专利名称：制备取代和未取代的环己酮单缩酮的方法
制备取代和未取代的环己酮单缩酮的方法本发明涉及一种制备和分离已知的取代和未取代1，4_环己酮单缩酮的新方法。取代和未取代的环己酮单缩酮是合成作物保护活性成分和药物——例如偏头痛 治疗剂夫罗曲坦(frovatriptan)——活性成分的重要原料。文献中已报道制备环己酮单缩酮的多种不同方法例如，US2004/0230063描述了使1，4_环己二酮与一当量的新戊二醇发生硫酸催 化的单缩酮化反应，得到难以分离的二酮、单缩酮和二缩酮的混合物。因而，后处理极其复 杂，这对于工业规模上的经济型方法是一个极大缺陷。使用其他二醇进行选择性单缩酮化 和简化后处理均不可能。J. Org. Chem. 198348，129-131 描述了 1，4-环己二酮与 1，4-丁二醇的单缩酮化反 应，其也形成单缩酮和二缩酮的混合物。另外，经过复杂的后处理，分离收率仅为理论值的 59%，而且，该反应也难以以工业规模进行。另外，原料1，4_环己二酮是一种昂贵的产品。另一种制备单缩酮的方法描述于Bull. Soc. Chim. Fr. 1983，3-4，87-88中，所述方 法通过使1，4，9，12_四氧杂二螺[4.2.4.2]十四烷与1，4-环己二酮反应而进行。然而，据 报道，该方法的收率仅为74%，并且需要进行工业规模上昂贵的极其复杂的后处理。文献中还描述了二缩酮的受控的单脱缩酮反应。例如，SyntheSiS1987，37-40中 报道了使用于硅胶上的氯化铁(III)在无溶剂条件下进行单脱缩酮反应。对此值得注意的 是，二缩酮1，4，9，12_四氧杂二螺[4.2.4.2]十四烷是一种固体。因此该方法也存在上文 所述的缺陷，所以这种方法在工业上几乎不可实施。鉴于上述缺陷和问题，迫切需要一种可以在工业上经济地实施的、用于以工业规 模选择性制备取代和未取代的1，4_环己酮单缩酮的简化方法。已发现式(I)的化合物通过在一种合适的金属催化剂、一种合适的添加剂以及如 果合适一种溶剂的存在下，使式(II)的化合物氢化得到，
(I)其中R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢，或为各自任选地单取代或多取代的C1-C4烷基或环 丙基，R5和R6彼此独立地为C1-C8烷基或为环烷基，或者R5 和 R6 — 起为-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH CH3CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2、CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-或-CH2CH2OCH2-,
(II)其中mR4、! 5、R6具有上述含义。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此独立地优选为氢，或为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基，R5和R6彼此独立地优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，或为环丙基、环丁基、环戊 基或环己基，或者R5 和 R6 — 起优选为-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH CH3CH2-或-CH2C (CH3) 2CH2-。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此独立地特别优选为氢、甲基或乙基，R5和R6彼此独立地特别优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者R5 和 R6 —起特别优选为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CHCH3CH2-或-CH2C (
ch3)2ch2-。在通式(I)和(II)中，取代基R1、R2、R3、R4彼此独立地极特别优选为氢或甲基(尤其是氢)，R5和R6彼此独立地极特别优选为甲基，或者R5 和 R6 —起极特别优选为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2_。上文泛泛地指出的或以优选范围指出的基团定义和说明可根据需要彼此结合，即 也可在各自范围和优选范围之间结合。特别优选式(I-I)的化合物，
(M)其通过在一种合适的金属催化剂、一种合适的添加剂以及如果合适一种溶剂的存 在下，使式(II-I)的化合物氢化得到，
还特别优选式(1-2)的化合物， 其通过在一种合适的金属催化剂、一种合适的添加剂以及如果合适一种溶剂的存 在下，使式(II-2)的化合物氢化得到， 还特别优选式(1-3)的化合物， 其通过在一种合适的金属催化剂、一种合适的添加剂以及如果合适一种溶剂的存在下，使式(II-3)的化合物氢化得到， 所述式⑴和(II)的化合物在文献中公开。所述式(II)的化合物通过在一种催化量的有机酸或无机酸的存在下、或在一种 溶剂混合物中使二缩酮通过已知的缩酮水解方法进行单脱缩酮反应而获得(Protective Groups in Organic Synthesis, Τ.Greene and P· Wuts，Wiley-Interscience) 0迄今为止，文献中式(II)化合物的氢化仅限于立体结构要求极高、稳定且相对 极昂贵的环状缩酮。这类的方法描述于March等人的Tetrahedron Asymmetry 2003，14， 2021-2032中。在此情况下，2，3-二苯基螺[4.5]癸_8_酮通过使2，3-二苯基螺[4.5] 癸-6，9- 二烯-8-酮进行钯催化氢化而获得。在现有技术中，使式(II)化合物与极昂贵环状缩酮进行氢化可产生副组分，例如 方案1中的㈧和⑶。现已出人意料地发现式(II)化合物——例如式(II-I)的4，4_ 二甲氧基环己-2， 5-二烯-1-酮或 1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-6，9-二烯-8-酮(II-2)或 1，5-二氧杂螺[5. 5] 十一烷_7，10- 二烯-9-酮(II-3)——可以在极其温和的反应条件下不经稀释或在一种溶 剂中进行氢化，所述式(II)化合物甚至价格非常适中且易于获得，并因此在工业上受到关注。同样出人意料地，已发现如方案1中所示的式(B)副组分的形成可通过添加一种 碱并处于一种合适的溶剂——例如甲苯、甲基四氢呋喃或乙酸乙酯——中而避免或降低至 痕量。可能的式(B)副组分可在氢化后在随后用氢氧化钠溶液进行的后处理中除去。副组分(A)的形成优选在高压、极性溶剂和较长反应时间下进行，因此可通过调 节反应条件而降低，甚至完全避免。 方案1因此可以通过本发明的方法避免或显著降低副组分的形成。因此，式(I)化合物可以以极高的收率和选择性制备。
式(II)化合物可在一种活性金属催化剂、一种非极性溶剂和一种添加剂——例如 一种碱——的存在下于大气压或超大气压下进行氢化。可能的和合适的催化活性金属化合物为技术人员所熟悉的用于此目的的所有催 化剂。其优选为周期表中第8至10列的过渡金属的化合物。优选钯金属催化剂。可以用 作钯催化剂或钯预催化剂的有任意的钯(II)化合物、钯(0)化合物以及位于任意常规无机 载体材料——例如氧化铝、二氧化硅、氧化锆、二氧化钛或碳——上的钯，特别优选位于活 性碳上的钯。已发现对于本方法而言，基于前体计0.0001至5mol% (以金属计算)、优选 0. 001至3mol%的催化活性金属化合物的量是足够的。可使用的合适的碱为技术人员考虑用于此目的的所有无机碱和有机碱，例如碱 金属乙酸盐、碱金属和碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、硼砂，或有机碱，如三烷基胺，例如1， 5_ 二氮杂双环[5. 4. 0]十一烷-7-烯、三乙胺、三正丁基胺或二异丙基乙胺，或其混合物。 优选使用三乙胺、三正丁基胺或二异丙基乙胺。本方法使用的碱的化学计量可以在宽范围 内变化而通常没有特殊限制。因此，所述碱与前体的摩尔比可以为例如0. 001至5，特别是 0. 01至2，尤其是0. 01至0. 1。原则上也可使用更大量的碱，但没有优势。可使用的溶剂为水和技术人员所熟悉的所有有机化合物。其实例有二氧六环、四 氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，2_ 二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、丙酮、叔丁基甲基酮、 二甲苯、甲苯、醇如甲醇，或其混合物。所述溶剂可以以纯的形式或含有产物或为产物所饱 和的形式使用。优选的溶剂为甲苯、乙酸乙酯和甲基四氢呋喃。所述氢化优选在0_150°C、特别优选20至100°C的温度下以及通常1至150巴、优 选5至100巴的氢气压力下进行。0. 01至100小时的反应时间通常是足够的。下列示例性实施方案对本发明进行说明。本发明不限于所述实施例。制备实施例3，3，6，6-四甲氧基环己-1，4-二酮[15791-03-4]的合成将104g(0. 753mol)l，4-二甲氧基苯和8g(0. 143mol)氢氧化钾溶于500ml甲醇 中。然后将一个镀钼钛阳极和一个镍阴极浸入反应溶液中。将所述反应混合物在一个未分 隔的平流电解槽(planschliffzelle)中于0. 65A和22V的槽电压下使用一个TG96实验室 稳压器在室温下进行电解。用气相色谱跟踪反应。反应完全后，在减压下基本除去溶剂，将 残余物用叔丁基甲基醚吸收并用水冲洗。得到144g(0.698mol，纯度97%，收率92.8%)3， 3，6，6_四甲氧基环己-1，4-二酮。4，4-二甲氧基环己-2，5-二烯-1-酮(II-1) [935-50-2]的合成在70°C下，将120g(0.6mol)3，3，6，6-四甲氧基环己-1，4-二酮在480ml四氢呋 喃、60ml水和6ml乙酸的混合物中搅拌6小时。单水解完全后，真空脱除四氢呋喃。将含水 残余物与IOOml的NaHCO3溶液混合，并用2 X 300ml的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃 取液用Na2SO4干燥，通过碱性氧化铝过滤并在旋转蒸发仪中浓缩。得到88. 4g(0. 562mol, 纯度98%，收率95.7% )4，4_ 二甲氧基环己-2，5-二烯-1-酮(11-1)。4，4_ 二甲氧基环己酮(I-I) [56180-50-8]的合成将154g(0.958mol，纯度 95.7%)4，4_ 二甲氧基环己-2，5-二烯-1-酮(II-I)禾口 10. 8g(0. 083mol)N，N-二异丙基乙胺溶于800ml甲基四氢呋喃中，并在活性碳上的1. 54g钯5%上用100巴的氢气氢化直至压力恒定。冷却高压釜以使反应温度不超过30°C。反应混 合物通过硅藻土过滤。除去溶剂，得到153g(纯度91.9%，收率92% )4，4_ 二甲氧基环己 酮(1-1)。
1，4，9，12-四氧杂二螺[4.2.4.2]十四烷 _6，13-二烯[35375-33-6]的合成将IOOOg (5mol) 3，3，6，6_四甲氧基环己_1，4_ 二酮悬浮于2000ml的1，2-乙二醇 中。在5°C下添加0.6g对甲苯磺酸，并将悬浮液在5°C下搅拌2小时。用气相色谱跟踪反 应。为使沉淀完全，将反应混合物冷却至0°C。将固体滤出，用IOOOml冷水冲洗并在室温下 真空干燥。得到876g(4.46mol，纯度100%，收率89% ) 1，4，9，12-四氧杂二螺[4.2.4.2] 十四烷-6，13-二烯。1,4- 二氧杂螺[4. 5]癸-6，9- 二烯 _8_ 酮(11-2) [35357-34-7]的合成将813g(4. 12mol)l，4，9，12-四氧杂二螺[4.2.4.2]十四烷-6，13-二烯在 1600ml 四氢呋喃、1600ml水和32ml乙酸的混合物中于64°C搅拌6小时。用气相色谱跟踪反应。单 水解完全后，真空脱除四氢呋喃。含水残余物用2X IOOOml的甲苯萃取。将合并的有机萃 取物与20g的K2CO3 —起搅拌，用Na2SO4干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。得到570g (3. 74mol, 收率 91% )1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-6，9-二烯-8-酮(11-2)。1，4- 二氧杂螺[4. 5]癸-8-酮(1-2) [4746-97-8]的合成将10g(0. 66mol) 1，4_ 二氧杂螺[4.5]癸 _6，9_ 二烯-8-酮和 0. 7g(5. 4mmol)N， N-二异丙基乙胺溶于200ml甲基四氢呋喃中，并在活性碳上的0. Ig钯5%上用100巴的氢 气氢化直至压力恒定。冷却高压釜以使反应温度不超过30°C。反应混合物通过硅藻土过 滤。除去溶剂，得到9. 4g (收率91% ) 1，4_ 二氧杂螺[4. 5]癸-8-酮(1_2)。1，5，10，14-四氧杂二螺[5.2.5.2]十六烷 _7，15-二烯[77746-35-1]的合成将50g(0. 25mol) 3，3，6，6-四甲氧基环己-1，4-二酮悬浮于500ml的1，3_丙二醇 中。在0°C下添加50mg的对甲苯磺酸，并将悬浮液在0°C下搅拌3小时。为使沉淀完全， 添加300ml饱和NaHCO3溶液。将固体滤出，用200ml冷水冲洗并在室温下真空干燥。得到 46. Ig(0. 207mol，收率 82. 3% )1，5，10，14_ 四氧杂二螺[5. 2. 5. 2]十六烷 _7，15-二烯。1,5- 二氧杂螺[5. 5] -j^一烷-7，10- 二烯 _9_ 酮(11-3) [67856-46-6]的合成W 95. 2g(0. 425mol)l,5,10,14-四氧杂二螺[5.2.5.2]十六烷 _7，15-二烯在 340ml四氢呋喃、170ml水和5. Iml乙酸的混合物中于70°C搅拌7小时。单水解完全后，真 空脱除四氢呋喃。将含水残余物与IOOml的NaHCO3溶液混合，并用2X300ml的叔丁基甲 基醚萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，通过碱性氧化铝过滤并在旋转蒸发仪中浓 缩。得到 58. 0g(0. 35mol，收率 83. 8% )1，5_ 二氧杂螺[5.5] ^烷 _7，10-二烯-9-酮。1,5- 二氧杂螺[5. 5] -j^一烷-9-酮(1-3) [76626-13-6]的合成将58g(0. 35mol)l，5-二氧杂螺[5.5] ^^一烧 _7，10-二烯 _9_ 酮(II-3)和 5. 8ml 三乙胺溶于21甲苯中，并在活性炭上的5. 8g钯10%上用100巴的氢气氢化直至压力恒 定。冷却高压釜以使反应温度不超过20°C。反应混合物通过硅藻土过滤，并除去溶剂，得到 51.6g(0. 3mol，收率 86. 7% )1，5-二氧杂螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 酮。
权利要求
制备式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢，或为各自任选地单取代或多取代的C1-C4烷基或环丙基，R5和R6彼此独立地为C1-C8烷基，或为环烷基，或者R5和R6一起为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CHCH3CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-，所述方法的特征在于，在一种合适的金属催化剂、一种合适的添加剂以及如果合适一种溶剂的存在下，使式(II)化合物氢化其中R1、R2、R3、R4、R5、R6具有上述含义。FPA00001115660900011.tif,FPA00001115660900012.tif
2.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢，或为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基， R5和R6彼此独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，或为环丙基、环丁基、环戊基或环己 基，或者R5 禾口 R6 — 起为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH CH3CH2-或-CH2C (CH3) 2CH2-。
3.制备式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢、甲基或乙基，R5和R6彼此独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者R5 和 R6 —起为-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH3CH2CHCH3CH2-或-CH2C (CH3) 2CH2-。
4.制备式(I)化合物的方法，其中 R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢或甲基，R5和R6彼此独立地为甲基，或者R5 和 R6 —起为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
5.制备式(I)化合物的方法，其中 R1Hj4彼此独立地为氢， R5和R6彼此独立地为甲基。
6.制备式(I)化合物的方法，其中 R1Hj4彼此独立地为氢，R5 和 R6 —起为-CH2CH2-。
7.制备式(I)化合物的方法，其中 R1Hj4彼此独立地为氢，R5 和 R6 —起为-CH2CH2CH2-。
8.权利要求1-7的制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用一种有机碱作为添加剂。
9.权利要求8的方法，其特征在于使用N，N-二异丙基乙胺作为添加剂。
10.权利要求8的方法，其特征在于使用三乙胺作为添加剂。
11.权利要求1-10的方法，其特征在于使用一种钯金属催化剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备和分离已知的式(I)的取代和未取代的1，4-环己酮单缩酮的方法。所述化合物(I)通过在一种合适的金属催化剂、任选地一种溶剂和一种添加剂的存在下，使式(II)化合物氢化而制备。
文档编号C07C49/517GK101842342SQ200880113501
公开日2010年9月22日 申请日期2008年10月16日 优先权日2007年10月29日
发明者A·斯特劳布, G·凯里格, M·戴克, N·吕, T·希姆勒, W·A·莫拉迪 申请人:拜尔农作物科学股份公司