专利名称：氢可酮多晶型物的制作方法
专利说明氢可酮多晶型物
背景技术：
氢可酮(4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮酒石酸盐(1∶1)水合物(2∶5)，二氢可待因酮)是可待因结构相关的半合成阿片样物质，其在产生阿片剂样效果上与吗啡大致等效。它又称为重酒石酸氢可酮。众所周知，重酒石酸氢可酮是镇咳剂以及用于轻度至中度疼痛控制的有效镇痛剂。在其最常见的产品形式中，重酒石酸氢可酮与对乙酰氨基酚、阿斯匹林、布洛芬和抗组胺剂联合使用。其市售商品形式为片剂、胶囊和液体剂型。重酒石酸氢可酮的可得商品为Vicodin、Lortab、Vicoprofen、Tussionex、Hycomine和许多其它产品。该药物最常见为5、7.5和10mg的口服剂型。
发明概述 本发明涉及重酒石酸氢可酮的十种新晶型(form)。本文将这些晶型鉴定为晶型II～X以及无定形。下文将已知的重酒石酸氢可酮晶型称为重酒石酸氢可酮晶型I。
发明详述 十种晶型全部直接或间接衍生自重酒石酸氢可酮(重酒石酸氢可酮晶型I)，并用物理数据进行表征，其中最值得注意的是用°2θ表示的X射线粉末衍射(XRPD)图以及X射线衍射峰的相对强度进行表征。
本发明的一方面是重酒石酸氢可酮的新晶型。本发明的另一方面是制备这些新晶型的方法。就其药理学效果而言，这些重酒石酸氢可酮的新晶型可以代替重酒石酸氢可酮使用或与重酒石酸氢可酮联合使用。可以纯晶型形式生产并使用这些新晶型，或者可与其它新晶型和/或重酒石酸氢可酮晶型I联合形式生产并使用这些晶型。本发明的又一方面是组合物，其包含治疗有效量的一种或多种这些新晶型及其药学上可接受的载体，所述新晶型任选与重酒石酸氢可酮晶型I联合。再一方面是为有此需要的哺乳动物(优选人)提供治疗(例如镇痛)效果的方法，其包括对所述哺乳动物施用治疗量的一种或多种本发明新晶型，所述新晶型任选与重酒石酸氢可酮联合。本领域熟知重酒石酸氢可酮的治疗用途及剂量范围、给药方式等。
“纯”指本发明的每种晶型的纯度为约90～100重量％，优选为95～100重量％，更优选为98～100重量％；例如不含其它重酒石酸氢可酮晶型、溶剂和/或其它不想要的非重酒石酸氢可酮杂质。本发明的优选晶型不含其它重酒石酸氢可酮晶型，优选为98～100％纯。
本发明的一种实施方案是通过诸如实施例中所叙述的方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。本发明的另一种实施方案是如下面显示的X射线粉末衍射图所鉴定的重酒石酸氢可酮晶型。
图1为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型I的X射线粉末衍射图。
图2为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型II的X射线粉末衍射图。
图3为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型III的X射线粉末衍射图。
图4为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型IV的X射线粉末衍射图。
图5为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型V的X射线粉末衍射图。
图6为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型VI的X射线粉末衍射图。
图7为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型VII的X射线粉末衍射图。
图8为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型VIII的X射线粉末衍射图。
图9为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型IX的X射线粉末衍射图。
图10为以°2θ表示的重酒石酸氢可酮晶型X的X射线粉末衍射图。
图11为以°2θ表示的无定形重酒石酸氢可酮的X射线粉末衍射图。
表I和II概述了每种重酒石酸氢可酮晶型的X射线粉末衍射图的主峰。显示每个峰的相对强度(R.I.)(I/Io≥10)，其中R.I.是每个峰与最高峰的高度比值，最高峰记为100％。
使用如下仪器得到数据使用Cu Kα辐射的Shimadzu v 4.1X射线粉末衍射仪，其配备细焦X射线管，设定40kV和40mA。1°处设置发散狭缝和散射狭缝，0.15mm处设置接收狭缝。用NaI闪烁检测器检测衍射辐射。使用θ-2θ连续扫描，扫描速度为3°/分(步长0.4秒/0.02°)，扫描范围为2.5～40°2θ。
表I&II 氢可酮的XRPD°2θ峰和相对强度 表I 表II 表III概述了每种重酒石酸氢可酮晶型的X-射线粉末衍射图的峰，所述峰是独特(unique)峰(在±0.20°2θ内不与其它晶型共有的峰)和/或四个其它强峰以构成针对每种晶型的独特的一套峰。
表III 结晶重酒石酸氢可酮的独特XRPD峰 *表示就每种晶型而言的强度最大的峰。
表IV概述了无定形重酒石酸氢可酮的X射线粉末衍射图的峰，其由Shimadzuv4.1X射线粉末衍射仪产生。
表IV 无定形重酒石酸氢可酮的XRPD峰范围 可用诸如表V中的那些性质等其它物理性质对本发明各晶型进行进一步定义。
表V 重酒石酸氢可酮多晶型物的独特性质 *示差扫描量热法 本领域技术人员知道如何确定“热台熔融”温度。简而言之，通过以下方法测定热台熔融将化合物样品放置在玻璃显微镜载物台上，缓慢升高载物台的温度直至观察到化合物熔融。
本文所用的术语“重酒石酸氢可酮”在单独使用且不带修饰语时，指重酒石酸氢可酮的已知晶型或晶型I。
参照以下实施例对本发明做进一步说明，实施例旨在举例说明而非进行限制。
实施例1 晶型II的制备 将755mg重酒石酸氢可酮溶于13mL 9∶1(v/v)水∶乙醇中。使2mL溶液过滤通过0.2-μm尼龙针筒式滤器，置于开盖的通风橱中，蒸发至干，得到标题晶型。
实施例2 晶型III的制备 将1000mg重酒石酸氢可酮溶于17mL水中。使约2mL溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，在滤液中加入16mL丙酮。将溶液置于冰箱中，约4℃下放置4天，然后在冷冻器(-20℃)中放置1天。对所生成的固体进行真空过滤，得到标题晶型。
实施例3 晶型IV的制备 将1000mg重酒石酸氢可酮溶于17mL水中。使2mL溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，置于开盖的通风橱中，蒸发至干，真空干燥4天，得到标题晶型。
实施例4 晶型V的制备 将338mg重酒石酸氢可酮溶于7.5mL水中。使溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，在滤液中加入72.5mL丙酮。对溶液加盖，并置于冷冻器(-20℃)中，放置5天。然后通过真空过滤收集标题晶型。
实施例5 晶型VI的制备 60℃下，将80mg重酒石酸氢可酮溶于20mL四氢呋喃中。升温下对溶液进行过滤，并使之缓慢冷却至室温。冷却数小时后，将样品在冰箱(4℃)中放置3天，并在冷冻器(-20℃)中放置8天。真空过滤收集所生成的固体，经真空干燥得到标题晶型。
实施例6 晶型VII的制备 将81mg重酒石酸氢可酮溶于13mL甲醇中，过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器。将溶液在冷冻器(-20℃)中放置9天，真空过滤去除所生成的固体。在滤液中加入7mL冷乙醚，加盖并放回到冷冻器(-20℃)中保存39天，真空过滤所生成的固体得到标题晶型。
实施例7 晶型VIII的制备 将95mg重酒石酸氢可酮溶于20mL乙腈中。使5mL溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，置于通风橱中，保持宽松加盖，进行干燥，得到标题晶型。
实施例8 晶型IX的制备 60℃下，将802mg重酒石酸氢可酮溶于200mL四氢呋喃中。在预热的烧杯中倾入一半溶液，然后将该烧杯置于干冰/丙酮浴中。之后对烧杯加盖并在冷冻器(-20℃)中放置26天。真空过滤去除所生成的固体，在通风橱中，对滤液进行开盖干燥，得到标题晶型。
实施例9 晶型X的制备 将104mg重酒石酸氢可酮溶于20mL乙腈中。使溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，盖上含5个针孔的金属箔盖子，置于通风橱中干燥，得到标题晶型。
实施例10 无定形的制备 将43mg重酒石酸氢可酮溶于10mL四氢呋喃和2mL水中。使一半溶液过滤通过0.2μm尼龙针筒式滤器，在开盖条件下对溶液进行蒸发(1天后完全蒸发)，得到标题晶型。
权利要求
1.一种重酒石酸氢可酮晶型，其选自晶型II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X和无定形。
2.权利要求1所述的晶型II，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度(I/Io)
3.权利要求1所述的晶型III，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
4.权利要求1所述的晶型IV，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
5.权利要求1所述的晶型V，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
。
6.权利要求1所述的晶型VI，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
7.权利要求1所述的晶型VII，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
8.权利要求1所述的晶型VIII，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
9.权利要求1所述的晶型IX，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
10.权利要求1所述的晶型X，其表征为下列XRPD°2θ峰和相对强度
11.权利要求1所述的无定形，其表征为7.28-30.76XRPD°2θ处的单宽峰。
12.权利要求1所述的晶型II，其表征为下列XRPD°2θ峰10.39、17.13、18.32、20.86、21.37、23.01、30.24和33.55。
13.权利要求1所述的晶型III，其表征为下列XRPD°2θ峰4.86、6.74、8.82、10.40、26.76和36.40。
14.权利要求1所述的晶型IV，其表征为下列XRPD°2θ峰7.54、11.21、19.21、22.80和25.02。
15.权利要求1所述的晶型V，其表征为下列XRPD°2θ峰6.57、12.16、14.54和20.76。
16.权利要求1所述的晶型VI，其表征为下列XRPD°2θ峰12.54、12.92、18.01、26.15、28.91和32.74。
17.权利要求1所述的晶型VII，其表征为下列XRPD°2θ峰13.08、21.64、21.98和28.70。
18.权利要求1所述的晶型VIII，其表征为下列XRPD°2θ峰7.35、14.70、25.50和26.54。
19.权利要求1所述的晶型IX，其表征为下列XRPD°2θ峰8.21、12.66、17.78、19.74和22.22.。
20.权利要求1所述的晶型X，其表征为下列XRPD°2θ峰8.75、10.56、18.07和22.87。
21.权利要求1所述的晶型，其纯度为90-100％(重量/重量)。
22.权利要求21所述的晶型，其纯度为95-100％。
23.权利要求22所述的晶型，其纯度为98-100％。
24.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于9∶1(v/v)水乙醇混合物中，过滤溶液，开盖蒸发混合物至干，得到晶型II。
25.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于水中，过滤溶液，加入丙酮，冷却至4℃并保持4天，然后将温度降低至-20℃并保持1天，对所生成的固体进行真空过滤，得到晶型III。
26.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于水中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，开盖蒸发混合物至干，经真空干燥得到晶型IV。
27.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于水中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，在滤液中加入丙酮，然后将混合物置于-20℃冷冻器中并保持5天，经真空过滤回收固体，得到晶型V。
28.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括在60℃下将重酒石酸氢可酮溶解于四氢呋喃中，升温下对溶液进行过滤，冷却至室温，然后冷却至4℃并保持3天，随后冷却至-20℃并保持8天，由真空过滤收集固体，经真空干燥得到晶型VI。
29.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于甲醇中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，使混合物冷却至-20℃并保持9天，过滤除去固体，然后在滤液中加入乙醚，将所得的混合物冷却至-20℃并保持39天，过滤固体得到晶型VII。
30.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于乙腈中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，宽松加盖下蒸发混合物至干，得到晶型VIII。
31.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括在60℃下将重酒石酸氢可酮溶解于四氢呋喃中，快速冷却至干冰-丙酮混合物的温度，并使-20℃的温度保持26天，然后过滤去除固体，开盖蒸发至干，得到晶型IX。
32.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于乙腈中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，将混合物置于含5个针孔的金属箔盖下，使之蒸发至干，得到晶型X。
33.一种制备权利要求1所述的重酒石酸氢可酮晶型的方法，它包括将重酒石酸氢可酮溶解于5∶1四氢呋喃/水(v/v)混合物中，溶液经由尼龙针筒式滤器过滤，开盖蒸发混合物至干，得到无定形。
34.权利要求24所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
35.权利要求25所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
36.权利要求26所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
37.权利要求27所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
38.权利要求28所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
39.权利要求29所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
40.权利要求30所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
41.权利要求31所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
42.权利要求32所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
43.权利要求33所述方法制备的重酒石酸氢可酮晶型。
44.一种组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的晶型及其药学上接受的载体，所述晶型任选与重酒石酸氢可酮联合。
45.一种对有此需要的人提供镇痛效果的方法，其包括对所述的人施用任选与治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的晶型，所述晶型任选与重酒石酸氢可酮联合。
全文摘要
本发明公开了重酒石酸氢可酮晶型，其与重酒石酸氢可酮联合用作镇痛剂或代替重酒石酸氢可酮用作镇痛剂。
文档编号C07D489/00GK101171253SQ200680015342
公开日2008年4月30日 申请日期2006年3月8日 优先权日2005年3月11日
发明者E·J·哈根, A·帕克 申请人:诺拉姆科有限公司