(3H)-酮向2.76g钠的410ml无水乙醇溶液中加入23.8g5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R，S)-乙酯基-二氢呋喃-2(3H)-酮的410ml无水乙醇溶液和14.4ml苄基溴。在室温和气氛下将该反应混合物搅拌18小时，然后倒入冰和10%柠檬酸的混合物中。用乙醚萃取3次后，用水和盐水洗涤全并的有机提取液，并用硫酸钠干燥。浓缩后，得到无色油状标题化合物，该标题化合物不需另外纯化即可用于下一反应步骤。TLC Rf(C)=0.4；FAB-MS(M+H)+=468。
lg)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮和5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(S)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮在室温，用5分钟，向10g 5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R，S)-乙酯基-3-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮的175ml二甲氧基乙烷溶液中滴加81.4ml1M氢氧化锂水溶液。在室温搅拌该反应混合物15小时，蒸发溶剂后，将所得残余物倒入500ml 10%柠檬酸中，并用乙醚萃取3次。合并的乙醚相用盐水洗涤1次，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到9.8g粗品羧酸，将其在90℃于450ml甲苯中加热14小时脱羧化，得到标题化合物。经柱色谱(己烷/乙酸乙酯9/1)纯化该产物，首先得到5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮[TLC Rf(C)=0.3；FAB-MS(M+H)+=396]，然后得到5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(S)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮[TLC Rf(C)=0.25；FAB-MS(M+H)+=396]。-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮的方法进行合成α)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮(A.E.DeCamp，A.T.Kawaguchi，R.P.Volante，and I.Shinkai，Fetrahedron Lett.32，1867(1991))。在氮气氛下，将173g Zn/Cu(制备R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar，Org.Synth.，Coll.Vol5.855(1973))和280ml二甲基乙酰胺加到375g(1.65mol)3-碘丙酸乙酯[制备170mg 2-溴丙酸乙酯(Fluka；Buchs，Switzerland)]和950g碘化钠的1.8升丙酮悬浮液过滤，将滤液部分蒸发浓缩，倒入约2.5升乙醚中，用1.0升1%硫代硫酸钠溶液洗涤，最后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。蒸馏(83℃；20毫巴)得到纯的3-碘丙酸乙酯MS(M+)=228；1H-NMR(200MHz，CDCL3)4.17(q，7Hz，2H)；3.34和2.97(2t，7Hz，2×2H)；1.28(t，7Hz，3H)]在1700ml甲苯中的溶液中，将该混合物在室温剧烈搅拌1小时，并在80℃剧烈搅拌4小时(→高烯醇化锌溶液)。在第二装置中(氮气氛下)，略微冷却，使内部温度在15-25℃，向122ml(0.40mol)原钛酸四异丙酯的350ml甲苯和1900ml二氯甲烷溶液中加入127ml(1.14mol)四氯化钛，然后在室温搅拌该混合物15分钟(→黄色溶液)并冷却到-40℃(三氯钛异丙醇盐部分结晶)。将冷却至室温的高烯醇化锌溶液在氩气氛下经G3多孔玻璃过滤器过滤，保持温度在-30℃至-25℃，将其滴加至三氯钛异丙醇盐中(→深红色溶液)，将该溶液在-25℃搅拌5分钟，并冷却至-40℃。然后将233g(0.85mol)N-Boc-苯丙氨酸的1500ml二氯甲烷(制备D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921(1986)，然后从己烷中结晶(0℃，约18小时)，用冷己烷洗涤，干燥)溶液滴加至其中，并将所得混合物在-22至-18℃搅拌15小时，最后在0℃搅拌1小时。将反应混合物溶于10升冰水和12升叔丁基甲基醚中，并剧烈搅拌7-10分钟。分离水相，用10升乙醚萃取两次；将有机相用8升水、8升饱和碳酸氢钠溶液、用8升水和5升盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩(→结晶5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-己酸乙酯)。在100℃和氩气氛下，将上述中间体在6500ml甲苯和230ml乙酸中加热2.5小时。在搅拌下将冷却的反应混合物倒入6升冰水中，分离水相并用2000ml甲苯萃取两次，有机相用5升饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用5升40%亚硫酸氢钠溶液、用4升水和4升盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发浓缩有机相，得到约300g残余物，加入800ml己烷(搅拌几小时至反应完全)，得到结晶内酯，根据HPLC，它含有约10%的(5R)-差向异构体(TLC Rf(E)=0.08；tRet(Ⅱ)=18.8分钟)。该物质用于下一步反应。经柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)可以得到纯的标题化合物，TLC Rf(E)=0.14；tRet(II)=19.2。
β)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮(A.K.Ghosh，S.P.Mckee，and W.J.Thompson，J.Org.Chem.56，6500(1991))。在氮气氛下，将1943g(6.32mol)5(S)-[(1S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮的12.0升THF和1.9升1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液冷却至-75℃，并且在低于-70℃的内部浊度下，加入在THF(Aldrich)中的14000ml二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M)，然后在-75℃搅拌该混合物20分钟。随后用1小时滴加835ml(7.00mol)苄基溴，内部温度不要超过约-70℃，并在-75℃搅拌该混合物30分钟使反应完全。然后在-75至-70℃，向澄清溶液中加入2320ml丙酸(90分钟)，然后再加入2320ml水(1小时)，将温度升至-10℃。将该反应混合物倒入30升乙酸乙酯和35升10%柠檬酸溶液中；分离水相并用2×10升乙酸乙酯萃取。用3×12升饱和碳酸氢钠溶液、20升盐水和2×20升水洗涤有机相并浓缩，然后将油状残余物溶于10升甲苯中并蒸发浓缩至残余体积约5升。蒸发残余物经4Kg Merch硅胶(0.063-0.200mm)过滤、用甲苯洗涤并从己烷(4升己烷/每Kg粗产物)中结晶粗产物得到标题化合物TLC Rf(D)=0.54；FAB-MS(M+H)+=414。]lh)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酸在20℃、用20分钟将176ml 1M氢氧化锂溶液滴加至17.6g 5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-苯甲基-二氢呋喃-2-(3H)-酮的710ml乙二醇二甲醚和352ml水的溶液中。然后在室温搅拌该反应混合物1.5小时并蒸发溶剂。将残余物倒入1升冷的10%柠檬酸中，并且每次用800ml乙酸乙酯对该酸性溶液萃取三次。首先用800ml水、然后用800ml盐水洗涤该合并的提取液。在用硫酸钠干燥的有机溶液后，蒸馏掉溶剂。该粗品标题化合物无需进一步纯化即可用于下步反应。FAB-MS(M+H)+=414。
1i)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-苯甲基己酸伴随搅拌将8g咪唑和10g叔丁基二甲基氯硅烷加至6.35g5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酸的90mlDMF溶液中。在室温搅拌18小时后，将澄清的黄色溶液倒入冰水中并每次用250ml乙酸乙酯萃取三次。按顺序洗涤合并的提取物，即用10%柠檬酸洗涤三次，用水洗涤一次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次并最后用盐水洗涤一次。在用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂并将得到的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(13.5g)溶于53mlTHF中，并用53ml乙酸和20ml水处理。在室温搅拌3小时后，将该混合物倒入水中并用乙醚萃取三次。用水洗涤该合并的醚提取物二次、用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。浓缩后通过柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯3.5/1.5)纯化粗产物，得到标题化合物。TLC Rf(D)=0.37；FAB-MS(M+H)+=528。
1j)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-苯甲基-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺室温下，在约2ml DMF中将250mg 5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-苯甲基-己酸的3ml DMF溶液与230.5mg BOP，70.4mg HOBT和182.6ml N-甲基吗啉搅拌30分钟，然后加入189.5mg H-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺[制备，见lk)至ln)]。在室温16小时后，蒸发浓缩该反应混合物，将残余物在三份乙酸乙酯、水、饱和碳酸氢钠、水和盐水之间分配。用硫酸钠干燥干燥有机相并蒸发浓缩，得到标题化合物粗产物；TLC Rf(A)=0.24；FAB-MS(M+H)+=843。
1k)Z-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺将4.49gZ-(L)-Phe-OH的190ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并加入3.09gDCC。在0℃搅拌20分钟后，用15分钟滴加1.31ml吗啉的10ml二氯甲烷溶液。在室温搅拌该反应混合物24小时，在过滤掉沉淀的二环己基脲之后，用二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液和盐水顺序地洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩，得到从醚中结晶出的粗标题化合物。TLC Rf(B)=0.55。
1l)H-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺通过在室温用计算量的氢气氢化1小时，将5.5g Z-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺与1.5g 10% Pb/C的150ml甲醇溶液转化标题化合物。在滤掉催化剂之后，将反应混合物浓缩，在用乙酸乙酯稀释后用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥并减压浓缩。经柱层析(与实施例1n相似)后得到纯的标题化合物。TLC Rf(F)=0.3。
1m)Z-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺将1.75g DCC加至2.14g Z-(L)-Val-OH的80ml绝对冰冷的二氯甲烷溶液中，在该温度搅拌20分钟后用15分钟滴加2g H-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺。在室温搅拌该反应混合物24小时，并将形成的脲滤掉。用碳酸氢钠溶液和盐水顺序地洗涤滤液，在用硫酸钠干燥之后进行浓缩。与乙醚一起搅拌，过滤去除不溶残余物，浓缩得到标题化合物，该化合物无需附加的纯化即可进一步加工。TLC Rf(F)=0.7。
1n)H-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺与实施例1l)相似，通过用0.5g10%Pb/C在150ml甲醇中进行氢化，将3.9g Z-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺转化成粗的标题化合物，该化合物通过柱层析(SiO2，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇97.5至2.5(v/v))。TLC Rf(F)=0.4。
实施例2Boc-Phe[C](p-CH3O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺与实施例1)相似，用301mg(0.95mmol)TBAF 的5mlDMF溶液将417mg(0.48mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(对甲氧基-苯甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺脱保护，得到标题化合物，TLC Rf(F)=0.4；tRet(I)=15.8分钟；FAB-MS(M+H)+=759。
按下文制备原料a)对-甲氧苄基碘在室温，将1.7ml(12.8mmol)4-甲-氧苄基氯(Fluka；Buchs/Switzerand)的25ml丙酮溶液与9.4g(62.6mmol)碘化钠一起搅拌。90分钟后反应气相色谱表明反应完全，于是将反应混合物倒入醚中并用10%硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相并蒸发浓缩得到标题化合物；1H-NMR(200MHz，CD3OD3.78(s，3H)，4.54(s，2H)，6.8-6.95和7.2-7.4(2m，各2H)。
b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基-乙基]-3(R)-(对-甲氧基苯甲基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮在-75℃，用19.5ml二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M)的THF溶液对40ml THF中的2.98g(9.74mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮溶液进行脱质子，并用20ml THF中的2.9g(11.7mmol)对-甲氧苄基碘进行烷基化(45min)。进行柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯21)并用二异丙醚煮解得到纯标题化合物；TLC Rf(D)=0.32；tRet(I)=16.7min。
c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(对-甲氧基苄甲基)己酸用16ml 1M氢氧化锂溶液水解43ml二甲氧基乙烷和11ml水中的1.7g(3.99mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-3(R)-(对-甲氧基苯甲基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮。在醚中进行搅拌，提到纯的标题化合物TLC Rf(F)=0.53；tRet(I)=14.2min；FAB-MS(M+Na)+=466。
d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(对-甲氧基苯甲基)-己酸与实施例1i)相似，用1.4g(9.64mmol)叔丁基二甲氯硅烷和1.17g(17.2mmol)咪唑对20ml DMF中的0.93g(2.10mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(对-甲氧基-苯甲基)-己酸进甲硅烷基化。用在甲醇(23ml)/THF(7ml)/水(7ml)中的1.7g碳酸钾水解该甲硅烷基酯官能团，并在己烷中搅拌该粗产物，得到标题化合物；tRet(I)=20.6min；FAB-MS(M+H)+=558。
e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(对-甲氧基苯甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺将在5.2ml NMM/CH3CN(0.25M)中的300mg(0.537mmol)5(S)-(Boc-氨基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-(对-甲氧基-苯甲基)-己酸和197mg(0.59mmol)H-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺(实施例1n)与224mg(0.59mmol)HBTU反应；tRet(I)=22.1min；FAB-MS(M+H)+=873。
f)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮(与A.E.DeCampetal.，TetrahedronLett.32，1867(1991)相似)在氮气氛下，将8.03gZn/Cu(制备见R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhasvar，Org.Synth.，Coll.Vo(5，855(1973))和12.96ml二甲基乙酰胺加至17.4g2-碘丙酸乙酯的130ml甲苯溶液中，然后在室温剧烈搅拌该混合物1小时并在80℃剧烈搅拌4小时(产生相应的高烯醇化锌溶液)。在第二个装置中(氮气氛下)，在略微冷却下，将5.90ml(53.8mmol)四氯化钛加至5.58ml(18.9mmol)原钛酸四异丙酯的1.64ml甲苯和91.8ml二氯甲烷溶液中，并在室温搅拌该混合物15分钟(得到黄色溶液)，冷却至-40℃(三氯钛异丙醇盐部分结晶)。使用套管将冷却至室温的高烯醇化锌溶液从金属固体中倾析出去，并保持在-40℃至-30℃温度下将其滴加至三氯钛异丙醇盐中(得到深红色溶液)，将该溶液加热至-25℃5分钟，再冷却至-40℃。然后滴加9.0gN-Boc-苯丙氨酸(制备D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921(1986))的32.8ml二氯甲烷溶液，并将该反应混合物在约-20℃和最终在0℃搅拌15小时。将该反应混合物倒入0.5Kg冰水和0.5升乙醚中，并剧烈搅拌10分钟。分离水相并用两份乙醚萃取；将有机相用两份水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩，得到中间体结晶5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-己酸乙酯。将此中间体在195ml甲苯和9ml乙酸中于80℃加热2.5小时。向该反应混合物中加入0.5ml水，分离有机相并用两份乙醚萃取；将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。通过蒸发，部分浓缩有机相，并加入己烷，得到晶状标题化合物，根据分析，它含有约10%4(R)-差向异构体(TLC(Rf)(E)=0.08)。经柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到纯的标题化合物；TLC(Rf(E)=0.14；[α]D=17.7(C=1；乙醇)。
实施例35(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-甲氧苯基-甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺与实施例1类似，将在15ml DMF中的3.93g(4.469mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-(4-甲氧苯基-甲基)-己酰-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺与2.82g(8.94mmol)TBAF三水合物反应，得到标题化合物。经沉淀(己烷)纯化该标题化合物。TLC Rf(B)=0.64；tRet(Ⅲ)=17.34分钟；FAB-MS(M+H)+=765。如下制备起始化合物a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基-6-环己基-2(R)-(4-甲氧基苯-甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺用6.02g(18.49mmol)碳酸铯和9.1ml(92.46mmol)甲基碘处理在70ml二噁烷中的4g(4.623mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基-6-环己基-2(R)-(4-羟基苯甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺溶液，然后加热至50℃。在1.25小时后再加入同样数量的碳酸铯和甲基碘。在2.15小时和4小时后再次加入同样数量的甲基碘。在50℃搅拌5.75小时后，将反应混合物倒入冰/水并用二氯甲烷萃取3次。用硫酸钠干燥后，在旋转蒸发器中浓缩该反应混合物。如此得到的标题化合物无需进一步纯化即可被进一步加工。TLC Rf(H)=0.36；tRet(Ⅲ)=24min；FAB-MS(M+H+)=880。
b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基甲基)甲硅烷氧基-6-环己基-2(R)-(4-羟基苯甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺在有4g10%Pd/C存在条件下氢化在400ml甲醇中的19.5g(20.41mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己烷-2(R)-(4-苄氧基苯基-甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺。完成氢化后得到的标题化合物无需另外纯化即可进一步反应；TLC Rf(A)0.28；tRet(Ⅲ)=21.99min；FAB-MS(M+H+)=866。
c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基-6-环己基-2(R)-(4-苄氧苯基-甲基)-己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺将在40ml DMF中的3g(4.69mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-(4-苄氧基-苄基)-己酸与1.91g(5.16mmol)H-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺一起在冰浴中冷却至5℃，然后加入0.783ml(5.16mmol)DEPC和2.3ml(16.41mmol)三乙胺。在室温搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液(两次)和盐水进行洗涤。在用硫酸钠干燥之后，进行减压浓缩。通过柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯1/1)纯化标题化合物；TLC Rf(A)=0.3；tRet(Ⅲ)=25.3min；FAB-MS(M+H+)=955。
d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基-6-环己基-2(R)-(4-苄氧基苄基)-己酸与实施例1i)相似，用35.8g(237.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和30g(237.6mmol)咪唑将288ml DMF中的28.8g(54.8mmol)5(S)-(Boc-氨基)-(4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-苄氧基-苄基)-己酸转化成标题化合物。用柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯4/1至1/1)纯化该标题化合物；TLC Rf(E)=0.33；tRet(Ⅲ)=23.72min。
e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-(4-苄氧基-苄基)-己酸与实施例1h)相似，用在10ml1，2-二甲氧基乙烷中的2.4g(4.728mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-(4-苄氧基-苄基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮与9.45ml1MLiOH溶液反应，得到标题化合物。通过从己烷中结晶纯化该标题化合物。
TLC Rf(E)=0.33；tRet(Ⅲ)=18min；FAB-MS(M+H+)=526。
f)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-(4-苄氧基-苄基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮(似A.K.Ghoshetal.，J.Org.Chem.56，6500(1991))，在-75℃，30.9g(99.26mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮与200ml(200mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(Aldrich)1M在THF中反应成标题化合物，在-75℃伴随搅拌用30分钟滴加34g(104.8mmol)4-苄氧基苄基碘完全该反应。再次冷却至-75℃，加入丙酸，然后加入水。将反应混合物加热至0℃，用乙酸乙酯稀释，用10%柠檬酸溶液、饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过柱层析(SiO2，己烷/乙酸乙酯4/1至1/1)和结晶方法(己烷/乙酸乙酯)纯化该标题化合物；TLC Rf(C)=0.33；tRet(Ⅲ)=20.41min；FAB-MS(M+H+)=508。
g)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮在室温，常压、有0.5g Nishmura催化剂存在下氢化5g(16.37mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮的50ml甲醇溶液2小时。过滤除去催化剂，随后在旋转蒸发器中浓缩并在高真空下干燥。TLC Rf(D)=0.5；FAB-MS(M+H+)=312。
实施例4抑制小鼠模型中人乳腺癌的生长通过皮下植入MCF-7系(AmericamTypeCultureCollection，Maryland，USA；参见H.D.Soule等人的J.Nat.CancerInst.51，1409-1416(1973))人乳腺癌碎片(约25mg)，给2×6只雌性Balb/c nu/nu-小鼠(Bomholtgard，用在穿孔塑料管“Silastic ”中的5mg雌二醇进行雌激素刺激(Dow Chemical，Michigam，USA))植入肿瘤。在肿瘤长至约30-100mm3体积后(13天后)，给6只小鼠(试验组)每天两次施用剂量为50mg/Kg的Boc-Phe-[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺(以2mg/ml的浓度溶于5%二甲基亚砜溶液和在水中的20%羟丙基-β-环糊精中，通过将试验化合物溶于二甲基亚砜中并用羟丙基-β-环糊精水溶液稀释制备)，共给药25天。通过将该溶液引入实验动物的喉内口服用药。另外6只小鼠(对照组)平行地接受安慰剂(在20%羟丙基-β-环糊精水溶液中的5%二甲基亚砜溶液。25天后(用药50一次)测得下列肿瘤体积(平均值)对照组(安慰剂)肿瘤体积0.96cm3。
试验组(Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺)肿瘤体积0.30cm3。
与对照组相比，在用Boc-Phe[C]-Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺治疗的动物中，肿瘤生长明显降低。
通过沿着肿瘤的纵轴(L)和与其垂直的轴(D)测量直径(在活的动物中通过用测径规测量)，测定肿瘤的生长。肿瘤体积以下式计算
π×L×D2/6(Evans，B.D.，等人，Brit.J.Cancer 45，466-468(1982))。
实施例5明胶溶液将另外含有20%环糊精的实施例1所述的式I化合物的无菌过滤溶液与无菌的、用苯酚防腐的明胶溶液在无菌条件下一起加热混合，以此方式得到具有下列组成的1.0ml溶液活性成分3mg明胶150.0mg苯酚4.7mg含20%环糊精的蒸馏水1.0ml实施例6注射用无菌干燥物将5mg实施例1所述式I化合物溶于含有20mg甘露糖醇和20%环糊精(作为增溶剂)的1ml水溶液中。将该溶液无菌过滤，并在无菌条件下装入2ml安瓿中，深度冷冻并冷冻干燥。在使用前，将该冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml蒸馏水或1ml生理盐水溶液中。该溶液经肌肉内或静脉内给药。也可以将该制剂装入双窒、可随意使用的注射器中。
实施例7鼻喷雾剂将500mg实施例1中所述式I化合物的磨细粉末(＜0.5μm)悬浮于3.5ml Myglyol 812 和0.08g苄醇的混合物中。将此悬浮液装入带有计量阀的容器中。加压使5.0g Freon 12 经阀门进入容器中。振摇，使“Freon”溶于Myglyol/苄醇混合物中。该喷雾容器含有约100次剂量，可分别施用。
实施例8膜包衣片对下列成分进行加工，制备10000片，每片含100mg活性成分的该种片剂活性成分1000g玉米淀粉680g胶态硅酸200g硬脂酸镁20g硬脂酸50g羧甲基淀粉钠250g水足量将实施例1所述式I化合物、50g玉米淀粉和胶态硅酸与含有250g玉米淀粉和2.2Kg无盐水的淀粉膏一起压成湿料块。将该料块通过3mm筛孔的筛，并在45°于流化床干燥器中干燥30分钟。使干燥的颗粒通过1mm筛孔的筛，并与预筛过的330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物(1mm筛)混合，将其压制成略微隆起的圆顶状片。
实施例9口服分散液1将625mg实施例1所述的式I化合物，Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺和625mgPOPC(1-棕榈酰-2-油酰卵磷脂=1-十六酰-2-(9-顺-十八酰)-3-sn-卵磷脂溶于25ml乙醇中。将该溶液用10倍量的水稀释。为此，将上述乙醇型溶液在室温、以10ml/分钟的速度滴加至所述量的水中。通过在1750ml水(System排出限为100kD的Minitan 700cm2聚醚砜膜，由Millipore(USA))提供)中切向渗析(Cross Flow Filtration)，从混合物中除去乙醇。采用该系统，通过超滤将该混合物浓缩至15mg活性成分。在加入1.24mg/ml柠檬酸和1.24mg/ml磷酸氢二钠·2H2O调节pH至4.2，并且加入1mg/ml山梨酸作为抗菌防腐剂之后，将此分散液再浓缩至15mg/ml，并装入例如20ml容量的小瓶中。分散颗粒的直径为0.1-2μm。它们在+2至8℃下至少可稳定6个月，并适于口服。
实施例10口服分散液2与实施例9类似进行制备，不同的是用25mg活性成分和50mgPOPC制备乙醇型溶液。
实施例11口服分散液3与实施例9类似进行制备，不同的是用25mg活性成分和125mgPOPC制备乙醇型溶液。
实施例12口服分散液4与实施例9类似进行制备，不同的是用50mg活性成分和50mgPOPC制备乙醇型溶液。
实施例13口服分散液5与实施例9-12之中任一方法类似进行制备，不同的是用活性成分以及用从大豆中得到的卵磷脂或从蛋黄中得到的卵磷脂(70-100%纯度)代替POPC制备乙醇型溶液。如果需要，加入5mg/ml浓度的抗氧剂，如抗坏血酸。
权利要求
1.HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂或其盐(有成盐基存在时)，或其羟基酯化的衍生物或其盐(有成盐基存在时)在制备用于治疗温血动物肿瘤的药物组合物中的用途。
2.式I的HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂或此类化合物的盐(有成盐基存在时)，或此类化合物的羟基被保护的衍生物或其盐在制备用于治疗温血动物肿瘤的药物组合物中的用途， 其中R1是氢；低级烷氧羰基；杂环基羰基；未取代的或被多至三个相互独立地选自于氟、卤代低级烷基、低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基基团取代的苄氧羰基；其中杂环是通过碳原子连接的杂环氧羰基；其中相连的羰基被硫羰基取代的上述羰基中的一个；杂环基磺酰基；低级烷基磺酰基；或N-(杂环基-低级烷基)-N-低级烷基-氨基羰基；B1是一个价键或一个N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸二价残基，R2和R3各自独立地是其它苯基或环己基，这些基团是未取代的或被-至三个相互独立地选自于羟基、低级烷基、卤素、卤-低级烷基、磺基、低级烷基磺酰基、氰基和硝基的基团取代的，A1是连接-C=0和A2间的键或是一个N-端与-C=0基相连且C-端与A2相连的α-氨基酸二价残基，A2是一个N-端与A1相连且C-端与NR4R5基相连的α-氨基酸二价残基，或者A1与A2一起形成一个二肽的二价残基，该残其的中央酰胺键被还原的且其N-端与-C=0基相连、C-端与NR4R5基相连，及R4和R5与相连的氮原子一起形成未取代的或取代的硫吗啉代或吗啉代，
3.根据权利要求2式Ⅰ的化合物，或此类化合物的可药用盐(当有成盐基团存在时)的用途，其中R1是氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基，被多至三个相互独立地选自下列的基团取代的苄氧羰基氟、卤代低级烷基、低级链烷酰基、磺基、低级烷基磺酰基和氰基，或其中杂环是通过一个碳原子相连的杂环氧羰基，所述杂环选自吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、β-咔啉基及这些基团的全部或部分饱和的衍生物，或者R1的定义中不存在杂环氧羰基，B1为一个键或一个N-端与R1相连且C-端在携有R2-CH2-基的碳原子上与氨基相连的α-氨基酸二价残基，R2和R3各自独立地是苯基或环己基，它们是未取代的或被一个或二个相互独自地选自下述的基团取代羟基、甲氧基、氟、磺基、低级烷基磺酰基、三氟甲基和氰基，A1是一个N-端与-C=O相连，C-端与A2相连的疏水性α-氨基酸二价残基，A2是一个N-端与A1相连，C-端与NR4R5基相连的疏水性α-氨基酸二价残基，上述氨基酸残基是(D)-或(L)-型的，或A1和A2形成一个二肽二价残基，它含有两个疏水性的α-氨基酸，该残基的中央酰胺键被还原且其N-端与-C=0基相连，C-端与NR4R5基相连，并且R4和R5与相连的氮原子一起形成硫代吗啉代或吗啉代；式I化合物中在与携有R2-CH2-基的碳原子相邻的碳原子上的羟基是游离形式的或被代级链烷酰基保护，特别是游离形式的；且在R1的定义中也可删去杂环氧羰基。
4.根据权利要求2式I化合物或此类化合物的可药用盐(当有成盐基存在时)的用途，其中R1是氢，叔丁氧羰基，异丁氧羰基，吡啶-3-羰基，吗啉代羰基，3-苯并呋喃酰基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基，吗啉代磺酰基或N-(2-吡啶基甲基)-N-甲基-氨基羰基，B1为一个键或一个N-端与R1基相连，C-端在携有R2-CH2-的碳原子上与氨基结合的α-氨基酸二价残基，R2和R3是各自独立的苯基或环己基，这些基团是未取代的或被一个或二个相互独立地选自下述的基团取代羟基、甲氧基、氟、三氟甲基和氰基，A1和A2一起形成下式的二肽二价残基，Val-Phe，Ile-Phe，Val-Che，Ile-Cha，Ile-Gly，Val-Val，Val-Gly，Val-(p-F-Phe)，Val-Tyr，Val-(p-CH3O-Phe)，Gly-(p-F-Phe)，或者是其具有还原中心酰胺键的式Val(red)-Phe的衍生物，其N-端与-C=0基结合且C-端与NR4R5基结合，和R4和R5与相连的氮原子一起为硫代吗啉代或吗啉代，式I化合物中在与带有R2-CH2-基团的碳原子相邻的碳原子上的羟基是游离的或被乙酰基保护的，
5.根据权利要求2式I化合物的用途，其中R1是低级烷氧酰基，B1为一个键，R2和R3是苯基，A1是缬氨酰，A2是苯丙氨酰，且R4和R5与相连的氮原子一起形成吗啉代。
6.根据权利要求2的式I化合物的用途，其中R1是低级烷氧羰基，B1为一个键，R2和R3是苯基，A1是缬氨酰，A2是苯丙氨酰，且R4和R5与结合的氮原子一起形成吗啉代。
7.根据权利要求1的用途，其中HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂是指Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺。
8.根据权利要求2式I化合物的用途，其中R1是低级烷氧羰基，B1为一个键，R2是苯基且R3是4-甲氧苯基，A1是缬氨酰，A2是苯丙氨酰，并且R4和R5与结合的氮原子一起形成吗啉代。
9.根据权利要求2式I化合物的用途，其中R1是低级烷氧羰基，B1为一个键，R2是环己基且R3是4-甲氧苯基，A1是缬氨酰，A2是苯丙氨酰，并且R4和R5与相连的氮原子一起形成吗啉代。
10.根据权利要求1至9的任何一项权利要求的用途，其中被治疗的肿瘤是那些自身不对HIV天冬氨酸蛋白酶抑制产生应答的肿瘤。
11.一种用权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物制备治疗温血动物肿瘤的药物组合物的方法。
12.根据权利要求11的方法，其中被治疗的肿瘤是那些不对HIV天冬氨酸蛋白酶抑制应答的肿瘤。
全文摘要
本发明涉及HIV天冬氨酸蛋白酶，例如HIV-1或HIV-2蛋白酶的抑制剂及其盐在制备用于预防和尤其是治疗肿瘤疾病的药物组合物中的用途，涉及抑制肿瘤生长，特别是那些不对HIV天冬氨酸蛋白酶抑制应答的肿瘤生长的前体药物，以及用这些化合物和含这些化合物的药物组合物治疗肿瘤的方法。
文档编号A61P35/00GK1108955SQ9410554
公开日1995年9月27日 申请日期1994年5月16日 优先权日1993年5月17日
发明者J·勒塞尔, U·里根纳斯, M·兰格, G·波尔德, F·库明 申请人:西巴-盖尔基股份公司