用于制备异法戈明以及它的衍生物的新方法

专利名称：用于制备异法戈明以及它的衍生物的新方法
技术领域：
本发明提供了新方法以及中间体来制造异法戈明(isofagomine)、它的衍生物、以 及它们的盐类，以作为药物组合物使用。
背景技术：
亚氨基糖类(iminosugars)是糖苷酶类的强效抑制剂。该异法戈明家族的氮杂糖 类(Azasugars)是P _糖苷酶类构型保持的抑制剂，这是由于在该亚氨基糖的异头中心的 一个质子化的内环氮以及该酶的催化性亲核体之间形成一种强烈的静电作用。此类抑制剂 模拟了在糖苷键的水解中的过渡态。异法戈明，(3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基哌啶， 也称为IFG，是一种糖苷酶抑制剂，将它合成以期望它会作为一种肝糖原磷酸化酶抑制剂对 糖尿病的治疗有效(参见授予Sierks等人的U. S. 5， 844， 102以及授予L皿dgren等人的 5， 863， 903，两者都通过引用结合在此)。 在美国专利申请序列号11/752,658中也已经描述了 IFG酒石酸盐，它的生产、以 及其治疗戈谢病(Gaucher Disease)的用途，通过引用将其结合在此。
IFG以及IFG衍生物 IFG和/或N-烷基化的IFG衍生物授予Sierks的美国专利5， 844， 102、授 予Lundgren的5， 863， 903、以及授予Kristiansen等人的6， 046， 214 ;Jespersen等 人的Angew. Chem. ， Int. ed. Engl. 1994 ;33 :1778-9 ;Dong等人的Biochem. 1996 ;35 : 2788 ;Lundgren等人的Diabetes. 1996 ;45 :S2521 ;Schuster等人的Bioorg Med Chem Lett. 1999 ;9(4) :615-8 ;Andersch等人的Chem. Eur. J. 2001 ;7 :3744-3747 ;Jakobsen等 人的Bioorg Med Chem. 733-44 ;36 :435 ;Pandy等人的Synthesis. 1263-1267 ;Zhou等人 的Org Lett. 2001 ;3(2) :201-3 ;Best等人的Can. J. Chem. /Rev. Can. Chim. 2002 ;80(8): 857-865 ;Huizhen等人的J. CarbohydrChem. 223-238 ;Mehta等人的Tetrahedron Letters 2005 ;41 (30) :5747-5751 ;0uchi等人的J Org Chem. 2005 ;70 (13) :5207-14 ;以及近来 Meloncelli等人的Australian Journal of Chemistry2006 ;59 (11) 827-833。 L立体异构 体的合成描述于Panfil等人的J. Carbohydr Chem. 2006 ;25 :673-84中。在这一段落中的 所有参考文献都通过弓I用结合在此。 简言之，Jespersen首次描述了从1，6 :2， 3_ 二脱水-4_0-苄基-P _D_吡喃甘露糖 开始在一个六步的合成中合成IFG。这种方法采用了通过用溴化乙烯基镁进行环氧化物开 环而在C-7处引入一个羟甲基基团，随后在乙醇中进行臭氧分解以给出1，6-脱水-4-0-节 基-13 -D-吡喃葡糖。用硫酸将该酐键的水解以及氧化性的碳链裂解提供了一种戊二醛糖 (pentodialdose)，它是通过用氨进行还原性胺化来进行环化以生产IFG的4_0_苄基衍生物。通过在酸性条件下进行氢化作用(氢以及钯碳)将该保护基去除以生成IFG的HC1盐。
Dong等人描述了 IFG的二糖衍生物的合成。 Jakobsen描述了从丙烯醛合成IFG以及N_取代的IFG衍生物、以及通过对3_0 苄化了的IFG进行直接烷化来制备N-烷基衍生物。此类N-烷基衍生物包括N-甲基、丁 基、烯丙基、丙炔_3-基、1-十二烷基、乙酰基、CH2CH2C00H、苄基、CH2CH2Ph、 N02PhCH2CH2、 CH2CH2CH2-Ph、环己基丙-3-基、以及CH2CH = CHPh。 Pandey描述了在l-N-亚氨基糖型糖苷酶抑制剂(包括异法戈明)的合成 中，从酒石酸开始对PET-产生的a-三甲基甲硅烷基甲胺自由基阳离子进行环化 以成为一个系链乙炔部分，用于产生紧挨着一个立构中心(l-[苄基(三甲基硅烷 基_甲基)氨基]_1，4，5-三脱氧-2，3-0-(1-甲基亚乙基)_苏型_戊-4-炔醇， 1_[Benzyl(trimethylsilyl-methyl)amino]_1， 4， 5_trideoxy_2， 3_0_ (l-methylethylide ne) _threo_pent_4_ynitol)的一个氨甲基基团。 Andersch以及Bols描述了通过应用一种C_4氧化方法从D_阿拉伯糖开始成为 a -D-阿拉伯-吡喃糖苷(a -D-arabino-pyranoside)的IFG的合成。所获得的的醛酮糖 (aldoketose)与硝基甲烷的随后的亨利反应提供了所需要的支链的碳水化合物前体，这产 生了 IFG(17X至21X的总产率)。 Best等人描述了从D-木糖合成IFG， D_木糖通过 一 种衍生的咪唑酯 (imidazylate)转化成苄基2， 3_0_异亚丙基_ P _L_木吡喃糖苷，之后将其转化成一种腈， 该腈通过还原以及基团保护的操作，给出了苄基4-C-氨甲基-4-脱氧-a -D-阿拉伯糖苷。 用氢以及钯碳还原进行的胺化产生了异法戈明HCl。 Huizhen描述了通过将对应的氮杂糖直接烷化，合成IFG类似物(3R， 4R， 5R) -N- (2-膦酰基乙基)-3 ， 4- 二羟基-5-羟甲基-哌啶、(3R， 4R， 5R) _N_ (2-膦酰基乙 基)-3， 4- 二羟基-5-羟基-甲基哌啶、以及(3R， 4R， 5R) _N_ (10-氯代_9_蒽甲基)-3， 4- 二 羟基_5-羟基-甲基哌啶。 0uchi等人描述了 1-氮杂糖(包括IFG)的合成，该合成通过立体选择性的环氧化 作用以及中间体叔_ 丁基联苯甲硅烷基氯化物(tert-butyldiphenylsilylcholoride)乙 烯基衍生物从N-Boc-5-羟基-3-哌啶开始，随后该乙烯基进行氧化裂解，成为一种醛，随后 是还原和脱保护以生成IFG。 Schuster等人披露了 IFG的甲基_以及羟甲基衍生物，它们通过醛縮酶催化的
c-c键的形成来产生。 Mehta等人描述了由从降冰片基结构中提取的一种适当官能化的环戊烯中间体而 立体选择性的合成异法戈明类似物。在构建该哌啶环中的关键步骤是双还原胺化作用或分 子间以及分子内的N-烷化作用。异法戈明衍生物在酶活性测定中显示出适度的抑制活性。
Ouchi等人描述了通过以一种高度立体控制的方式进行立体选择性的环氧化作用 以及位置选择的环裂解而从手性的N-Boc-5-羟基-3-哌啶合成IFG。 Zhou等人描述了从烟酸甲酯开始通过对取代的吡啶进行1，2-还原反应来合成 IFG。 用于治疗疾病的IFG 已经证明异法戈明以及相关化合物在增加溶酶体酶P-葡糖脑苷脂酶(也称为GCase)的活性方面是有效的，参见美国专利6， 158， 583、6， 916， 839、和7， 141， 582，以及美 国专利申请书序列号10/988,428以及10/988， 427， 二者都于2004年11月12日提交(所 有这些都通过引用结合在此)。出乎意料地发现了在特异性的酶抑制剂的合成期间，它可 以特异性地与该酶结合，在ER中稳定蛋白质折叠，但是在溶酶体中在其原有的位置上可以 与该酶解离，由此通过增加该酶(该酶被处理而不是被降解)的水平来增加酶活性。IFG， GCase的一种抑制剂，结合在野生型以及突变体GCase 二者的活性位点，并且在合成以及处 理期间稳定该酶(Steet等人的Biochem Pharmacol. 2007 ;73(9) :1376-83 ;lieberman等 人的Nature Chem Biol. 2007 ;3 (2) :101-7)。因为IFG可以从该活性位点解离，IFG结合 的净效果是在GCase处理、转运到溶酶体、以及活性方面的一个增加。 重要地是，已经显示IFG恢复了由于错义突变以及变得降解而不稳定的GCase的 突变体形式的处理、转运、以及活性。在"药理学的分子伴侣"不存在时，在ER中该突变的酶 类蛋白的错折叠(Ishii等人的Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996 ;220 :812-815)在它成 熟成最终产物的过程中被延缓，并且随后通过该ER关联的降解机理而降解。纯合的GCase 突变体与该溶酶体贮积病Gaucher病相关联。在活体外，IFG显示出在来自Gaucher患者 的成纤维细胞中增加了 GCase突变体的活性(参见美国专利号6， 583， 158、6， 916， 829、以及 7， 141， 582，所有这些都通过弓I用结合在此)。在体内，在Gaucher病的一种小鼠模型中用 IFG处理增加了 GCase活性并且改善了表型，该模型表达了在P-葡糖脑苷脂酶基因(Gba) 基因中的突变(未公布的资料)。最近，IFG酒石酸盐已经表明增加了健康的志愿者中的人 GCase的活性，在1期临床试验中高达3. 5倍。在2期临床试验中，IFG酒石酸盐也已经表 明在戈谢病患者中增加了 GCase活性，这些戈谢病患者表达了某些产生错折叠的Gcase的 错义突变。 此外，在基因编码的突变体以及帕金森病之间存在一种已被很好地确认的联系。 在一项研究中，发现患有罕见的、初期发病的治疗抵抗的帕金森氏综合征患者具有至少带 有一个Gba错义突变的一个等位基因，包括对于N370S纯合的以及杂合的个体，N370S是 典型地与1型非神经病理病变有关的一种突变体(Tayebi等人的Mol. Genet. Metab. 2003 ; 79 ;104-109)。在另一项研究中，对患有原发性的帕金森病的Ashkenazi Jews评估了六个 Gba突变(N370S、L444P、84GG、V394L、以及R496H)，对已知的Gba突变而言大多数是杂合的 (Aharon-Peretz等人的New Eng. J. Med. 2004 ;351 :1972-77)。巾白金森病以及Gaucher病 还共有一些病理学的特征，这些特征包括神经元的损失、星形细胞增多症、以及在海马神经 元中(CA2-4区域)细胞毒性的路易体样(Lewy-body-like) ci-突触核蛋白包含体的存在 (Wong等人的Mol. Genet. Metabol. 2004 ;38 :192-207)。

发明内容
本发明提供了用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的一种方法，该方 法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1， 2-二酮来保护所述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述 阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的 腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇脱保护。 在另一个实施方案中，本发明可任选地包括一个步骤，在该步骤中通过一种活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物转化成所述木糖衍生物，其中在转化之前可任选地将该活化 的体系分离。在另一个实施方案中本发明任选地包括使用一种活化的体系将所述木糖衍生 物转化成所述腈的一个转化步骤，其中在转化之前可任选地将该活化的体系分离，随后通 过一种氰基来源进行取代。 在另一个实施方案中，本发明任选地包括一种在纯化所述木糖衍生物之后获得所 述腈。 在另一个实施方案中，本发明可任选地包括通过一种Mitsunobu反转反应(以形 成一种反转的酯衍生物)以及皂化作用将所述阿拉伯糖衍生物转化成所述木糖衍生物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们 的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成 一种糖苷；使用一种1，2-二酮来保护所述糖苷的2_以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉 伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物 转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的异法戈明盐并且将所述异法戈明盐 脱保护。 在又一个实施方案中，本发明提供了 一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们 的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成 一种糖苷；使用一种1，2-二酮来保护所述糖苷的2_以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉 伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物 转化成一种三保护的腈；将所述腈还原成一种三保护的伯胺；将所述伯胺脱保护成为一种 二醇并且使用催化氢化作用。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们 的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成 一种糖苷；通过使用一种縮酮或酮将所述受保护的糖苷转化成一种丙酮化合物来进一步保 护；将所述丙酮化合物转化成一种烷氧化物并且与一种烷化剂反应以形成一种醚；将所述 醚转化成具有两个保护基保护的一种二醇；使用选择性的醚化作用以形成一种三保护的阿 拉伯糖衍生物来进一步保护所述二醇；使用一种活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物转化 成一种三保护的木糖衍生物；使用一种活化的体系将所述木糖衍生物转化成一种三保护的 腈；使用催化氢化作用将所述腈转化。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们 的酸式盐的方法，该方法包括将L-(-)-木糖与一种醇、一种活化剂、以及任选地一种溶剂 进行接触以形成一种受保护的糖苷；将所述糖苷转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述 木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇 脱保护。 在另一个实施方案中，本发明提供了具有以下化学式的一种化合物
以及使用这种化合物来制造异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的一种方法。
详细说明
定义 在本发明的背景之内以及每个术语所使用的特定的背景中，本说明书中使用的这
些术语以及縮写在本领域中具有它们平常的含义。某些术语和縮写在如下或在本说明书的
别处进行了详述，以在本发明的方法以及组合物的描述上来对实践者提供额外的指导。 "CsF"是指氟化铯。"DMA"是指N， N_ 二甲基苯胺" DMF "是指N， N- 二甲基甲酰胺。"NMP"是指N-甲基吡咯烷酮。 "DMSO"是指二甲亚砜。 "LG"是指离去基团。h3co q "MTBE"是指甲基叔丁基醚。
"Pd/C"是指钯碳。"Pd(0H)2/C"是指处于其任何不同形式的碳上的氢氧化钯，包括Pearlman' s催 化剂或任何称作Degussa催化剂的表现形式。
"PG"以及"PG2"是指一种羟基保护基。 "pto/是指氧化铂，包括水合形式。BnO "THF"是指四氢呋喃。
"TLC"是指薄层色谱法。
"Bn"是指苄基。 该术语"羟基保护基"或"PG"或"PG2"包括本领域普通技术人员已知的用来避免
不希望的反应的任何针对羟基的普通保护基，诸如但不局限于4-甲氧苄基、苄基、三甲基
硅烷基、縮醛类、縮酮类、以及融合的二縮酮类"PG"以及"Ptf"可以相同或不同。 该术语"离去基团"或LG包括在本领域中的那些普通技术人员已知的离去基团，
诸如但不局限于烷基以及芳基磺酸酯类(诸如苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯)、卤化物
(诸如I、Br、以及Cl)、羧酸酯类(诸如乙酸酯、以及三氟乙酸酯类)、以及氰酸酯(诸如硫
氰酸酯)基团。 该縮写"IFG"是指异法戈明或(3R，4R，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-哌啶。IFG 具有分子式C6H13N03以及分子量147. 17。在授予Sierks等人的美国专利5， 844， 102中以 及授予L皿dgren等人的5， 863， 903中(两者都通过引用结合在此)描述了 IFG，并且具有
下列结构
<formula>formula see original document page 9</formula>
『G 异法戈明 (3R' 4R， 5R)-3, 4-二羟基一 5~^￡甲基-旅啶 IFG衍生物包括可以使用在本申请提交之时本领域普通技术人员已知的一种通用 的化学反应技术从IFG制备的分子。 如在此所使用的，取代的烷基是指多种烷基基团，其中一个或多个氢原子已被以 下各项所替代卤素、氧、羟基、胺(伯)、胺(由如上的烷基取代的仲烷基)、胺(由以上定 义的烷基取代的叔_烷基)、硫、-SH或苯基)， 如在此所使用的，取代的环烷基涉及由一个烷基基团取代的环烷基，其中该烷基 是如以上所定义或一个基团，其中一个或多个氢原子已通过以下各项所替代卤素、氧、羟 基、胺(伯)、胺(被如上的烷基取代了的仲烷基)、胺(由以上定义的烷基取代的叔-烷 基)、硫、-SH、或苯基，如在此所使用的，取代的芳基是指被一个或多个取代基所取代的一个 芳香环，该取代基是选自下组，其构成为烷基、链烯基、炔基、卣素、烷氧基、酰氧基、氨基、
羟基、羧基、氰基、硝基、烷硫基、以及硫代烷基，其中烷硫基是指基团-s-烷基，并且硫代烷
基是指具有一个或多个-SH基团的一个烷基基团。
IFG以及IFG衍生物的合成 通过用一种1， 2- 二酮保护的D-阿拉伯糖合成IFG
<formula>formula see original document page 10</formula>
0062] 其中&以及R2独立地是取代的或未取代的烷基(如Q-Ce烷基)、取代的或未取 代的芳基(如苄基或萘基)、或&与R2 —起可以形成一个取代的或未取代的环烷基，诸如
环己烷(来自环己二酮起始材料)。!^l:^i"4ti 使用有或者没有溶剂(未稀释的反应)的一种适当的醇以及一种活化剂可以将 D-阿拉伯糖转化成相应的受保护的糖苷(A)。例如，可以用于该羟基基团的醇类的范围包 括苯甲醇、取代的苯甲醇诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇、取代的二苯基甲醇、甲 醇、乙醇、异丙醇、环己基甲基醇、以及类似基团。该保护反应可以在有或者没有溶剂的条件 下完成，该溶剂是诸如二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、DMA、NMP或它们的混合物。该活化 剂可以包括HC1、 HBr、 H^(V—些其他的无机酸、乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸的另一个酰基 氯。该反应可以在从大约环境温度至大约10(TC的温度范围下运行，时间范围是从大约2小 时到48小时。优选的是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更优选的是苯甲醇。优选的溶剂包括 二噁烷、THF、或未稀释的反应(neat reaction)，并且优选的是未稀释的反应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H2S04，并且更优选的是乙酰氯。通过用一种非极性溶剂进行沉淀可以容 易地分离出纯的产品。对于这种产品而言优选的溶剂以及温度是在环境温度下的甲基-叔 丁基醚。 该糖苷(A)可以通过与一种1，2_ 二酮或它的二烷基縮酮在一种质子酸或一种路 易斯酸以及一种醇(该醇还可以作为溶剂)的存在下进行反应作为一种二縮酮(B)得到进 一步保护。例如，脂肪族的或芳香族的二酮类，诸如l，2-丁二酮、l，2-环己二酮、l，2-二苯 基乙二酮、或9， 10-菲醌、或它们对应的縮酮，可以与一种邻二醇在一种质子酸(诸如HC1、 4S(V樟脑磺酸、对甲苯磺酸)或一种路易斯酸(诸如三氟化硼乙醚合物或四氯化钛)的 存在下进行反应。可以使用一种醇如甲醇、乙醇、异丙醇、类似物、以及它们的混合物作为 一种溶剂。对于这种反应优选的条件是1，2-丁二酮或1，2-环己二酮在甲醇中在环境温度 至35t:下与樟脑磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更优选的条件是1，2-丁二酮在甲醇中在 35t:下与樟脑磺酸一起。可以容易地获得纯的产品，例如通过从异丙醇、异丙醇与庚烷、或 乙酸乙酯与庚烷中结晶。 可以通过一种活化的体系(C)将该三保护的中间体阿拉伯糖衍生物(B)直接转化 成该对应的木糖衍生物(D)，其中LG表示一个离去基团。该路线包括将该阿拉伯糖羟基活 化成一个离散的(discreet)、可分离的活化的体系(C)，随后使用如以下所指明的一种氧 源进行取代而同时反转。该活化的体系(C)可以被分离或不被分离以转化成该木糖衍生物 (D)。该化合物B的羟基基团可以用一种酯活化，该酯是诸如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三 氟甲磺酸酯、以及类似物，它是在一种有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s碱基、三乙 胺)的存在下、在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中、在从大约-2(TC到大 约环境温度的温度下由对应的酸酐或磺酰氯形成。优选的条件是在-20°〇下在二氯甲烷中 使用对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后将未经纯化的磺酸酯分离。更优选的条 件是在-20°〇下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后将未经纯化的三氟甲磺酸 酯分离。构型反转的取代可以用氧亲核体(优选碱金属的或碱土金属的亚硝酸盐)在从大 约(TC到大约4(TC的温度下在常用于这类反应的溶剂(例如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、 NMP、以及类似溶剂)中来完成。对于三氟甲磺酸酯的取代而言优选的条件是在环境温度下 亚硝酸钾或亚硝酸钠在DMF中，或用四甲基铵、四乙基铵、四丙基铵、或四丁基铵的亚硝酸 盐在DMF或丙酮中的取代。更优选的条件是在环境温度下亚硝酸钠或亚硝酸钾在DMF中或 在环境温度下四乙基铵亚硝酸盐在丙酮中。在本发明的另一个实施方案中，其中该转化是 在没有分离该活化的体系(C)时运行的，优选的条件是在-2(TC下在二氯甲烷中使用三氟 甲磺酸酐以及吡啶，随后用异丙醇将未反应的酸酐破坏、用丙酮稀释、并且在环境温度下进 行四乙基铵或四丁基铵亚硝酸盐的加成反应。纯化产品可以通过从一种双溶剂体系中结晶 而容易地获得，该体系使用了一种极性的以及一种非极性的组分。对于这种反应而言优选 的结晶溶剂是异丙醇和庚烷。 通过一种活化的体系可以将具有通式(D)的三保护的木糖衍生物转化成腈化合 物(F)而同时构型反转。与如上所述的方法类似，该路线包括将该木糖羟基活化成一个离 散的、可分离的活化的体系(E)，随后通过一种氰基来源进行取代。该腈化合物(F)还可以 从该木糖衍生物(D)获得，而不对该活化的体系(E)进行分离。该木糖衍生物的羟基基团 可以用一种酯(诸如对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及类似物)进行活化，该酯是在一种温和的有机碱(诸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s碱、三乙胺、以及类似物)的 存在下，在一种非极性溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、或甲苯)中，在从大约-2(TC到大约环境 温度的温度下，由对应的酸酐或磺酰氯形成。优选的条件是在-20°〇下在二氯甲烷中使用 对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后不经纯化将该三氟甲磺酸酯分离。更优选的 条件是在-20°〇下二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后不经纯化将该三氟甲磺酸
酯的分离。构型反转的取代可以在从大约ot:到大约4(rc下优选用一些试剂(诸如碱金属
或碱土金属氰化物、或四烷基铵氰化物)在极性的疏质子溶剂(诸如THF、 DMF、 DMA、 NMP、 DMSO、以及类似物)中完成。对于三氟甲磺酸酯的取代而言优选的条件是在环境温度下在 THF中使用四乙基铵氰化物。当该转化在不分离该活化的体系(E)时进行时，优选的条件是 在-2(TC下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后用异丙醇将未反应的酸酐破坏， 用THF稀释，并且在环境温度下进行四乙基铵氰化物的加成反应。纯化产品可以通过萃取 随后通过从有或没有一种非极性溶剂(诸如己烷、庚烷、或甲苯)的一种醇溶剂中结晶来获 得。该优选的溶剂体系是异丙醇和庚烷。 该腈(F)可以不经该木糖衍生物(D)的纯化而从阿拉伯糖衍生物(B)获得。
具有通式(F)的一种腈可以用在水或一种水性共溶剂体系中的一种酸转化为具 有通式(G)的一种二醇。该酸可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及类似物。该脱保护作用 可以在室温下在水中进行约2至约4小时。从一种非极性溶剂的研磨可以容易地提供该二 醇。可替代地，该产品(G)可以从溶剂体系(诸如醇或乙酸乙酯)中结晶出来，该溶剂体系 有或没有一种非极性溶剂，诸如己烷、庚烷、或甲苯。对于这种反应而言优选的条件是水和 三氟乙酸在室温下持续16小时，随后蒸发溶剂并且将反应产物进行庚烷研磨。
将该通式(G)的一种腈中间体转化成异法戈明酸式盐可以通过适当地选择保护 基(如苄基或4_甲氧苄基基团)在一个步骤中进行。腈还原反应、异头中心处的脱保护 作用、闭环作用、以及环亚胺的氢化作用可以在氢化作用的条件下在一个单一的步骤中完 成以便以高产率提供异法戈明酸式盐。催化氢化作用可以用处于1%至20%的负载量的多 种针对此类氢化作用的普通催化剂(包括Pd/C、 Pd(OH)2/C、 Pt02、 Pd(OAc)y或以的催化剂 的组合)在范围从14psi至100psi的氢气压力下，在质子的或疏质子的极性溶剂中进行， 该溶剂优选诸如甲醇、乙醇、异丙醇的一种醇，有或没有水共溶齐U。还可以使用酯类，诸如乙 酸异丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯。该氢化作用可以在一种无机酸(诸如HCl、HBr、HC1(^、 H3P(VH^0》、或一种羧酸(诸如酒石酸或乙酸)的存在下进行。应注意乙酸还可以起溶剂 的作用，有或者没有水作为共溶剂。该氢化作用可以按转化率的要求运行短暂的或延长的 时段。优选的条件是在从40psi至100psi的压力下在一种醇溶剂以及水中与HC1、乙酸、或 酒石酸一起使用负载量为5%至20%的Pd(OH)2/C。更优选的条件是在80psi的氢气压力 下在异丙醇以及水中与L-(+)-酒石酸一起使用20X的负载量的Pd(0H)yC。如果异法戈 明作为盐酸盐或其他的酸式盐形成，可以将它转化成游离碱并且然后转化成酒石酸盐。这 种方法还可用作从任何盐形式(包括酒石酸盐)来纯化异法戈明。
[OO71] 还可以通过Mits皿obu反转(成为反转的酯衍生物(C'))以及皂化作用，将该 中间体阿拉伯糖衍生物(B)转化成该木糖衍生物(D)。该Mitsunobu反应可以用多种烷基 偶氮二羧酸酯(诸如二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基衍生物、以及类似物)与一种膦(诸 如三苯膦、三丁基膦、以及类似物)一起与一种羧酸(诸如一种硝基苯甲酸衍生物)来进 行。Mits皿obu反应大至文描述于Mits皿obu， 0. ;Yamada， Y. Bull. Chem. Soc. Japan 1967， 40,2380-2382， The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesisand Transformation of Natural Products Mits皿obu， 0. Synthesis 1981， 1_28， Castro， B. R. Org. React.1983,29， 1， Hughes, D. L Org. React. 1992，42，335-656， Hughes，D. L. Org.Pr印.1996， 28， 127-164.(综述)它们各自通过引用以其整体结合在此。
优选的条件使用偶氮二羧酸二异丙酯、三苯基-或三丁基膦、4-硝基苯甲酸、或2， 4-二硝基苯甲酸、或3，5-二硝基苯甲酸。更优选的条件是使用偶氮二羧酸二异丙酯、三苯 膦、以及4-硝基苯甲酸。对于该反应优选的溶剂是THF。该反应的温度可以在从室温至回 流的范围内。优选的温度是反应组分的混合物在4(TC下，随后加热到6(TC。纯化可以通 过将C'从一种合适的醇溶剂(有或没有一种非极性溶剂)中结晶而完成。优选的溶剂包 括异丙醇或乙醇(有或没有庚烷)、或甲醇。更优选的条件是从甲醇中结晶。将中间体酯 (C')皂化成木糖衍生物(D)可以在从室温至回流的温度范围下在一种醇溶剂以及一种碱 金属碱的溶液中完成。对于这种反应的优选条件是一种醇(诸如甲醇或异丙醇)与氢氧化 钠或氢氧化钾一起。更优选的条件是在室温下的甲醇以及氢氧化钠。在水性处理之后，可 以通过从一种非极性溶剂中结晶将木糖衍生物(D)纯化或不经纯化就可以使用。 将具有通式(F)的一种腈转化为具有通式(IFG HX)的受保护的异法戈明酸式盐 可以在一个步骤中通过在异头中心处适当地选择保护基(如苄基或4_甲氧苄基)来进行。 腈还原反应、异头中心处的脱保护作用、闭环作用、以及该环亚胺的氢化作用可以在氢化作 用的条件下在一个单一的步骤中完成来以便以高产率来提供异法戈明酸式盐。催化氢化作 用可以用多种处于大约1%至大约20%的负载量的催化剂(包括Pd/C、 Pd(0H)2/C、 Pt02、 Pd(0Ac)2、或催化剂的一种组合)在从大约14psi至大约100psi的氢气压力下在质子的或 疏质子的极性溶剂中进行，该溶剂优选一种醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇，有或者没有水共溶 剂。酯类诸如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、或乙酸甲酯，可以作为疏质子溶剂使用。该氢化作用 可以在一种无机酸(诸如HCl、HBr、HC104、H3P04、H2S04)或一种羧酸(诸如酒石酸或乙酸) 的存在下进行。乙酸(有或者没有水作为共溶剂)也可以作为溶剂。该二縮酮保护基通常对于多种酸是稳定的，这允许在保持该保护基完整时进行氢化作用。氢化作用可以根据 转化率的要求运行短暂的或延长的时段。优选的条件是在大约40psi至大约100psi的压 力下，在一种醇溶剂以及水中与HC1 、乙酸、或酒石酸一起以大约5 %至20 %的负载量使用 Pd(OH)2/C。更优选的条件是在80psi的氢气压力下在异丙醇以及水中与HC1或乙酸一起 使用20X的负载量的Pd(OHh/C。该受保护的异法戈明可以是纯化的或不经纯化将其脱保 护。 可以通过在水中或一种水性共溶剂体系中的一种质子酸的作用将具有通式(I) 的异法戈明衍生物转化为异法戈明。酸类可以包括三氟乙酸、三氟甲磺酸、以及类似物。该 反应可以在水中在室温下进行大约2h至24h。在减压条件下除去溶剂具有蒸发掉在该脱保 护步骤期间除去的挥发性酸以及挥发性二酮的优点。可以将产生的IFG作为一种游离碱形 式或一种酸式盐分离。
<formula>formula see original document page 14</formula>
可以将具有通式(F)的一种化合物还原成该相应的伯胺(J)，例如在一种胺的存 在下通过氢化物(如氢化铝锂、selectride、硼烷、以及类似物质)的作用或通过催化氢化 作用。此类条件包括在三乙胺或H皿ig' s碱的存在下的Pd/C。 将(J)脱保护成为具有通式(K)的二醇可以使用之前在这种应用中设置的或在本 领域中已知的条件来完成。 可以使用在这种应用中设置的条件通过催化氢化作用将具有通式(K)的一种化
合物转化成IFG。可以将IFG进一步转化成IFG酒石酸盐，同样使用在这种应用中设置的条
件，用于直接转化亦或在固体载体上纯化随后转化成IFG酒石酸盐。
<formula>formula see original document page 14</formula> 通过在该通式(G)的一种化合物中的腈的还原反应得到该通式(K)的一种化合 物。该还原反应在氨的存在下使用一种金属催化剂以及氢气通过氢化作用来完成。条件包 括拉内镍以及在大约14psi至100psi压力下的氢气，在有或者没有水的一种醇中。优选 的条件是拉内镍以及在50psi下的氢，在甲醇以及水中。该还原反应还可以使用一种金属氢化物来完成。条件包括试剂类，如氢化铝锂。
<formula>formula see original document page 15</formula> 之前列出的步骤中有两个可以颠倒，这样使得具有通式(J)的一种化合物可以使 用在这种应用中设置的条件来氢化以便提供具有通式(I)的一种化合物。可以将这种产品 容易地转化为IFG、 IFG酸式盐，像IFG酒石酸盐。 转化成异法戈明酒石酸盐可以通过该游离碱的产生、在固体载体上的纯化、酒石 酸的加成反应、以及该产品的结晶作用来完成。可以不经在固体载体上纯化来将游离碱转 化成酒石酸盐。该游离碱可以通过一种碱(诸如一种无机碱、氨的气体或液体、氢氧化铵溶 液)的加成反应或通过将该盐暴露于碱性树脂中而形成。固体载体包括硅胶、处于不同的 活性等级的中性的或碱性的氧化铝、或一种碱性树脂柱。可以用极性的或非极性的溶剂进 行洗脱以便以一种纯化的形式提供游离的异法戈明。转化成酒石酸盐可以用一定范围的酸 碱之比来完成。因为酒石酸是一种二酸，可以使用相对于异法戈明游离碱为0. 5摩尔当量 直到l摩尔当量的酒石酸来形成酒石酸盐。酒石酸可以是消旋的(D或L形式)或三种立 体异构形式L-(+)形式、D-(-)形式、以及内消旋形式其中之一。用于制造该酒石酸盐的优 选的条件是使用氢氧化铵溶液来产生游离碱，用9 : 1的乙醇/氢氧化铵来洗脱在一个硅 胶柱上的游离碱，蒸发溶剂以及过量的氢氧化铵、在水/乙醇中形成酒石酸盐、并且从水/ 乙醇中结晶。 IFG以及酒石酸可以在化学计量的范围内组合。因为酒石酸是一种二酸，2 : l至
i : l的iFG/酒石酸的摩尔比提供了稳定的盐。优选的比率是i : i。该化学计量范围适
用于酒石酸的所有异构体。 使用一种縮酮中间体合成IFG以及它的衍生物
<formula>formula see original document page 16</formula>
可以使用一种有或者没有溶剂(未稀释的反应)的一种适当的醇以及一种活化剂 将D-阿拉伯糖转化成对应的受保护的糖苷(A)。例如，这些醇的范围可以包括在一种溶剂 中的苯甲醇、或取代的苯甲醇(诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇)、甲醇、乙醇、异丙醇、环己基甲 基醇、以及类似物。合适的溶剂包括但不局限于二氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、匿F、DMA、或 NMP，以及一种活化剂诸如HCl、HBr、H^(V或其他的无机酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸 的另一种酰基氯。该反应可以在范围从大约环境温度至大约10(TC的温度下运行，时间范围 是从大约2h至约48h。在一个实施方案中，优选的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇，并且更优 选的是苯甲醇。优选的溶剂包括二噁烷、THF、或未稀释的反应，并且更优选的是未稀释的反 应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H^(V并且更优选的是乙酰氯。通过用一种非极性溶剂 沉淀可以容易地将纯产品分离出。用于这种产品的优选的温度以及溶剂是在环境温度下的 甲基叔丁基醚。 可以将所获得的具有通式A的糖苷作为一种丙酮化合物在3-以及4-羟基基团处 进一步保护，该保护是通过在一种酸的存在下、有或者没有(未稀释的) 一种极性的共溶 剂，用一种酮或一种二甲基縮酮、或它的烯醇醚将(A)转化成縮酮(L)。例如，脂肪族的或芳 香族的酮类，诸如丙酮、2-丁酮、二苯甲酮、环己酮、或苯乙酮、或它们的对应的二烷基縮酮， 可以在一种酸(诸如4S(V对甲苯磺酸、樟脑磺酸、或三氟甲磺酸三甲基硅烷基酯)的存在下与一种邻二醇反应。共溶剂包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA、以及NMP。在一些情况下该酮 还可以是溶剂，如丙酮。反应温度的范围可以在从大约环境温度至10(TC。对于这种反应， 优选的条件是在4(TC下丙酮和2，2-二甲氧基丙烷与对甲苯磺酸。纯产品可以容易地通过 用包括一种极性的以及一种非极性的组分的一种二组分体系进行结晶而分离。对于这种纯 化而言优选的条件是乙酸乙酯以及庚烷。 可以将该丙酮化合物(L)作为一种醚在2-羟基处进一步保护，该保护是通过转化 成对应的烷氧化物，跟随有随后与一种烷化剂反应来提供具有通式M的一种化合物。之前 报告的保护措施使用了更昂贵的苄基溴以及贵重的氧化银。该烷氧化物的形成容易用一种 强碱(如一种碱氢化物)在一种极性的疏质子溶剂(诸如二烷基醚或THF、 DMF、 DMA、 NMP、 或对应于Ptf的匿S0)中来完成。Ptf烷化剂包括苄基卤或取代的苄基卤。反应温度可以在 从-2(TC至2(TC的范围内。对于这种反应，优选的条件是在0t:至l(TC下氢化钠在DMF中 以产生烷氧化物，随后用氯化苄进行烷化作用。纯产品可以容易地通过用水沉淀并且用一 种非极性的洗涤来除去过量水来分离。对于这种纯化作用，优选的非极性溶剂是庚烷。
在具有通式(M)的化合物中除去丙酮化合物以提供具有通式(N)的一种二醇是在 环境温度下在一种醇(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)中用一种无机酸(诸如HCl、HBr、H2S04)来 完成的。对于这种反应，优选的条件是环境温度下HC1在甲醇中。纯的产品(N)可以容易 地通过用水沉淀并且用一种非极性的洗涤来除去过量的水而分离。对于这种纯化，优选的 非极性溶剂是庚烷。 需要进行该二醇的额外的保护以改性成为目标分子。选择性的醚化作用以成为具
有通式(0)的一种分子可以在一种水-共沸混合物溶剂中在回流温度下使用一种锡导向的
方法(tin directed a卯roach)并且随后在中等温度下进行醚化作用来完成。可以在疏质 子溶剂(诸如苯、甲苯、或二甲苯)中使用二烷基或芳基锡(IV)氧化物(诸如二苯基、二甲 基、二丁基、二异丁基、或二辛基锡氧化物)来形成锡醚。随后的烷化作用可以用烷基或烷 芳基卤化物(诸如溴化苄或氯化苄)来完成。该反应可以通过使用试剂(诸如CsF或氯化 四乙铵)来加速，并且反应温度可以在从大约环境温度至大约10(TC的范围内。对于本发 明，优选的方法是在四丁基氯化铵的存在下使用在甲苯以及氯化节中的氧化二丁锡。纯化 作用可以容易地通过用水将该锡试剂进行沉淀来完成可以通过从一种双溶剂体系中结晶 来获得最终产物。对于这种反应而言优选的结晶溶剂是乙醇以及庚烷。
通过一种活化的体系(P)可以将该三保护的中间体阿拉伯糖衍生物直接转化成 对应的木糖衍生物(Q)。这包括将阿拉伯糖羟基活化成一种离散的、可分离的活化的体系 (Q)，随后使用一种廉价的氧源进行取代而同时反转。活化可以使用酯类，诸如对甲苯磺酸 酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、一种类似物，这些酯是由相应的酸酐或磺酰氯在一种有机碱 (诸如吡啶、三甲基吡啶、H皿ig' s碱、三乙胺)的存在下在一种非极性溶剂(诸如二氯甲 烷、氯仿、或甲苯)中在从大约-2(TC到大约环境温度的温度下形成。构型反转的取代可以 在从大约(TC到大约4(TC下用氧亲核体(诸如碱金属或碱土金属亚硝酸盐)在极性的在通 常用于这类反应的溶剂(如二氯甲烷、丙酮、THF、DMF、DMA、NMP、以及类似物)中完成。优 选的条件是在-l(TC下在二氯甲烷中使用三氟甲磺酸酐以及吡啶，随后无需纯化将该三氟 甲磺酸酯进行分离。对于三氟甲磺酸酯的取代而言，优选的条件是在环境温度下亚硝酸钠 或亚硝酸钾在DMF中。纯化的产品可以容易地通过从使用一种极性的以及一种非极性的组分的双溶剂体系中结晶而获得。对于这种反应而言优选的结晶溶剂是异丙醇和庚烷。
通过一种活化的体系用可以将具有通式(R)的三保护的木糖衍生物转化为腈 (S)，同时构型反转。与如上所述的方法类似，该路线包括将该木糖羟基活化成一种离散的、 可分离的活化的体系(R)，随后通过一种氰基来源进行取代。活化可以用烷基或芳基磺酸酯 的酯再次进行，优选对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、以及类似物，它们是由对应的
酸酐或磺酰氯在从大约-201:到大约环境温度的温度下在一种温和的有机碱(诸如吡啶、 三甲基吡啶、H皿ig' s碱、三乙胺、以及类似有机碱)的存在下在一种非极性溶剂(诸如二 氯甲烷、氯仿、或甲苯)中形成。构型反转的取代可以优选在极性的疏质子溶剂(诸如THF、 DMF、DMA、NMP、DMSO、以及类似物)中在从大约0t:到大约4(TC的温度下用试剂(诸如碱金 属或碱土金属的氰化物、四烷基铵氰化物)进行。优选的条件是在-l(TC下在二氯甲烷中使 用三氟甲磺酸酐以及吡啶。对于该三氟甲磺酸酯的取代而言，优选的条件是在环境温度下 四乙基铵氰化物在THF中。可以通过萃取并且随后从一种醇溶剂中结晶来获得纯化产品。 优选的溶剂是乙醇。 该腈中间体转化成异法戈明盐酸盐取决于保护基的选择可以在一个步骤中进行。 腈还原作用、三重脱保护作用、闭环作用、以及该环亚胺的氢化作用可以在氢化作用的条件 下在一个单一步骤中完成来以高产率提供异法戈明。催化氢化作用可以用多种用于此类氢 化作用的普通催化剂(包括Pd/C、Pd(0H)2/C、Pt02、Pd(0Ac)2、或催化剂的一个组合)以大 约1%至大约20%的负载量、在从大约14psi至大约100psi的氢气压力下、在质子的或疏 质子的极性溶剂中进行，这些溶剂优选醇类(诸如甲醇、乙醇、异丙醇)、或酯类、或乙酸。该 氢化作用是在一种酸的存在下进行的，该酸是诸如HC1、 HBr、 HC104、 H3P04、 H2S04、乙酸、三氟 乙酸、或酒石酸。该氢化作用可以运行短暂的或延长的时段，而没有产品分解的风险。优选 的条件是用Pd/C以及Pd(OH)2/C的一种混合物以大约5%至大约20%的负载量、在从大约 40psi至大约100psi的压力下、在一种醇溶剂中与HC1 —起进行该反应。更优选的条件是 10%的Pd/C负载量以及10%的Pd(OH)2/C负载量、在80psi氢气压力下、在乙醇中与HC1 一起。可以将这种盐酸盐转化成本发明的异法戈明酸式盐。
通过L-木糖来合成IFG
L-(-)-木糖也可以用于制造异法戈明。使用有或者没有溶剂(未稀释的反应)的 一种适当的醇以及一种活化剂可以将该糖转化成对应的受保护的糖苷(T)。例如，醇类的范 围可以包括苯甲醇、取代的苯甲醇类(诸如甲氧苄基醇、氯苯甲醇、二苯基甲醇)、取代的二 苯基甲醇类、甲醇、乙醇、异丙醇、环己基甲基醇、以及类似物，该醇是在一种溶剂中，诸如二 氯甲烷、氯仿、THF、二噁烷、DMF、 DMA、或NMP，与一种活化剂一起，诸如HC1、 HBr、 112504、或其 他的无机酸、或乙酰氯、丙酰氯、或一种羧酸的另一个酰基氯。该反应可以在从环境温度至 大约IO(TC的温度范围下运行范围从大约2h至大约48h的时间。对于本发明而言优选的醇是苯甲醇或取代的苯甲醇类，并且更优选的是苯甲醇。优选的溶剂包括二噁烷、THF、或未稀 释的反应，并且更优选的是未稀释的反应。优选的活化剂包括乙酰氯以及H2S04，并且更优 选的是乙酰氯。可以通过用一种非极性溶剂进行沉淀而容易地分离出纯的产品。对于这种 产品而言优选的溶剂以及温度是在环境温度下的甲基叔丁基醚。 通过在一种质子酸或一种路易斯酸以及一种醇(还可以作为该溶剂)的存在下 与一种1，2二酮或它的二烷基縮酮进行反应，该糖苷(T)可以直接变成二縮酮(D)。例如， 脂肪族的或芳香族的二酮类，诸如1，2-丁二酮、1，2-环己二酮、1，2-二苯基乙二酮、或9， 10-菲醌、或它们的对应的縮酮，在一种质子酸(诸如HC1、H2S(V樟脑磺酸、对甲苯磺酸)或 一种路易斯酸(诸如三氟化硼乙醚合物或四氯化钛)的存在下与一种邻二醇发生反应。醇
类包括范围在从大约ot:至回流的温度下的简单的脂肪醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、以及类
似物。对于这种反应优选的条件是l，2-丁二酮或l，2-环己二酮、在甲醇中的、在环境温 度至35t:下、与樟脑磺酸或三氟化硼乙醚合物一起。更优选的条件是l，2-丁二酮、在甲醇 中、在环境温度下、与樟脑磺酸一起。通过结晶作用可以容易地获得纯的产品。
实例 通过以下提出的实施例进一步说明本发明。此类实例仅供说明之用，并且决不限
制本发明的或任何示例性术语的范围以及含义。同样地，本发明不局限于在此所描述的任 何具体的优选实施方案。确实，本发明的多种变更以及变体对本领域的技术人员而言一旦 阅读了该说明书都将会是明显的，并且在不背离本发明的精神以及范围的前体下可以作出 这些变更或变体。因此，本发明仅受所附的权利要求书的界限连同权利要求书所赋予的等 效物的全部范围所限制。
实例1 :通过二噁烷稠合的阿拉伯糖来合成IFG酒石酸盐
<formula>formula see original document page 20</formula> 步骤l :将D-阿拉伯糖(250g、l. 67mol)以及苯甲醇(606mL、5. 83mol)在20。C下在 氮气下搅拌。以一个比率加入乙酰氯(50mL、0. 7mol)，使得该反应温度保持在2(TC至3(rC。 将该反应加热至5(TC持续16h，并且通过TLC来监测该反应。将该批料冷却至2(TC并用 MTBE(600mL)稀释。将该批料进一步冷却至(TC持续3h然后过滤。用3X300mL MTBE洗涤i亥 固体并且在真空下干燥。产物(1)作为一种白色固体(349g、87%)获得。^ NMR(300MHz， DMS0-d6) :7. 32(m，5H) ，4. 76(s， 1H) ，4. 66(d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 59(m，3H) ，4. 45(d， J = 12Hz， 1H) ，3. 70(m，4H) ，3. 47(dd， J = 12，3Hz， 1H)。
<formula>formula see original document page 20</formula>
步骤2 :在20。C下，在氮气下将苄基阿拉伯糖(1，225g、0.94mol)、2，3-丁二酮 (90mL、1.03mol)、三甲基原甲酸酯(338mL、3. 09mol)、以及樟脑-10-磺酸(P) (10. 3g、 47mol)在甲醇(1L)中混合。将该混合物加热至6(TC并且通过TLC进行监测直到该反应 完成，典型地是16小时(3102板，对于该起始材料是5%的甲醇在二氯甲烷中；对于产物是 35%的乙酸乙酯在己烷中)。在5(TC下通过添加三乙胺(20mL)将该反应淬灭然后冷却至室 温。将溶剂蒸发掉并且将该产品(2)从异丙醇(45% )中结晶出来。m.p. 147t:至148°C。 工H NMR(300MHz，CDCl3) :7. 32(m，5H) ，4. 95(d， J = 3Hz， 1H) ，4. 75(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 68(d， J = 12Hz，lH)，4. 16(m，2H)，3.93(s，lH)，3.81(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 70 (d， J = 12Hz，lH)， 3. 27 (s， 3H) ， 3. 22 (s， 3H) ， 2. 62 (s， 1H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 31 (s， 3H)。 步骤3 :在室温下，在氮气下将(2S，3S，4aS，5R，8R，8aR)-5-(节氧基)-2，3-二甲 氧基-2，3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_醇(2、 150g、0. 423mol)以及 吡啶(137mL、l. 7mo1)在二氯甲烷(1. 5L)中混合。将该溶液冷却至_20°C ，并且逐滴添加三 氟甲磺酸酐(114mL、0. 68mol)，这样使得该温度不超过-5t:。将该混合物在-2(TC下搅拌一 小时，然后用2N的HC1 (500mL)将过量的试剂淬灭。将该溶液用饱和的碳酸氢钠(800mL)、水 (800mL)、以及盐水(500mL)进一步洗涤。将N， N-二异丙基乙胺(15mL)加入该有机相中。 将合并的有机物用MgS04干燥、过滤、并且在2(TC至3(rC下蒸干。该产品(3)不经进一步纯 化而进行使用。力NMR(300MHz， CDC13) :7. 33 (m， 5H) ， 4. 99 (m， 2H) ， 4. 72 (s， 2H) ， 4. 25 (dd， J =12，3Hz， 1H) ，4. 08(dd， J = 11，3Hz， 1H) ， 3. 91(d， J = 14Hz， 1H) ， 3. 79(d， J = 14Hz， 1H)， 3. 26 (s， 3H) ， 3. 22 (s， 3H) ， 1. 32 (s， 3H) ， 1. 27 (s， 3H)。 步骤4 :在氮气下将来自上一步骤的(2S，3S，4aS，5R，8R，8aS)-5-(节氧基)-2， 3-二甲氧基-2，3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_基三氟甲磺酸酯(3) 吸收在DMF中并且冷却至15°C。将亚硝酸钾一次性加入并且将该混合物在3(TC至35°C 下搅拌。将该混合物过滤，然后用3(TC至4(TC的溶解温度将溶剂蒸发掉。将该残余物用 30%的乙酸乙酯在己烷中在硅胶上层析。产品(4)作为一种固体(105.6g、70%)而获得。 m. p. 51。C至52°C。 NMR(300MHz、CDCl3) : S 7. 31(m，5H) ，4. 86(d， J = 4， 1H) ，4. 76(d， J = 13Hz， 1H) ，4. 66(d， J = 13Hz， 1H) ，4. 03(t， J = 10Hz， 1H) ， 3. 85 (m， 1H) ， 3. 68 (m， 1H) ， 3. 56(t， J = 10Hz， 1H) ，3. 30(s，3H) ，3. 23(s，3H) ，2. 25 (m， 1H) ， 1. 34(s，3H) ， 1. 32(s，3H)。
步骤5 :在室温下，在氮气下将(2S，3S，4aS，5R，8S，8aR)-5-(节氧基)-2，3-二甲 氧基-2，3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-基(4、 105g、0. 3mo1)以及 吡啶在二氯甲烷中(1L)混合。将该溶液冷却至-2(TC并且逐滴加入三氟甲磺酸酐(80mL、 0.47mol)，这样使得温度不超过-5t:。将该混合物在-2(TC下搅拌一小时，然后用2N的 HCl(350mL)将过量的试剂淬灭。将该溶液用饱和的碳酸氢钠(500mL)、水(500mL)、以及盐 水(500mL)进一步洗涤。将N，N-二异丙基乙胺(10mL)加入该有机相中。将合并的有机物 用MgS04干燥、过滤、并且在2(TC至3(TC下蒸干。该产品(5)不经进一步纯化而进行使用。
步骤6:将来自前述步骤的(2S，3S，4aS，5R，8S，8aS)-5-(节氧基)-2，3-二甲氧 基-2，3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_基三氟甲磺酸酯(5)与干燥 的THF(700mL)在氮气下混合将四乙基铵氰化物(50. lg、0. 32mol) —次性加入并且将该混 合物加热至35t:持续16h。将该反应冷却至室温并且用乙酸乙酯(700mL)稀释。用盐水 (2X500mL)洗涤该有机相。用乙酸乙酯(700mL)洗涤合并的水性洗涤物将有机相合并，并且用MgS(^干燥。将该有机相过滤并且蒸干。在5(TC下将粗制混合物(121g)溶解于异丙醇 (450mL)中，然后在搅拌下冷却至室温。将该溶液冷却至5t:持续16h。将固体过滤并且用庚 烷(2X100mL)洗涤。在6(TC下将该固体溶于异丙醇(420mL)中，并且缓慢加入庚烷(120mL) 而同时保持温度为5(TC至6(TC。在搅拌下将该溶液冷却至室温，持续16h。通过过滤、用庚 烷(lOOmL)洗涤、并且在真空下干燥来获得固体(6) (60.65g、62% )。 m. p. 121。C至122°C。 工H NMR (300MHz ，CDC13) : S 7. 34 (m， 5H) ， 4. 97 (d， J = 3Hz， 1H) ， 4. 71(s，2H)，4. 21(dd，J= 12， 5Hz， 1H) ，4. 03(dd， J = 9，4Hz， 1H) ， 3. 90(dd， J = 12，2Hz， 1H) ， 3. 79(dd， J = 12， 1Hz， 1H)， 3. 26 (s， 3H) ， 3. 25 (s， 3H) ， 2. 99 (m， 1H) ， 1. 33 (s， 3H) ， 1. 32 (s， 3H)。 步骤7 :在20。C下，在氮气下将(2S，3S，4aS，5S，8R，8aR)-5-(节氧基)-2，3-二甲 氧-2，3-二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英_8_月青(6， 20g， 0. 055mol)与9 : 1 的三氟乙酸/水(40mL)混合并且搅拌16h。将该混合物在3(TC至35t:下蒸干。加入庚烷 (50mL)并且蒸发该混合物。将残余物与庚烷(50mL)混合并且搅拌3h。通过过滤分离出固态 产物(7)、用庚烷(2X100mL)洗涤、并且在真空下干燥(13. 6g、99% ) 。 m. p. 103。C至104°C 。 工HNMR(300MHz，D20) : S 7. 30(m，5H) ，4. 95(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 61(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 47(d， J =12Hz， 1H) ，3. 94(dd， J = 10，5Hz， 1H) ， 3. 87(dd， J = 12，2Hz， 1H) ， 3. 73(dd， J = 12，2Hz， 1H) ，3. 65(dd， J = IO，他，1H) ， 3. 29 (m， 1H)。步骤8 :将(3R，4R，5S，6S)-6-(苄氧基)-4，5-二羟基四氢化-2H-吡喃-3-腈(7， 1. Og，O. 004mol)与乙醇(30mL)混合，加热至35°C ，用活性炭搅拌，并且过滤。将该溶液与水 (8mL)、以及L-(+)_酒石酸(0. 662g、4. 4,1)、以及Degussa型E101NE/W(20%的Pd(OH)2 在碳上)(0.4g)混合。将该混合物在氢气(80psi)下在3(TC下搅拌24h。将该混合物用水 (lOmL)稀释并且通过硅藻土过滤。在减压下将溶剂除去。将该残余物溶于水(15mL)中并 且用二氯甲烷(2X10mL)洗涤。在环境温度下，将水相与活性炭(0. 6g)、金属清除剂(0. 3g)、 氧化铝(0. 3g)、以及弗洛里西(florisil，O. 3g)搅拌16h。将该混合物过滤并且经lh将乙 醇(75mL)逐滴加入。将该混合物冷却至0t:持续3h并且过滤。将该固体用乙醇(30mL)洗 涤。将该固体在真空下干燥并且IFG酒石酸盐作为一种白色固体(0.578g、48% )而获得。
替代的步骤8 :步骤8a:将(3R，4R，5S，6S)-6-(苄氧基)-4，5-二羟基四氢 化-2H-妣卩南-3-腈(7， 1. 2g，0. 005mol)与乙醇(80mL)、乙酸(0. 025mL)以及Degussa型 E101NE/W(20X的Pd(0H)2在碳上)(0. 6g)混合，并且在20。C下在氢气下(60psi)搅拌16h。 将该混合物过滤(硅藻土)并且蒸干。在硅胶上用9 : 1的乙醇/29%的水性朋4011进行 层析，产物作为一种游离碱生成。将该溶剂蒸发掉；将产物溶于乙醇(6mL)中并且搅拌。将 L-酒石酸(0.429g)溶于乙醇(llmL)中并且在45。C下一次性加入。将该批料冷却至室温 并且搅拌lh。将IFG酒石酸盐过滤并且用冷乙醇洗涤，然后在真空下干燥(0. 348g、24% )。
颠倒步骤7和8也是有可能的
步骤8，然后步骤7:将(2S，3S，4aS，5S，8R，8aR)-5-(节氧基)-2，3-二甲氧基-2， 3_二甲基六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-腈(6， 2. 0g， 0. 002mol)与甲醇 (lOOmL)、乙酸(0. 025mL)、以及Degussa型E101 NE/W(20X的Pd(0H)2在碳上)(0. 985g) 混合，并且在2(TC下在氢气下(60psi)搅拌72h。将反应物过滤(硅藻土)并且蒸干。在 2(TC下在氮气下将残余物(IFG乙酸酯)与9 : l的三氟乙酸/水(5mL)混合，并且搅拌4h。 将该混合物在3(TC至35t:下蒸干。将残余物(IFG三氟乙酸酯)用70 : 30 : 5的二氯甲 烷/甲醇/29%的水性NH40H在硅胶上层析。通过蒸发将该产物分离、溶于1N的HC1 (5mL) 中，并且冻干以产生IFG盐酸盐。m.p. 12『C至129t:。在本申请中描述了酒石酸盐的转化。
8
aqNaOH H3C。、d) CH3OH ^
BnO 从2到4的可替代的方法在氮气下在THF (80mL)中将(2S， 3S， 4aS， 5S， 8R， 8aR) -5-(节氧基)-2 ， 3- 二甲氧基-2 ， 3- 二甲基六氢化-2H-吡喃[4， 3_b] [ 1 ， 4] 二噁 英-8-醇(2、8g、0.023mol)、三苯月粦(11. 84g、0. 045mol)、以及4-硝基苯甲酸(7. 54g、 0.045mol)混合，并且加热至40。C。逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(9. 13g、0. 045mol)，然 后将该混合物加热至62t:持续17h。将该反应冷却到室温，蒸发掉溶剂，并且产品(8)从 甲醇中结晶出来(86% ) 。 m. p. 170。C至171°C。
NMR(300MHz、 CDC13) : S 8. 21 (d， J =9Hz ， 2H) ， 8. 10 (d， J = 9Hz ， 2H) ， 7. 37至7. 19 (m， 5H) ，5.14 (m， 1H) ， 4. 85 (d， J = 3. 6Hz ， 1H)， 4. 71(d， J = 12. 6Hz， 1H) ，4. 61(d， J = 12. 6Hz， 1H) ，4. 31(t， J = 9. 9Hz， 1H) ， 3. 89—3. 77 (m， 2H) ， 3. 58 (t， J = 10. 6Hz， 1H) ， 3. 39 (s， 3H) ， 3. 21 (s， 3H) ， 1. 28 (s， 3H) ， 1. 19 (s， 3H)。 在20。C下将(2S，3S，4aS，5R，8S，8aR)-5-(节氧基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基 六氢化-2H-吡喃[4，3-b][l，4] 二噁英-8-基4-硝基苯甲酸酯悬浮于异丙醇中(80mL)。 在2(TC下逐滴加入5N的NaOH(5. 4mL)的溶液并且搅拌14h。使反应体积减少三分之二，加 入二氯甲烷(80mU，并且用水以及10^的NaCl洗涤有机相。将溶剂蒸发掉并且产物作为 一种泡沫(定量的)而获得。该NMR与本申请所报告的化合物4一致。
实例2 :通过一种縮酮中间体来合成IFG以及IFG酒石酸盐
<formula>formula see original document page 24</formula> 步骤l:将D-阿拉伯糖(50kg、330.04摩尔)以及苯甲醇(132. 2kg、4. 33当量) 搅拌并且加热到35t:。缓慢加入乙酰氯(10.9kg、0.42当量)，保持温度小于45t:，然后在 5(TC下搅拌过夜。将混合物冷却到2(TC，用MTBE(600kg)稀释。将该混合物搅拌0. 5-5h。通过过滤并且用MTBE(2x40kg)洗涤来收集固体。将该材料在一个过滤干燥器中干燥。 2-苄基-D-阿拉伯糖(1)作为一种灰白色固体而获得，70.9kg(88.6X )。 ^ NMR(300MHz ; DMS0-d6) : S 7. 32(m，5H) ，4. 76(s， 1H) ，4. 66(d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 59 (m， 3H) ， 4. 45 (d， J = 12Hz， 1H) ，3. 70(m，4H) ，3. 47(dd， J = 12，3Hz， 1H)。 步骤9 :将2-苄基-D-阿拉伯糖(1，73. 5kg、305. 92摩尔)与丙酮(522kg)混合。将 2，2-二甲氧基丙烷(26.6kg、1.9当量) 一次性加入，随后是对甲苯磺酸一水合物(39. 3g、 0. 0007当量)。将该混合物在40。C下搅拌18小时。在该反应完成之后，加入三乙胺(193mL、
0. 0046当量)。在3(TC下在减压下将该溶剂除去直到获得一种稠的油。将残余物与乙酸 乙酯(2x20kg)共蒸发。加入乙酸乙酯(19.2kg)形成一种溶液。向溶液中一次性加入庚烷 (145.8kg)并且冷却至-l(TC至(TC过夜。通过过滤并且用庚烷(2x51. 5kg)洗涤来收集固 体。将该材料在用氮气吹扫过的一个过滤干燥器中干燥。丙酮化合物衍生物(3aR，6R，7S， 7aS)-6-(苄氧基)-2，2-二甲基四氢化-3aH-[1，3] 二氧[4，5_c]吡喃-7-醇(8)作为一种 灰白色固体而获得，70. 4kg(82% ) 。 m. p. 58。C至59°C。 'H NMR (400MHz ， CDC13) :S7.34(m， 5H) ，4. 92(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 79(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 54(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 20 (m， 2H)， 4. OO(dd， J = 13，3Hz， 1H) ， 3. 92(dd， J = 13，2Hz， 1H) ， 3. 80 (m， 1H) ， 2. 24(d， J = 7Hz， 1H)，
1. 52(s，3H) ， 1. 35(s，3H)。 步骤10 :将该丙酮化合物衍生物(8， 78. 2kg、278. 97摩尔)与DMF (295kg、3. 77kg/ kg起始材料)混合并且冷却至5t:。分3至4部分将氢化钠(13.4kg、1.2当量)加入反应 器中，保持该反应混合物在l(TC以下，然后搅拌1. 5小时。在2t:的温度下，经1小时加入 氯化苄(45. 9kg、1. 3当量)。在l(TC至15t:下将该反应搅拌12h。在反应完成之后，经lh 将混合物冷却至2t:并且加入水(20kg)。经4小时加入另一部分水(570kg)。在这一温度 下将该混合物搅拌10h。通过离心过滤并且用水(2xl0kg)以及庚烷(2xl5kg)洗涤、旋干 过夜来收集产物。该二苄基衍生物(3aR，6R，7S，7aR)-6，7-二 (苄氧基)_2， 2-二甲基四氢 化-3aH-[1，3] 二氧[4，5-c]吡喃(9)作为一种白色固体而获得，74. Okg(71. 6% )。
步骤11 :将该二节基衍生物(9，37.6kg、101.50摩尔)加入甲醇(AR) (259kg、 8. 7kg/kg起始材料)中，并且将内容物冷却至15°C 。经1小时加入一个2. 5N的HC1溶液 (76. 2kg、1. 8当量)。在15。C下加入额外的水(20kg)并且将该混合物搅拌12小时。将水 (1035kg、4x体积甲醇(AR))加入反应器中并且搅拌至少O. 5h。将产物在离心器上过滤并 且用水(2xl0kg)以及庚烷(2xl5kg)洗涤并且旋干过夜。该二醇(3R，4R，5S，6R)-5，6-二 (节氧基)四氢化-2H-吡喃-3，4-二醇(10)作为一种白色固体而获得，31.5kg(94X )。
步骤12 :将该二醇衍生物(10,37. 5kg、113. 51摩尔)与甲苯(207. 6kg、5. 5kg/kg 二醇)以及二丁基氧化锡(31. lkg、1. 1当量)混合。将该反应器配备一个Dean-Stark装置 就爱你个反应器内容物加热至回流(大约110°C )直到不再收集水，以用于去除(8至12h)。 将该反应器内容物冷却至35t:并且一次性加入四丁基氯化铵(18. 3kg、当量)。按一个比率 加入氯化苄(15. 8kg、1. 1当量)，使得保持该温度小于4(TC，并且在35t:下继续搅拌12h。 每日重复该加成反应以及12h的搅拌，持续4天，直到该反应完成。在该反应完成之后，将该 混合物冷却至25t:，一次性加入水(150kg)，并且将内容物搅拌过夜。将该反应混合物滤过 一个c盐床层(lkg/kg的二醇)，并且将该床层用甲苯(10kg)冲洗。允许该滤液沉降(lh) 并且将这些层分离。重复加入水、搅拌、过滤、以及分离。将该水层合并，并且用乙酸乙酯(25kg)萃取，并且将这些层分离。在真空下在45t:下将有机层合并，并且在真空下浓縮成 一种最低限度可搅拌的体积。加入庚烷(102. 6kg)。将该混合物搅拌20分钟，冷却至0t:， 并且搅拌8至12h。通过过滤并且用庚烷(10kg)洗涤来收集固体。在35t:下将固体粗品 溶于6 : 1的庚烷/200pf乙醇(7kg/kg固体粗品)，冷却至-5t:至(TC并且搅拌过夜。通 过过滤并且用庚烷(10kg)洗涤来收集固体。典型地，需要2次或多次重结晶作用来除去杂 质。在3(TC下将纯化的三苄基衍生物在真空烘箱中干燥。(3R，4R，5S，6R)-4，5，6-三羟甲基 氨基甲烷(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-醇11作为一种白色固体而获得，17. 5kg(37% )。 m. p. 59。C至60°C。 NMR(400MHz， CDC13) : S 7. 38 (m， 15H) ，4. 89(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 82(d， J= 12Hz，lH)，4.71(m，3H)，4.57(d，J= 12Hz， 1H) ， 4. 55 (d， J = 12Hz， 1H) ， 4. 01 (br s， 1H)， 3. 95 (dd， J = 10， 3Hz， 1H) ， 3. 83 (m， 2H) ， 3. 71 (dd， J = 12， 2Hz， 1H) ， 2. 56 (br s， 1H)。
步骤13 :将该三苄基阿拉伯糖衍生物(11，12.0kg、28.54摩尔)与二氯甲烷 (79.2kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(11.3kg、5当量)混合并且冷却至-l(TC 。按一 个比率加入三氟甲磺酸酐(10. lkg、1. 25当量)，使得保持温度在0°C以下。在-l(TC至 (TC下搅拌该反应混合物直到起始材料耗尽。 一旦完成，将反应混合物用7. 5%的HC1溶 液(3x68kg、17当量)以及水(48kg)洗涤。在洗涤过程中，将该反应混合物的温度维持在 < 5°C 。通过用7. 5%的NaHC03溶液(55. Okg)洗涤将该混合物调节至pH > 6。加入三乙 胺(0. 4kg、0. 3kg/kg起始材料)并且用无水1(20)3(1. 2kg、0. 1当量)干燥有机相。在真空下 在2(TC至35。C下将该混合物过滤并且浓縮至干燥以给出(3S， 4S， 5S， 6R) -4， 5， 6-三(苄氧 基)四氢化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(12)。该三氟甲磺酸酯不经纯化而进行使用。^ NMR(300MHz， CDC13) : S 7. 31—7. 16(m， 15H) ，5. 12(br s， 1H) ，4. 83(d， J = 4Hz， 1H) ，4. 76(d， J = 11Hz， 1H) ，4. 64(m，2H) ，4. 50(d， J = 9Hz， 1H) ，4. 46(d， J = 8Hz， 1H) ， 3. 97(dd， J = 10， 3Hz， 1H) ， 3. 86 (d， J = 14Hz， 1H) ， 3. 77-3. 72 (m， 2H)。 步骤14 :将该三氟甲磺酸酯(12)溶于DMF(36. 2kg、3. 02kg/kg起始材料)中并且 冷却至l(TC 。加入亚硝酸钠(5. 9kg、3. 0当量)，该溶液放热至大约30°C ，然后将该反应混 合物冷却至15t:至25t:并且搅拌12h至16h。将该混合物冷却至5°C，并且按一个比率加 入水(152kg、4. 2kg/kgDMF)，使得保持该温度小于15°C。在l(TC下将所得混合物搅拌2小 时。将固体过滤并用水(2xl2kg)洗涤。将滤出的固体溶于乙酸乙酯(21.6kg、1.8kg/kg起 始材料)中。将该溶液用盐水(15.5kg)洗涤、用MgS0j2.5kg)干燥、过滤，并且在真空下 在35t:下将滤液浓縮至干燥。加入异丙醇(9.5kg)并且加热到75t:以溶解粗产物。将庚 烷(24.6kg)加入该溶液中并且将该混合物冷却至15t:到25t:。将该混合物进一步冷却至 (TC并且搅拌过夜。将固体滤出并且用庚烷(2x8.2kg)洗涤。在真空烘箱中将该材料干燥。 (3S，4R，5S，6R)-4，5，6-三(苄氧基)四氢化-2H-吡喃-3-醇(13)作为一种黄色固体而获 得，5. 3kg(44% )。力NMR(300MHz，CDCl3) : S 7. 37 (m， 15H) ，4. 96(d， J = 11Hz， 1H) ，4. 80 (m， 2H) ，4. 68(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 61(m，2H) ，4. 53(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 78 (m， 1H) ， 3. 67 (m， 3H)， 3. 50 (dd， J = 9， 3Hz， 1H) ， 2. 42 (br s， 1H)。 步骤15 :将三节基木糖(tribenzylxylose)衍生物(13， 10. 4kg、24. 73摩尔)与二 氯甲烷(68.6kg、6.6kg/kg起始材料)以及吡啶(9.8kg、5当量)混合，并且冷却至-l(TC 。 按一个比率加入三氟甲磺酸酐(8.7kg、1.25当量)，使得保持该温度在0t:以下。在-l(TC 至ot:下搅拌该反应混合物直到起始材料耗尽。 一旦完成，将该反应混合物用7. 5%的HC1溶液(3x58. 9kg、17当量)以及水(41. 6kg)来洗涤。在该洗涤过程中，将该反应混合物的温 度维持在< 5°C。通过用饱和的NaHC03溶液(44. 6kg)洗涤将该混合物调节至pH > 6。加 入三乙胺(0. 4kg、0. 3kg/kg起始材料)并且用无水1(20)3(1. 2kg、0. 1当量)干燥有机相。在 真空下在2(TC至35t:下将该混合物过滤并且浓縮至干燥以产生(3S， 4S， 5S， 6R) -4， 5， 6-三 (节氧基)四氢化-2H-吡喃-3-基三氟甲磺酸酯(14)。 步骤16 :将该三氟甲磺酸酯(14)溶于THF(29kg、2. 8kg/kg起始材料)中并且冷 却至l(TC 。加入四乙基铵氰化物(4. 6kg、 1. 2当量)，该溶液放热，然后将反应混合物冷却 至20。C并且搅拌12h。加入乙酸乙酯(21. 8kg)并且用10% NaCl溶液(3x14. 3kg)洗涤有 机相。用乙酸乙酯溶剂(21.8kg)萃取合并的水层。将该有机层合并，用MgS04(2kg)干燥、 过滤，并且浓縮至干燥。加入乙醇(200pf、3.23kg/kg起始材料)并且加热到7(TC以溶解 该粗产物。将该溶液冷却至2(TC、然后进一步冷却至5t:并且搅拌过夜。将固体滤出并且 用庚烷(2x10. 4kg)洗涤。重复从200pf乙醇(7ml/g固体)中结晶。将固体滤出并且用庚 烷(2xl0.4kg)洗涤。将该材料在真空烘箱中干燥。(3R，4R，5S，6S)-4，5，6-三(苄氧基) 四氢化-2H-吡喃-3-腈(15)作为一种浅棕色固体而获得，6. 3kg(59%)。 ^ NMR(300MHz， CDC13 : S 7. 31(m， 15H) ，4. 90(d， J = 3Hz， 1H) ，4. 81—4. 73 (complex, 3H) ， 4. 70(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 12Hz， 1H) ，4. 55(d， J = 12Hz， 1H) ， 3. 99(dd， J = 9，5Hz， 1H) ， 3. 91(dd， J = 12，3Hz， 1H) ，3. 82-3. 74 (重叠信号，2H) ， 3. 13m， 1H)。 步骤17 :将该腈衍生物(15、2. 5kg、5. 8摩尔)溶于无水乙醇(138. lkg)中并且 在35t:下加热直到获得一个澄清溶液。加入湿钯碳(250g ;10% w/w)，随后加入氢氧化钯 (250g;20%W/w)以及盐酸(0.6L)。将该溶液用氮气吹扫两次并且用氢气吹扫一次。将该 溶液用氢气加压到80psi、将其搅拌、并且加热到35t:持续72小时，根据需要再增压。在真 空下在3(TC至35t:下将该混合物过滤并且浓縮。将粗制的异法戈明盐酸盐与水性NH40H(3 升)混合。将该溶液过滤并且使用9 : 1的EtOH/水性MV)H溶剂体系(3升)在硅胶柱 (大约20kg)上纯化。在真空下在35t:至4(TC下将该产物浓縮。将IFG游离碱溶于无水 乙醇(7. 7mL/g残余物)并且过滤。将L-(+)-酒石酸(1185g、lg/g残余物)溶于无水乙醇 (7. 7mL/g残余物)中、将其过滤，并且缓慢加入IFG的乙醇溶液中。将这一溶液搅拌45分 钟、过滤，并且用乙醇(2. 5升、mL/g起始材料)洗涤。在真空烘箱中在44t:下将该产品干燥 至恒重。IFG酒石酸盐作为一种白色固体(1. 2kg)而获得。^ NMR(300MHz，D20) : S 4. 40(s， 2H) ，3. 70(dd， J = 12， 4Hz， 1H) ， 3. 66-3. 58 (m， 2H) ， 3. 38 (m， 3H) ， 2. 83 (t， J = 13Hz，lH)， 2， 79 (t， J = 13Hz， 1H) ， 1. 88-1. 77 (m， 1H)。
实例3 :通过二噁烷稠合的木糖来合成IFG
步骤18 :将L-木糖(150g、mo1)以及苯甲醇(450mL、4. 3mo1)在氮气下在0。C下搅拌。以一个比率加入乙酰氯(30mL、0. 42mol)，使得该反应温度保持在0°C 。将该反应加热 至4(TC持续16h并且通过TLC来完成该反应。在减压条件下将过量的苯甲醇除去。将该 批料用MTBE(1200mL)稀释并且冷却至(TC持续16h。将固体过滤、用350mL的MTBE洗涤、 并且在真空下干燥。苄基木糖(16)作为一种白色固体而获得(118g、49%)。 m.p. 120°C。 工H NMR (400MHz ， DMS0-d6) : S 7. 40-7. 28 (m， 5H) ， 4. 93 (d， 1H， J = 4. 8Hz) ， 4. 71 (d， 1H， J =
3. 6Hz) ， 4. 82-4. 78 (m， 2H) ， 4. 65 (d， 1H， J = 12. 4Hz) ， 4. 44 (d， 1H， J = 12Hz) ， 3. 47—3. 38 (m， 2H) ， 3. 36-3. 27 (m， 3H) ， 3. 25-3. 21 (m， 1H)。 步骤19 :在氮气下在2(TC下将苄基木糖(16，lg、4. 2mmol)、2，3-丁二酮(0. 4mL、
4. 6mmol)、三甲基原甲酸酯(1.5mL、14. 7mmo1)、以及樟脑-10-磺酸(P ) (0. 116g、0. 5,1) 在甲醇(lOmL)中混合。将该混合物加热至6(TC并且通过TLC监测直到该反应完成。将该 反应冷却至室温。蒸发掉溶剂并且通过用7%的乙酸乙酯在二氯甲烷(427mg、29%)中进 行层析来获得产品(4)。 ^ NMR(300MHz，CDCl3):与从化合物3的反转体获得的光谱一致。
*** 本发明并不受限于在此所描述的具体实施案的范围内。确实，从以上说明以及附 图中，除在此所描述的内容以外，本发明的不同变更对于本领域的普通技术人员而言也将 变得很清楚。此类变更旨在落入所附的权利要求书的范围之内。
应进一步理解的是，所有的值均为近似值，并且是供说明之用。 贯穿本申请引用了专禾U、专利申请、公开文件、产品说明、以及方案，它们的披露内 容均以所有目的通过引用以其整体结合在此。
权利要求
一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1，2-二酮来保护所述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇脱保护。
2. 如权利要求1所述的方法，进一步包括通过一个活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物 转化成所述木糖衍生物，其中在转化之前可任选地将所述活化的体系分离。
3. 如权利要求1所述的方法，进一步包括使用一个活化的体系将所述木糖衍生物转化 成所述腈，其中在转化之前可任选地将所述活化的体系分离，随后通过一种氰基来源进行 取代。
4. 如权利要求1所述的方法，进一步包括在纯化所述木糖衍生物之后获得所述腈。
5. 如权利要求1所述的方法，进一步包括由一种Mits皿obu反转反应以形成一种反转 的酯衍生物以及皂化作用将所述阿拉伯糖衍生物转化成所述木糖衍生物。
6. —种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保 护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1，2-二酮来保护所 述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转 化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈转化 成一种受保护的异法戈明盐并且将所述异法戈明盐脱保护。
7. —种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个保 护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；使用一种1，2_ 二酮来保护所 述糖苷的2-以及3-羟基以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物；将所述阿拉伯糖衍生物转 化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；将所述腈还原 成一种三保护的伯胺；将所述伯胺脱保护成为一种二醇并且使用催化氢化作用。
8. 如权利要求1、6、以及7所述的方法，其中D-(-)-阿拉伯糖的所述异头的羟基的保 护是使用一种醇、一种活化剂、以及任选地一种溶剂来完成的；并且所述阿拉伯糖衍生物的 形成是使用一种酸以及一种醇来完成的。
9. 一种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括用一个 保护基来保护D-(-)-阿拉伯糖的异头的羟基以形成一种糖苷；通过使用一种縮酮或酮将 所述受保护的糖苷转化成一种丙酮化合物进行进一步保护；将所述丙酮化合物转化成一种 烷氧化物并且与一种烷化剂反应以形成一种醚；将所述醚转化成一种具有两个保护基的二 醇；使用选择性的醚化作用将所述二醇进一步保护以形成一种三保护的阿拉伯糖衍生物； 使用一个活化的体系将所述阿拉伯糖衍生物转化成一种三保护的木糖衍生物；使用一个活 化的体系将所述木糖衍生物转化成一种三保护的腈；使用催化氢化作用来转化所述腈。
10. —种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括将 L-(-)-木糖与一种醇、一种活化剂、以及可任选地一种溶剂进行接触以形成一种受保护的 糖苷；将所述糖苷转化成一种三保护的木糖衍生物；将所述木糖衍生物转化成一种三保护 的腈；将所述腈转化成一种受保护的二醇，并且将所述二醇脱保护。
11. 一种具有以下化学式的化合物
12. 如权利要求11所述的化合物，其中PG为苄基。
13. —种选自下组的化合物，该组的构成为
14. 如权利要求13所述的化合物，其中PG为苄基。
15. —种用于制备异法戈明、它的衍生物、或它们的酸式盐的方法，该方法包括将如权 利要求11至14中任一项所述的化合物进行转化的步骤来制造异法戈明、它的衍生物、或它 们的酸式盐。<formula>formula see original document page 3</formula>
全文摘要
用于制备异法戈明、它的衍生物、中间体以及它们的盐的一种方法，该方法使用新颖的方法从D-(-)-阿拉伯糖以及L-(-)-木糖来制备异法戈明。
文档编号C07D211/42GK101743002SQ200880024517
公开日2010年6月16日 申请日期2008年5月22日 优先权日2007年5月22日
发明者A·特列基亚可夫, B·马格瑞斯, D·福斯特, K·A·舍思, P·J·瑞比克金斯基, X·朱 申请人:阿米库斯治疗学公司