含氮杂环化合物的制备方法

专利名称：含氮杂环化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为医药或农药等的合成原料的重要化合物含氮杂环化合物的制备方法，还涉及侧链氨基被保护的含氮杂环化合物、以及具有光学活性的侧链氨基被保护的含氮杂环化合物的制备方法。
背景技术：
以往，通过加氢裂解除去作为含氮杂环化合物的N原子保护基团的苄基的方法已知在加压氢气中进行加氢裂解的方法，但使用加压氢气时，不仅需要耐压设备，而且还存在安全问题。上述方法具体而言是在大于或等于数kg/cm2的加压氢气中加氢裂解1-苄基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷，制备3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(参见专利2995704号公报)。

发明内容
本发明的目的是提供使用通常使用的设备、而且有利于工业上安全除去作为含氮杂环化合物的N原子保护基团的苄基的方法。
为实现上述目的，根据本发明，可以在常压氢气中利用加氢裂解使作为含氮杂环化合物的N原子保护基团的苄基进行脱苄基化。即，以通式(1)表示的作为原料的N-取代含氮杂环化合物是指成环原子数为4～7的含氮杂环化合物，包括构成杂环的原子中至少有一个是N原子的化合物或由至少一个N原子和一个O原子构成的化合物。

(式中，R1表示取代、无取代的苄基。R2、R3相同或不同，表示以下基团i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)羟基，v)巯基，vi)取代、无取代的氨基，vii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，viii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基。m、n表示0～3的整数。X是以通式(2)表示的含氮杂环的残基。
-(CH2)k-Q-(CH2)l-(2)式中，Q表示CH2、NR4、O。其中，R4表示i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，v)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基，vi)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷氧基。k、l表示1～4的整数，且k+l为3～6。)利用本发明的方法加氢裂解上述通式(1)表示的化合物得到下述通式(3)表示的化合物。
(式中，R2、R3、X、m、n与上述相同。)是以通式(3)表示的含氮杂环化合物的制备方法。另外，本发明的优选方案是在水溶剂中，以Pd/C为催化剂进行反应。以往，不在水溶剂中实施的原因推测是由于加氢裂解生成的甲苯、或取代甲苯类与水分层，阻碍Pd催化剂的分散性，延迟反应的进行，而且，作为反应产物的通式(3)的含氮杂环衍生物溶解于水的情况下，从反应液中回收很麻烦，难以得到含水率低的高纯度产品。但是，意想不到的是，如果利用本发明在水溶剂中进行加氢裂解，则反而提高了脱苄基化速度，因此只需与常压氢气共存就能达到目的，不需要特别的耐压反应装置，从而完成了本发明。
如下所述，本发明使用通用设备，利用有利于工业安全的方法能除去作为含氮杂环化合物的N原子保护基团的苄基。而且，如果使用光学异构体作为原料，则能不降低光学纯度地进行脱苄基化，从而制备具有光学活性的含氮杂环化合物。
具体实施例方式
下面说明本发明的具体实施方式
。以通式(1)表示的作为原料的N-取代含氮杂环化合物是指成环原子数为4～7的含氮杂环化合物，包括构成杂环的原子中至少有一个是N原子的化合物或由至少一个N原子和一个O原子构成的化合物。
(式中，R1表示取代、无取代的苄基。R2、R3相同或不同，表示以下基团i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)羟基，v)巯基，vi)取代、无取代的氨基，vii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，viii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基。m、n表示0～3的整数。X是以通式(2)表示的含氮杂环的残基。
-(CH2)k-Q-(CH2)l-(2)式中，Q表示CH2、NR4、O。其中，R4表示i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，v)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基，vi)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷氧基。k、l表示1～4的整数，且k+l为3～6。)
利用本发明的方法加氢裂解上述通式(1)表示的化合物得到下述通式(3)表示的化合物。
(此处，R2、R3、X、m、n与上述相同。)以通式(1)表示的N-取代含氮化合物，具体可以举出3-氨基-1-苄基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷、3-甲氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-羟基吡咯烷、1-苄基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷、2-羟甲基-1-苄基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷等N-苄基吡咯烷衍生物，3-氨基-1-苄基哌啶、1-苄基-3-甲基哌啶等N-苄基哌啶衍生物，3-氨基-1-苄基六亚甲基亚胺等N-苄基六亚甲基亚胺衍生物，1-苄基-3-甲基哌嗪、1，4-二苄基-3-甲基哌嗪等N-苄基哌嗪衍生物，4，4-二甲基-3-苄基噁唑啉等N-苄基噁唑啉衍生物，2，6-二甲基-1-苄基吗啉等N-苄基吗啉衍生物等，优选下述通式(4)～(7)表示的N-取代含氮杂环化合物中的任一种。
(此处，R1、R2、R3、R4、m、n与上述相同。)如果利用本发明的方法加氢裂解上述通式(4)～(7)的化合物，则得到下述通式(8)～(11)的化合物。
(此处，R2、R3、R4、m、n与上述相同。)另外，在通式(4)～(11)中的R2、R3、R4优选氢原子、甲基、氨甲基、羟甲基、乙基、羟基、氨基、甲氨基、苄氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、甲氧基、苄基等。
通式(4)～(7)所示的N-取代含氮化合物，具体可以举出3-氨基-1-苄基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷、3-甲氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-羟基吡咯烷、1-苄基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷、2-羟甲基-1-苄基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷等N-苄基吡咯烷衍生物，3-氨基-1-苄基哌啶、1-苄基-3-甲基哌啶等N-苄基哌啶衍生物，3-氨基-1-苄基六亚甲基亚胺等N-苄基六亚甲基亚胺衍生物，1-苄基-3-甲基哌嗪、1，4-二苄基-3-甲基哌嗪等N-苄基哌嗪衍生物等，特别优选3-氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、1-苄基-3-羟基吡咯烷、3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、3-氨基-1-苄基哌啶、1-苄基-3-甲基哌嗪。
另外，上述N-取代含氮杂环化合物可以使用光学异构体。此处，如果使用通式(1)或通式(4)～(7)所示的含氮杂环化合物的光学异构体，则能几乎不发生外消旋化地制备以通式(3)或通式(8)～(11)所示的含氮杂环化合物的光学异构体。具体而言，可以优选使用光学活性的3-氨基-1-苄基吡咯烷、光学活性的1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、光学活性的1-苄基-3-羟基吡咯烷、光学活性的3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、光学活性的3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、光学活性的3-氨基-1-苄基哌啶、光学活性的1-苄基-3-甲基哌嗪等。另外，还可以使用3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷等在含氮杂环中存在2个取代基的光学异构体。此处，所谓的光学异构体是指(S)构型或(R)构型中的任一种光学异构体比率大于或等于90％的化合物。
本发明的含氮杂环化合物的制备方法优选在水溶剂中实施。只要以水为主要成分即可，即使混入有机溶剂，也能毫无问题地实施，但通常溶剂中水的比例大于或等于50％，优选大于或等于80％，进一步优选大于或等于90％。作为共存的有机溶剂，具体可以举出甲醇、乙醇、叔丁醇、苄醇等醇类或甲苯、取代甲苯等。上述物质是合成N-取代杂环化合物时的反应溶剂，或加氢裂解生成的物质。另外，N-取代杂环化合物完全不溶解于水的情况下，反应不进行，或非常慢。此种情况下，向反应液中添加少量酸，使其一部分变成酸盐，增加水溶性，而进行反应。
另外，还可以采用添加少量的有机溶剂，使其与催化剂接触的方法。
反应液的基质浓度只要是能搅拌的浓度，就能实施，通常为1～50wt％，优选5～40wt％，特别优选10～30wt％。只要在此范围，则操作性良好，生产效率高。
作为此处使用的催化剂优选Pd。作为Pd催化剂，可以使用将Pd承载在活性炭或氧化铝等上得到的催化剂。Pd的承载量可以为任意量，优选通常市售的1重量％～30重量％的催化剂，特别优选2重量％～10重量％的催化剂。而且可以使用干燥品或含水品中的任一种。对催化剂的使用量没有特别限定，相对于原料，Pd重量优选大于或等于0.0001重量倍，特别优选0.001～0.005重量倍。如果在此范围，则能不必延长反应时间、而且高经济性地实施。另外，此处使用的Pd催化剂可以在反应结束后利用固液分离操作等进行回收再利用。
实施本发明时，将通式(1)所示的N-取代杂环化合物、水和催化剂加入通常的反应装置中，在常压氢气共存下边搅拌边进行反应。此处，所谓的“常压氢气共存下”是指向通常的反应装置中通入氢气，并使装置处于密闭状态，或在开放系统中连续通入氢气，但在密闭反应装置内由于升温等会使其多少处于加压的状态，相反封入的氢气被反应使用后，反应系统多少处于负压状态，所以包括上述微加压或微负压的状态。
可以在反应温度为0～100℃下实施本发明，优选10～90℃，特别优选20～80℃。作为原料的N-取代杂环化合物在水中难溶、且熔点低于反应温度的情况下，反应中熔融的N-取代杂环化合物附着在催化剂上，有可能降低催化剂的活性。此种情况下，可以降低反应温度。
反应时间根据催化剂使用量或反应温度等条件而有所不同，通常为1～30小时。
反应结束后，在除去催化剂和生成的甲苯或取代甲苯后，可以通过浓缩除去水溶剂使其结晶，或进行蒸馏，分离作为目的物的以通式(3)所示的杂环化合物。
本发明也可以用于以通式(12)表示的含氮杂环化合物的加氢裂解。
(式中，R1表示取代、无取代的苄基。R5表示氢原子、碳原子数为1～4的烷基。R6表示以下基团i)碳原子数为1～4的烷基，ii)碳原子数为1～4的烷氧基，iii)苯基，iv)苯氧基，v)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基，vi)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷氧基。q为0或1，p为3～6的整数。)上述化合物的制备方法没有特别限定，可以使通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物和酰基卤、或酸酐反应而制得。

(式中，R1、R5、p、q与上述相同。)此处酰基卤优选使用通式(14)表示的化合物，酸酐优选使用通式(15)表示的化合物。
R6COY (14) (R6CO)2O (15)(式中，R6与上述相同。Y表示氯原子、溴原子。)反应条件优选边将pH控制在9～13边进行反应，进一步优选在水溶剂中与表面活性剂共存状态下，边将pH控制在9～13边进行反应。
以通式(12)表示的N-取代含氮杂环化合物优选以通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物等，通式(16)表示的化合物与酰基卤、或酸酐反应，得到通式(17)表示的化合物。
(R1、R5与上述相同。) (式中，R1、R5、R6与上述相同。)以通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物，具体可以举出1-苄基-3-氨基吡咯烷、1-(4-甲基苄基)-3-氨基吡咯烷、1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、1-(4-甲基苄基)-3-乙氨基吡咯烷、2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷、3-氨基-1-苄基哌啶、4-氨基甲基-1-苄基哌啶、3-氨基-1-苄基六亚甲基亚胺等，特别优选1-苄基-3-氨基吡咯烷、1-苄基-3-甲氨基吡咯烷、3-氨基-1-苄基哌啶。另外，也可以使用上述化合物的光学异构体。具体而言，包括3位是(R)构型、或(S)构型的光学异构体，即，光学活性的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物、光学活性的1-取代-3-氨基哌啶衍生物；或2位为不对称中心的光学活性1-取代-2-氨基甲基吡咯烷衍生物等，优选光学活性的1-苄基-3-氨基吡咯烷、光学活性的1-苄基-2-甲氨基吡咯烷、光学活性的1-苄基-3-氨基哌啶衍生物。只要使用以通式(13)表示的含氮杂环化合物的光学异构体，就能够几乎不发生外消旋化地制备以通式(12)表示的含氮杂环化合物的光学异构体。所谓的光学异构体是指(S)构型、或(R)构型中的任一种光学异构体的比率大于或等于90％的化合物。
以通式(14)表示的酰基卤包括乙酰氯、丁酰氯等烷基碳酰氯类化合物，乙酰溴、丁酰溴等烷基碳酰溴类化合物，氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯等氯甲酸烷基酯类化合物，氯化苯甲酰、氯化甲苯酰等芳香族碳酰氯，溴化苯甲酰、溴化甲苯酰等芳香族碳酰溴，氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯等氯甲酸芳基酯类化合物，苯乙酰氯、氯代苯乙基等芳烷基碳酰氯，氯甲酸苄酯、氯甲酸苯乙酯等氯甲酸芳烷基酯类化合物，优选氯甲酸乙酯、氯甲酸丁酯、氯化苯甲酰、氯化甲苯酰、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲苯酯、苯乙酰氯、氯代苯乙基、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯乙酯。相对于以通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物，其用量为0.8～1.5当量，优选1.0～1.2当量。
以通式(15)表示的酸酐包括醋酸酐、丁酸酐等烷基碳酸酐，二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯等二碳酸二烷基酯类化合物，安息香酸酐、甲苯酸酐等芳香族碳酸酐，苯乙酸酐、苯丙酸酐等芳烷基碳酸酐，二碳酸二苄基酯等二碳酸二芳烷基酯等，优选醋酸酐、二碳酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯、二碳酸二苄基酯。相对于以通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物，其用量为0.8～1.5当量，优选1.0～1.2当量。
上述制备方法优选在水溶剂中实施，即使原料中多少混入有机溶剂仍能无问题地实施。反应液的基质浓度只要是能搅拌的浓度，就能实施，通常为1～50wt％，优选5～40wt％，特别优选10～30wt％。只要在此范围，则操作性良好，生产效率高。
反应方法可以采用边搅拌以通式(13)表示的化合物与水的混合物，边滴加以通式(14)或通式(15)表示的化合物的方法。调整反应液的pH为9～13，优选10～12，特别优选10～11。滴加以通式(14)或通式(15)表示的化合物后，与以通式(13)表示的化合物反应生成以通式(12)表示的化合物，但由于生成作为副产物的盐酸或溴酸等卤酸、或醋酸、碳酸等，导致随着反应的进行，反应液的pH降低，所以，通常为了调整pH为9～13，边滴加碱，边进行反应。作为滴入的碱可以使用三甲胺等叔胺、吡啶等有机碱、或碱金属的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐等碱水溶液，优选氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物的水溶液。碱水溶液可以以任意浓度进行使用，但由于反应液的基质浓度降低会导致生产效率的降低，所以，通常为5～50％，优选30～48％。反应温度为-3～60℃，优选0～40℃。只要在该温度范围，就能使以通式(14)或通式(15)表示的化合物有效地与以通式(13)表示的化合物反应。
以通式(13)表示的化合物或生成的以通式(12)表示的化合物是几乎不溶于水的化合物时，如果在表面活性剂共存的状态下反应，则反应能顺利地进行。作为共存的表面活性剂，可以使用氯化四丁基铵、氯化三长链烷基甲基铵(C8-C 20Aliquat 336等)、氯化二长链烷基二甲基铵(C10-C20 Cation DS等)、苄烷铵等市售的季铵盐，优选氯化三长链烷基甲基铵(C8-C20 Aliquat 336等)、氯化二长链烷基二甲基铵(C16-C20Cation DS等)、苄烷铵，特别优选廉价的氯化二长链烷基二甲基铵(C16-C20 cationDS等)。其添加量根据表面活性剂的种类或通式(13)、或通式(12)表示的化合物的种类不同而不同，不能一概而定，相对于通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物，通常为0.001～0.1重量倍，优选0.005～0.05重量倍，进一步优选0.007～0.03重量倍。以通式(13)表示的化合物或生成的以通式(12)表示的化合物在水中的溶解度小的情况下，如果表面活性剂不存在，则在容器的器壁上结垢、成块，有时导致反应不能顺利进行。
反应时间依基质的种类、用量、反应温度等而有所不同，通常为0.5～10小时。
由此得到通式(12)表示的含氮杂环化合物。对于分离，可以采用过滤从水溶液中析出的结晶的方法、用有机溶剂萃取的方法等，由于结晶析出的情形对环境的污染最低，所以优选过滤方法。
实施例下面，列举实施例详细说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
另外，在实施例中，反应液的组成分析或蒸馏品的化学纯度分析是利用气相色谱法(GC)的area％计算的。GC分析条件依分析对象的不同而不同，不能一概而论，但列举了作为代表例的3-氨基-1-苄基吡咯烷(BAP)和3-氨基吡咯烷(AP)的分析条件。
GC分析条件柱子NEUTRA BOND-1(NB-1)<GL Science制>
I.D.0.25mmΦ×60m，0.4μm柱温70℃(15min)→20℃/min→270℃(10min)RTAP 11.2minBAP 21.1min另外，光学纯度分析也依分析对象的不同而不同，例如，3-氨基吡咯烷的情况下，使其与二甲苯酰基-D-酒石酸酐(东丽(株)制)反应衍生成光学活性酒石酸衍生物，利用配置有ODS柱的高效液相色谱(HPLC)测定。
HPLC分析条件柱子CAPCELL PAC C18 SG120<SISEIDO制>
4.6mmΦ×150mm展开剂用醋酸调整0.03％氨水至pH4.0的溶液/甲醇＝50/50流速1.0ml/min柱温40℃RTR-AP衍生物24.8minS-AP衍生物29.1min参考例(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷的制备方法向装有搅拌机、滴液漏斗、迪姆罗回流冷凝管(Dimroth condenser)、温度计的200ml四颈瓶中加入80g二甘醇二甲醚和8.8g(0.23摩尔)硼氢化钠，在冰浴中搅拌，同时添加14.0g(光学纯度大于或等于98％ee，约0.05摩尔)L-天冬酰胺苄基酰胺甲酯盐酸盐(称为ABN盐酸盐)和L-异天冬酰胺苄基酰胺甲酯盐酸盐(称为IABN盐酸盐)的混合物。然后在30分钟内滴入用20ml二甘醇二甲醚稀释5.7g(0.06摩尔)浓硫酸得到的溶液，搅拌2小时。将反应液升温至65℃，继续搅拌2小时。反应结束后进行减压浓缩。加入70g水使其溶解后，再加入25g浓盐酸，在65℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，边搅拌边加入32g 46％氢氧化钠进行中和。用100ml甲苯萃取3次，合并全部甲苯层，进行减压浓缩。真空蒸馏浓缩物，作为130～133℃/1.3kPa的馏分，得到7.3g(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷。对馏分进行分析，结果为化学纯度为99％，光学纯度为96.7％ee。为了提高光学纯度，可以利用L-酒石酸使其成盐，在水中进行重结晶后用氢氧化钠脱盐，通过甲苯萃取、蒸馏，得到光学纯度大于或等于99.5％ee的(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷。
实施例1向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、气体导入管的500ml四颈瓶中加入52.5g(0.3摩尔，光学纯度99.5％ee)(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷、97.5g水、5.25g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在80℃边搅拌边通入8小时氢气。停止通入氢气，在搅拌状态下冷却至室温，减压过滤催化剂。用蒸发仪将滤液减压浓缩至约50g。用装有进行了亥里-派克填充(Heli-Pack packing)的约5段精馏塔的蒸馏装置进行蒸馏，作为4.8kPa的馏分，得到23.6g(S)-3-氨基吡咯烷。收率为91.0％，化学纯度为99.9area％，光学纯度为99.5％ee。另外，含水率为0.3％。
实施例2向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、前端具有填充了5L氢气的球形瓶的气体导入管的100ml四颈瓶中加入5.3g 3-氨基-1-苄基吡咯烷、20g水、1.0g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在60℃搅拌10小时。对反应液进行GC分析，在除去甲苯的GC图谱中，原料3-氨基-1-苄基吡咯烷全部消耗，只检出产物3-氨基吡咯烷。收率几乎是定量的(大于或等于99％)。
实施例3向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、滴液漏斗的500ml四颈瓶中加入17.6g(0.1摩尔，光学纯度99.5％ee)(S)-3-氨基-1-苄基吡咯烷、158.7g水、0.2g Cation DS(三洋化成制)，用48％氢氧化钠水溶液调整pH至11±0.5。在50～60℃下搅拌，同时在约2小时内滴入26.2g(0.12摩尔)二碳酸二叔丁酯(以下简称为DiBoc)。滴入过程中用48％氢氧化钠水溶液调整pH至11±0.5。继续搅拌1小时后，冷却至室温，过滤析出的结晶。将结晶在50℃进行真空干燥，得到26.0g(S)-1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。收率为94.1％，化学纯度为99.1％，光学纯度为99.5％ee。向与实施例1相同的装置中加入26.0g(光学纯度为99.5％ee)(S)-1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、120g水、2.6g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在40℃的反应温度下通入氢气，搅拌10小时。对反应液进行GC分析，原料峰消失，除甲苯以外，只检出3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。反应结束后过滤除去Pd/C，用蒸发仪浓缩滤液至30g。接下来，添加甲苯进行浓缩，共沸除去系统中的水，浓缩至20g。搅拌浓缩液，同时慢慢添加25g正己烷，使其析出结晶，进一步在冰浴中搅拌2小时。过滤析出的结晶，减压干燥后得到15.4g 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷。收率为87.4％，化学纯度为99.5area％，光学纯度为99.5％ee。含水率为0.4％。
实施例4代替5.3g 3-氨基-1-苄基吡咯烷，加入5.8g 3-氨基-1-对甲苯酰基吡咯烷，并将反应温度降至60℃，与实施例2相同，搅拌10小时。对反应液进行GC分析时，原料峰消失，生成3-氨基吡咯烷。
实施例5向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、滴液漏斗的200ml四颈瓶中加入3.5g(0.02摩尔)3-氨基-1-苄基吡咯烷、100g水、0.1g CationDS(三洋化成制)，用48％氢氧化钠水溶液调整pH至11±0.5。在30～40℃下搅拌，同时在约1小时内滴入4.1g(0.024摩尔)氯甲酸苄基酯。滴入过程中用48％氢氧化钠水溶液调整pH至11±0.5。继续反应1小时后，冷却至室温，过滤析出的结晶。将结晶在50℃进行真空干燥，得到5.7g1-苄基-3-苄氧羰基氨基吡咯烷。收率为91.0％，化学纯度为98.6％。
向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、气体导入管的100ml四颈瓶中加入5.7g 1-苄基-3-苄氧羰基氨基吡咯烷、20g水、1g甲醇、1.0g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在50℃、通入氢气20小时的条件下进行搅拌。对反应液进行GC分析时，在除去甲苯的GC图谱中，原料1-苄基-3-苄氧羰基氨基吡咯烷为5.2area％，产物3-苄氧羰基氨基吡咯烷的检出量为92.8area％。
实施例6代替水，加入20g甲醇，与实施例2相同，在60℃下搅拌10小时。对反应液进行GC分析时，在除去甲苯的GC图谱中，原料3-氨基-1-苄基吡咯烷为83area％，产物3-氨基吡咯烷为17area％。
实施例7代替水，加入20g丙醇，与实施例2相同，在80℃下搅拌10小时。对反应液进行GC分析时，仅生成微量产物3-氨基吡咯烷，原料3-氨基-1-苄基吡咯烷残留。
实施例8代替水，加入20g甲醇，将添加的Pd催化剂量增至2倍，除此以外，与实施例2相同，在60℃下搅拌10小时。对反应液进行GC分析时，原料3-氨基-1-苄基吡咯烷为75area％，产物3-氨基吡咯烷为25area％。
实施例9向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、气体导入管的100ml四颈瓶中加入9.5g(50毫摩尔)1-苄基-3-甲基吡咯烷、50g水、1.0g5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在40℃、通入氢气的条件下搅拌6小时。对反应液进行GC分析时，在除去甲苯的GC图谱中，未检出原料1-苄基-3-甲基哌啶，只检出产物2-甲基哌啶峰。收率几乎是定量的(大于或等于99％)。
实施例10在实施例9的装置中加入9.6g 3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷，同样使其反应10小时，在除去甲苯的GC图谱中，未检出原料，只检出3-氨基-4-羟基吡咯烷峰。收率几乎是定量的(大于或等于99％)。
实施例11在实施例9的装置中加入9.6g 3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷，同样使其反应15小时，在除去甲苯的GC图谱中，未检出原料，只检出3-氨基-4-羟基吡咯烷峰。收率几乎是定量的(大于或等于99％)。
实施例12向装有搅拌机、温度计、迪姆罗回流冷凝管、气体导入管的500ml四颈瓶中加入52.5g(0.3摩尔，光学纯度99.5％ee)(S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷、210g水、5.25g 5％Pd/C(N.E.CHEMCAT制PE型含水55.27％)，在80℃搅拌，同时通入8小时氢气。停止通入氢气，在搅拌状态下冷却至室温，减压过滤催化剂。用蒸发仪将滤液减压浓缩至50g。用装有进行了亥里-派克填充的约5段精馏塔的蒸馏装置进行蒸馏，塔顶温度93～95℃，作为1kPa的馏分得到23.5g(S)-3-羟基吡咯烷。收率为90％，化学纯度为99.9area％，光学纯度为99.5％ee。含水率为0.3％。
产业上的可利用性本发明使用通用设备，通过常压氢气，使由N-苄基保护的含氮杂环化合物脱保护，本发明还可以用于侧链氨基的脱苄基化。
权利要求
1.通式(3)表示的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，在催化剂存在下，利用常压氢气加氢裂解通式(1)表示的N-取代含氮杂环化合物， 式中，R1表示取代、无取代的苄基；R2、R3相同或不同，表示以下基团i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)羟基，v)巯基，vi)取代、无取代的氨基，vii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，viii)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基；m、n表示0～3的整数；X是以通式(2)表示的含氮杂环的残基， 式中，Q表示CH2、NR4、O，其中，R4表示i)氢原子，ii)碳原子数为1～4的低级烷基，iii)碳原子数为1～4的低级烷氧基，iv)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳基，v)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基，vi)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷氧基；k、1表示1～4的整数，且k+1为3～6； 此处，R2、R3、X、m、n的定义与上述定义相同。
2.如权利要求1所述的含氮杂环化合物的制备方法，其中催化剂是Pd。
3.如权利要求1或2所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，在水溶剂中进行加氢裂解。
4.如权利要求1～3任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(1)表示的N-取代含氮杂环化合物是下述通式(4)～(7)表示的N-取代含氮杂环化合物中的任一种， 此处，R1、R2、R3、R4、m、n的定义与上述定义相同；通式(3)表示的含氮杂环化合物是下述通式(8)～(11)表示的任一种化合物， 此处，R2、R3、R4、m、n的定义与上述定义相同。
5.如权利要求4所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(4)～(11)中的R2、R3、R4是从下述基团中选择的任一种氢原子、甲基、氨甲基、羟甲基、乙基、羟基、氨基、甲氨基、苄氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、甲氧基、苄基。
6.如权利要求4所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(4)～(7)表示的N-取代含氮杂环化合物是从下述化合物中选择的任一种3-氨基-1-苄基吡咯烷、3-氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷、3-甲氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基吡咯烷、1-苄基-3-羟基吡咯烷、1-苄基-3-甲氧基吡咯烷、3-氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、3-苄氨基-1-苄基-4-羟基吡咯烷、2-氨基甲基-1-苄基吡咯烷、2-羟甲基-1-苄基吡咯烷、3-乙氧羰基氨基-1-(4-甲苄基)吡咯烷、1-苄基-3-苄氧羰基氨基吡咯烷、3-氨基-1-苄基哌啶、1-苄基-3-甲基哌啶、3-氨基-1-苄基六亚甲基亚胺、1-苄基-3-甲基哌嗪、1，4-二苄基-3-甲基哌嗪。
7.如权利要求1～6任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(1)和通式(4)～(7)中的任一通式表示的N-取代含氮杂环化合物是光学异构体，通式(3)和通式(8)～(11)中的任一通式表示的含氮杂环化合物是光学异构体。
8.如权利要求1～3任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(1)表示的N-取代含氮杂环化合物是下述通式(12)表示的化合物， 式中，R1表示取代、无取代的苄基；R5表示氢原子、碳原予数为1～4的烷基；R6表示以下基团i)碳原子数为1～4的烷基，ii)碳原子数为1～4的烷氧基，iii)苯基，iv)苯氧基，v)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷基，vi)芳香环无取代、或被碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素取代的芳烷氧基；q为0或1，p为3～6的整数。
9.如权利要求8所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(12)表示的N-取代含氮杂环化合物是通过使通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物和酰基卤、或酸酐反应而制得的， 式中，R1、R5、p、q的定义与上述定义相同。
10.如权利要求9所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，酰基卤或酸酐分别是通式(14)或通式(15)，R6COY (14)(R6CO)2O (15)式中R6的定义与上述定义相同；Y表示氯原子、溴原子。
11.如权利要求10所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，边将pH控制在9～13，边进行反应。
12.如权利要求9～11任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，在水溶剂中进行反应。
13.如权利要求9～12任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，使表面活性剂共存。
14.如权利要求9～13任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(15)表示的酸酐是二碳酸二叔丁酯。
15.如权利要求13或14所述的含氮杂环化合物的制备方法，其中表面活性剂是烷基醚磺酸盐、或季铵盐。
16.如权利要求8～15任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其中通式(13)表示的N-取代含氮杂环化合物是光学异构体，通式(12)表示的含氮杂环化合物也是光学异构体。
17.如权利要求8～16任一项所述的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，通式(13)表示的1-取代含氮杂环化合物是通式(16)表示的1-取代-3-氨基吡咯烷衍生物， 式中，R1、R5的定义与上述定义相同；通式(12)表示的含氮杂环化合物是通式(17)表示的3-取代-氨基吡咯烷衍生物， 式中，R1、R5、R6的定义与上述定义相同。
全文摘要
本发明是在催化剂存在下，于水溶剂中，利用常压氢气加氢裂解N－取代含氮杂环化合物，制备3－氨基吡咯烷等含氮杂环化合物。此处，如果原料使用光学活性的1－取代－3－氨基吡咯烷衍生物，则能实际上不发生外消旋地得到产物3－氨基吡咯烷衍生物的光学异构体。
文档编号C07B61/00GK1812970SQ20048001825
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月22日 优先权日2003年6月27日
发明者森井清二, 大野孝卫, 佐藤治代 申请人:东丽精密化学株式会社