专利名称：烷氧基安息香酸类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及烷氧基安息香酸类化合物的制备方法。
背景技术：
烷氧基安息香酸类化合物是植物抗菌，医药合成，染料合成，农药合成等 领域有广泛应用的重要化工中间体。
现有垸氧基安息香酸类化合物的主要制备方法有三种方法一(J. Organomet. Chem. 1973,51:381)是卤代苯甲醚为原料，以过渡金属为催化剂，与一氧化碳进 行羰基制得；方法二(T.L.2008,49, 15,2457-2460)是以垸氧基苯甲醇为原料，以 氯化亚铜为催化剂，用叔丁基过氧甲酸氧化制得；方法三(T. L. 2008, 49, 6, 1083-1086)是以烷氧基苯甲醛为原料，同样使用亚铜盐为催化剂，用叔丁基过 氧甲酸氧化制得。
方法一使用过渡金属为催化剂，与一氧化碳进行反应，需要高温高压，设 备要求高，而且催化剂价格昂贵；方法二和方法三不仅原料难以获得，而且均 需使用价格昂贵的叔丁基过氧甲酸作为氧化剂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种高收率、操作简单和产品质量稳定的制备烷氧基 安息香酸类化合物的方法。
本发明的垸氧基安息香酸类化合物的制备方法，依次包括如下步骤
第一步以苯酚或邻位、对位为甲基或氯的苯酚衍生物为原料，与既是溶剂 又是反应试剂的单一酸酐在回流条件下进行酰化反应，制得相应的苯酚酯及其 衍生物，苯酚或邻位、对位为甲基或氯的苯酚与单一酸酐的摩尔比为1: 2 6;
第二步苯酚酯及其衍生物在溶剂或助溶剂中，在Lewis酸催化下，进行Fries 重排反应制得邻、对垸酰基苯酚及其衍生物，所用苯酚酯及其衍生物与所用溶
剂的重量比为1:4 10，所用苯酚酯及其衍生物与所用助溶剂的重量比为1:5 10，
所用Lewis酸与苯酚酯及其衍生物的摩尔比为1: 1.2~4。
第三步邻、对烷酰基苯酚及其衍生物在碱存在下，通过甲基化试剂对酚羟 基进行甲醚化，制得邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物，所用邻、对烷酰基 苯酚及其衍生物与碱的摩尔比为1: 1.5~5，所用邻、对烷酰基苯酚及其衍生物 与甲基化试剂的摩尔比为1: 1.5 5。
第四步邻、对垸酰基苯基甲基醚及其衍生物在次卤酸盐存在下，氧化为烷氧基安息香酸类化合物，邻、对垸酰基苯基甲基醚及其衍生物与次卤酸钠的摩 尔比为1: 2~6。
具体合成路线如下
OH O
R3
次卤酸盐(-
C02H
R2 O
C02H
R3分别代表如下基团:
上述合成路线中的化合物的Rp R2
1) 当R产H时；R产CH3或C1;R3K:H3、 CH3CH2或CH3CH2CH2;
2) 当R产CH3或C1时；R2=H; R3=CH3、 CH3CH2或CH3CH2CH2
第一步酰化反应所用的单一酸酐既是溶剂又是反应试剂，可以采用乙酸酐、 丙酸酐或丁酸酐。
第二步Fries重排反应所用的溶剂可以是硝基苯或二硫化碳，所用的助溶剂 可以是氯化钠或氯化钾，所用的Lewis酸可以是三氯化铁、三氯化铝或氯化锌。
第三步醚化反应所用的碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾，所用的甲基化剂可 以是碘甲烷或硫酸二甲酯。
第四步氧化反应所用的次卤酸钠可以是次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠或 次溴酸钾。
本发明的制备垸氧基安息香酸类化合物的方法工艺操作简单，反应条件易 于控制，原料易得，收率高，制造成本低。
甲基化剂
具体实施例方式
实施例1
第一步苯酚乙酸酯的合成
将28.2g (0.3mol)苯酚加到170mL (1.8mol)乙酸酐中，搅拌下缓慢加热 至回流，反应3h， TLC分析确定反应终点，反应结束后，蒸除过量的乙酸酐和 生成的乙酸，降至室温，缓慢加入100ml饱和NaHCO3溶液，用CH2C12 (100 ml X2)萃取，分出有机相，用无水Na2S04干燥，抽滤，浓縮得苯酚乙酸酯39.1g, 收率95.8%，无需精制，直接用于下步反应。 第二步对羟基苯乙酮的合成
苯酚乙酸酯20.4g (0.15mol)与204 g 二硫化碳在剧烈搅拌下分批加入50g (0.375 mol)无水AlCl3，加料过程中保持反应液温度不超过20°C ，加毕，在室 温下搅拌反应ll 12h，气相检测确定反应终点，反应完毕将反应物倒入300g碎 冰+ 30ml浓盐酸混合物中，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取(100mlX2)，合 并有机相，加入30ml20X的氢氧化钠溶液剧烈搅拌，分液，取有机相重复上述 操作2次，合并水相，在水浴下加入浓盐酸至pH-l，冰浴冷却，析出白色针状 晶体，抽滤、烘干，得对羟基苯乙酮15.3g,收率75%，含量97.5% (HPLC)， m.p. 109 110°C。 第三步对甲氧基苯乙酮的合成
对羟基苯乙酮13.6g (O.lmol)用20%的KOH溶液140ml (0.5mol)溶解，搅 拌，慢慢滴加硫酸二甲酯(0.5mol)，滴加完毕后升温至4(TC，反应lh， TLC分 析确定反应终点，反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼用5XNaOH洗两次，再用 饱和食盐水洗一次，干燥，得对甲氧基苯乙酮13.2g,收率88%，可以直接用于 下步反应。
第四步对甲氧基苯甲酸的合成
将对甲氧基苯乙酮7.5g C0.05mo1)与162ml 10。/。的NaBrO (0.15mol)溶液 混合加热至80。C，回流搅拌反应8h，反应过程反应液pHHO，反应至有机相消 失后，冷却至室温，用CH2Cl2萃取(100mlX2)，水相用36%浓盐酸酸化至pH<3。 冰浴过夜，析出针状晶体，过滤，重结晶得7g对甲氧基苯甲酸，收率92.1%， 含量99.0% (HPLC)， m.p. 187~188°C 。
;一步邻甲基苯酚乙酸酯的合成
将27g (0.25mol)邻甲酚加到118mL (1.25mol)乙酸酐中，搅拌下缓慢加热至回流，反应3h， TLC分析确定反应终点，反应结束后，蒸除过量的乙酸酐 和生成的乙酸，降至室温，缓慢加入100ml饱和NaHCO3溶液，用012(:12(100 mlX2)萃取，分出有机相，用无水Na2S04干燥，抽滤，浓縮得邻甲基苯酚乙 酸酯35.8g,收率95.5%，无需精制，直接用于下步反应。 第二步3-甲基-4-羟基苯乙酮的合成
邻甲基苯酚苯酚乙酸酯30g (0.2mol)与210g二硫化碳在剧烈搅拌下分批 加入48g (0.36 mol)无水AlCl3，加料过程中保持反应液温度不超过20°C，加 毕，在室温下搅拌反应U 12h，气相检测确定反应终点，反应完毕将反应物倒 入320g碎冰+35ml浓盐酸混合物中，分出有机相，水相用CH2C12萃取(100ml X2)，合并有机相，加入30ml20Q/^的氢氧化钠溶液剧烈搅拌，分液，取有机相 重复上述操作2次，合并水相，在水浴下加入浓盐酸至pH-l，冰浴冷却，析出 白色针状晶体，抽滤、烘干，得3-甲基-4-羟基苯乙酮21.7g,收率72.3%，含量 98.3% (HPLC)， m.p. 107 109°C。 第三步3-甲基-4-甲氧基苯乙酮的合成
3-甲基-4-羟基苯乙酮22.5g C0.15mo1)用20%的NaOH溶液120ml(0.6mo1) 溶解，搅拌，慢慢滴加硫酸二甲酯(0.6mol)，滴加完毕后升温至35 4(TC，反 应lh， TLC分析确定反应终点，反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼用5XNaOH 洗两次，再用饱和食盐水洗一次，干燥，得3-甲基-4-甲氧基苯乙酮19.2g，收率 85.3%，直接用于下步反应。 第四步3-甲基-4-甲氧基苯甲酸的合成
将3-甲基-4-甲氧基苯乙酮16.4g (O.lmol)与245ml 10%的KBrO C0.2mo1) 溶液混合加热至8(TC，回流搅拌反应8h，反应过程反应液pHMO，反应至有机 相消失后，冷却至室温，用CH2Cl2萃取(100mlX2)，水相用36%浓盐酸酸化 至pPK3。冰浴过夜，析出针状晶体，过滤，得14.1g对甲氧基苯甲酸，收率84.9 %，含量99.0。/o(HPLC)， m.p. 192.5 194。C。 实施例3
第一步对甲基苯酚乙酸酯的合成 将27g (0.25mol)对甲酚加到95mL (l.Omol)乙酸酐中，搅拌下缓慢加热 至回流，反应3.5h， TLC分析确定反应终点，反应结束后，蒸除过量的乙酸酐 和生成的乙酸，降至室温，缓慢加入100ml饱和NaHCO3溶液，用012(:12(100 mlX2)萃取，分出有机相，用无水Na2S04干燥，抽滤，浓縮得对甲基苯酚乙 酸酯35.7g,收率95.2%，直接用于下步反应。第二步2-羟基-5-甲基苯乙酮的合成
对甲基苯酚乙酸酯30g (0.2md)与120g经无水硫酸钠干燥过的硝基苯在 剧烈搅拌下分批加入无水A1C13 32g (0.24 mol)，加毕，升温至130 140°C，反 应1.5 2h，气相检测确定反应终点，反应完毕将反应物倒入320g碎冰+35ml 浓盐酸混合物中，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取(100mlX2)，合并有机相， 加入30ml 20%的氢氧化钠溶液剧烈搅拌，分液，取有机相重复上述操作2次， 合并水相，在水浴下加入浓盐酸至pH4，冰浴冷却，析出白色针状晶体，抽滤、 烘干，得2-羟基-5-甲基苯乙酮26.3g，收率87.7% ，含量98.2% (HPLC)， m.p. 46~49 。C。
第三步2-甲氧基-5-甲基苯乙酮的合成
2-羟基-5-甲基苯乙酮22.5g (0.15mol)用20%的NaOH溶液90ml(0.45mo1) 溶解，搅拌，慢慢滴加硫酸二甲酯(0.45moD，滴加完毕后升温至60°C，反应 lh， TLC分析确定反应终点，反应完毕，降至室温，抽滤，滤饼用5%NaOH 洗两次，再用饱和食盐水洗一次，干燥，得2-甲氧基-5-甲基苯乙酮23.1g，收率 86.5%，直接用于下步反应。 第四步2-甲氧基-5-甲基苯甲酸的合成
将2-甲氧基-5-甲基苯乙酮16.4g (O.lmol)与245ml 10%的KBrO (0.2mol) 溶液混合加热至8(TC，回流搅拌反应8h，反应过程反应液pHMO，反应至有机 相消失后，冷却至室温，用CH2Cl2萃取(100mlX2)，水相用36%浓盐酸酸化 至pH《。冰浴过夜，析出针状晶体，过滤，得14.3g2-甲氧基-5-甲基苯甲酸， 收率86.0%，含量99.2o/o(HPLC)， m.p.78 79。C。
实施例4 第一步邻氯苯酚丙酸酯的合成
参照实施例2第一步，32.13g (0.25mol)用邻氯苯酚代替邻甲酚，96.5ml (0.75mol)丙酸酐代替乙酸酐，回流反应4h，得邻氯基苯酚丙酸酯45.1g,收率 97.8%，无需精制，直接用于下步反应。 第二步3-氯-4-羟基苯基乙基酮的合成
参照实施例2第二步，用36.9g (0.2mol)邻氯基苯酚丙酸酯代替邻甲基苯酚 乙酸酯，用助溶剂NaCl(369g)代替溶剂，于70'C反应1.5 2h，用64.8g (0.4mol) 无水FeCl3代替无水AlCl3，得3-氯-4-羟基苯基乙基酮29.4g，收率79.7%，含量 97.3%(HPLC)， m.p. U4 115。C。 第三步3-氯-4-甲氧基苯基乙基酮的合成参照实施例2第三步，用26.7g (0.15mol) 3-氯-4-羟基苯基乙基酮代替3-甲 基-4-羟基苯乙酮，用42.6g(0.3mol)碘甲烷代替硫酸二甲酯，回流反应6h，得3-氯-4-甲氧基苯基乙基酮28.1g，收率94.4%，无需精制，直接用于下步反应。 第四步3-氯-4-甲氧基苯甲酸的合成
参照实施例2第四步，用19.85g (O.lmol) 3-氯-4-甲氧基苯基乙基酮代替3-甲基-4-甲氧基苯乙酮，用410ml (0.5mol) KCIO代替KBrO得3-氯-4-甲氧基苯甲 酸15.0g，收率80.4%，含量99.2。/o(HPLC)， m.p. 212 213°C 。 实施例5
第一步对氯苯酚丁酸酯的合成
参照实施例3第一步，用32.13§(0.2511101)对氯苯酚代替对甲基甲酚，82ml (0.5mol)丁酸酐代替乙酸酐，回流反应4h，得对氯苯酚丁酸酯48.7g,收率98.1 %，无需精制，直接用于下步反应。 第二步2-羟基-5-氯苯基丙基酮的合成
参照实施例3第二步，用39.7g (0.2mol)对氯苯酚丁酸酯代替对甲基苯酚乙 酸酯，用助溶剂KC1 (198.5g)代替溶剂，用108.8g (0.8mol)无水ZnCl2代替无水 A1C13，于160'C反应1.5~2h，得2-羟基-5-氯苯基丙基酮35.0g,收率88.2%，含 量98.1% (HPLC)， m.p. 49 50°C 。 第三步2-甲氧基-5-氯苯基丙基酮的合成
参照实施例3第三步，用29.8g (0.15mol) 2-羟基-5-氯苯基丙基酮代替2-羟 基-5-甲基苯乙酮，用32g (0.225mol)碘甲垸代替硫酸二甲酯，回流反应5h，得 3-氯-4-甲氧基苯乙酮得2-甲氧基-5-氯苯基丙基酮29.4g，收率92.2% ，无需精制， 直接用于下步反应。 第四步2-甲氧基-5-氯苯甲酸的合成
参照实施例3第四步，用21.25g (0.1mol)2-甲氧基-5-氯苯基丙基酮代替3-甲基-4-甲氧基苯乙酮，用NaClO 406ml (0.6mol)代替KBrO，得3-氯-4-甲氧基 苯甲酸得15.4g2-甲氧基-5-氯苯甲酸，收率82.5%，含量99.6% (HPLC)， m.p. 80 81°C。
权利要求
1. 烷氧基安息香酸类化合物的制备方法，依次包括如下步骤第一步以苯酚或邻位、对位为甲基或氯的苯酚衍生物为原料，与单一酸酐在回流条件下进行酰化反应，制得相应的苯酚酯及其衍生物，苯酚或邻位、对位为甲基或氯的苯酚与单一酸酐的摩尔比为1∶2～6；第二步苯酚酯及其衍生物在溶剂或助溶剂中，在Lewis酸催化下，进行Fries重排反应制得邻、对烷酰基苯酚及其衍生物，所用苯酚酯及其衍生物与所用溶剂的重量比为1∶4～10，所用苯酚酯及其衍生物与所用助溶剂的重量比为1∶5～10，所用Lewis酸与苯酚酯及其衍生物的摩尔比为1∶1.2～4。第三步邻、对烷酰基苯酚及其衍生物在碱存在下，通过甲基化试剂对烷酰基苯酚进行甲醚化，制得邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物，所用邻、对烷酰基苯酚及其衍生物与碱的摩尔比为1∶1.5～5，所用邻、对烷酰基苯酚及其衍生物与甲基化试剂的摩尔比为1∶1.5～5。第四步邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物在次卤酸盐存在下，氧化为烷氧基安息香酸类化合物，邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物与次卤酸钠的摩尔比为1∶2～6。
2. 按权利要求1所述的烷氧基安息香酸类化合物的制备方法，其特征在于第 一步酰化反应所用的单一酸酐是乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
3. 按权利要求1所述的垸氧基安息香酸类化合物的制备方法，其特征在于第 二步Fries重排反应所用的溶剂是硝基苯或二硫化碳，所用的助溶剂是氯化钠或 氯化钾，所用的Lewis酸是三氯化铁、三氯化铝或氯化锌。
4. 按权利要求1所述的烷氧基安息香酸类化合物的制备方法，其特征在于第 三步醚化反应所用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾，所用的甲基化剂是碘甲烷或硫 酸二甲酯。
5. 按权利要求1所述的烷氧基安息香酸类化合物的制备方法，其特征在于第 四步氧化反应所用的次卤酸钠是次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠或次溴酸钾。
全文摘要
本发明公开的烷氧基安息香酸类化合物的制备方法，依次包括如下步骤以苯酚或邻位、对位为甲基或氯的苯酚衍生物为原料，首先与单一酸酐酰化反应制得相应的苯酚酯及其衍生物，该苯酚酯及其衍生物在溶剂或助溶剂中，在Lewis酸催化下，进行Fries重排反应制得邻、对烷酰基苯酚及其衍生物，然后在碱存在下，通过甲基化试剂对烷酰基苯酚进行醚化，制得邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物，最后邻、对烷酰基苯基甲基醚及其衍生物在次卤酸盐存在下，氧化为烷氧基安息香酸类化合物。本发明工艺操作简单，反应条件易于控制，原料易得，收率高，制造成本低。
文档编号C07C51/09GK101417947SQ200810162638
公开日2009年4月29日 申请日期2008年12月8日 优先权日2008年12月8日
发明者戴立言, 王学东 申请人:温州医学院;浙江大学