专利名称：一种制备抗高血压药物西拉普利中间体及制备方法
技术领域：
本发明涉及制备抗高血压药物西拉普利中间体及制备方法。
背景技术：
西拉普利是一种特定的长效血管紧张素转换酶抑制剂，能抑制肾
素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，从而抑制血管紧张素I (Angl ) 转换为具有强烈收縮血管功效的血管紧张素n(AngII)。使外周血管阻 力降低，血压下降。用于治疗各种程度的原发性高血压和肾性高血压。 也可与洋地黄或利尿药合用治疗慢性心力衰竭。 目前制备西拉普利的方法有以下几种
在专利US6201118或US6512111中描述了由结构式5的化合物同结构 式4的化合物制备外消旋结构式6的化合物的制备方法,而后外消旋结构式 6的化合物经环合得到结构式7的化合物。在专利US651211中又报道了结 构式7的化合物经柱层析得到SS构型的结构式8的化合物。
上述路线方法存在着过柱工艺复杂,不适用于工业化生产，且三废排放 多,污染环境
发明内容
作为本发明第二方面的上述抗高血压药物西拉普利中间体的制备方法,
是由对结构式2的化合物碱化去掉L-酒石酸后得到结构式3的化合物，结 构式3的化合物同结构式4的化合物发生Nl位的縮合反应得到SS构型结 构式l的化合物。
所述碱化米用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液。
本发明的结构式1的化合物经环合得到结构式8的化合物，结构式8 的化合物可以经硼烷还原、去保护基、然后同侧链縮合，最后在盐酸气的 作用下去掉叔丁基保护基得到抗高血压药物西拉普利13。
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种抗高血压药物西拉普利 中间体，该中间体用于制备西拉普利，避免了后续工作中的过柱分离方法， 简化了合成工艺，减少了三废，更加适用于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供上述中间体的制备方法。 作为本发明第一方面的一种抗高血压药物西拉普利中间体，为如下结 构式1的化合物本发明由于采用了 "前拆分"方法，得到了一个单一 SS构型的新化合 物l，避免了后续工作中的过柱拆分，简化了合成工艺、降低了成本、减少 了三废，因而更加适用于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1
结构式4的化合物N-邻苯二甲酰氨基-L-谷氨酸酐的制备，具体反应
式如下
L-谷氨酸20g和N-乙氧羰基邻苯二甲酸亚胺31.9g依次加入到含碳酸钠 28.8g的水溶液360ml中。室温搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。水层冷却后， 用盐酸把水相调到pH-2，然后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗，干燥， 过滤，减压浓縮，得到油状的产物，水重结晶得白色固体产物N-邻苯二甲 酰氨基-L-谷氨酸19.0g熔点153-154°C
N-邻苯二甲酰氨基-L-谷氨酸18.5g溶解于乙酸酐53.1g中，然后加热 至110°C5分钟。浓縮，加入醚。过滤后得白色固体产物16.5g，熔点 202-204°C，旋光.'[a]D21-43.r (c 1.75 in dioxane)结构式1的化合物(28)-5-[(8)-3-(四氢-3-叔丁氧羰基)哒嗪基-l-基]-2-(l,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-5-氧代戊酸的制备
实施例2
9.2g结构式2的化合物加入40ml四氢呋喃，搅拌为一混悬溶液，缓 慢滴入140ml 5。/。碳酸氢钠溶液碱化去掉L-型酒石酸，然后滴入7.1g结构 式4的化合物的四氢呋喃溶液30ml，室温搅拌半小时，反应完全后，用30ml 乙酸乙酯提取水层，提取后的水层冷却至O-5°C，用浓盐酸调pH值-3，析 出白色固体，过滤后得到化合物1 10.8g。 MS:(M+Na)+=468+
实施例3
将33.5g碳酸氢钠溶解于350ml水中，滴入44.8g结构式2的化合物 的四氢呋喃溶液150ml，然后加入34.5g结构式4的化合物的四氢呋喃溶 液50ml，室温搅拌一小时后，用60ml乙酸乙酯提取水层，提取后的水层 冷却至0-5t:，用浓盐酸调pH值二3.5，析出大量白色固体，过滤后得55.5g 化合物l。 MS:(M+Na)+= 468+
实施例4
将4.0g结构式2的化合物溶于30ml水中，加入30ml二氯甲烷后，滴 入2M的氢氧化钠溶液18ml，搅拌后分层，水层用二氯甲烷提取，合并有 机层后，干燥、浓縮至干，加入3.0g结构式4的化合物的四氢呋喃溶液， 反应完全后过滤得白色固体产物3.5g。 。 MS:(M+Na)+= 468+
将2.0g结构式2的化合物溶于20ml水中，加入20ml二氯甲烷后，滴 入2M的氢氧化钠溶液9ml，搅拌后分层，水层用二氯甲垸提取，合并有机 层后，干燥、浓縮至干，加入1.5g结构式4的化合物的二氯甲垸溶液，反 应完全后浓縮至干过滤得白色固体产物2.1g。 MS:(M+Na)+=468+
实施例6
将10.3g结构式2的化合物溶于50ml水中，加入50ml 二氯甲烷后， 滴入2M的氢氧化钠溶液45ml，搅拌后分层，水层用二氯甲烷提取，合并 有机层后，干燥、浓縮至干，加入7,5g结构式4的化合物的乙酸乙酯溶液， 反应完全后浓縮至干过滤得白色固体产物11.4g。 MS《M+Na)+= 468+结构式8的化合物(lS,9S)-l-叔丁基-9-(l,3-二氧-2-异吲哚基)-6,10-二氧 代-8H-哒嗪并[l，2-a][l,2]二氮杂萆-l-羧酸酯的制备 实施例7
将结构式1的化合物溶于甲苯中，然后加入5当量的2，6-二甲基吡啶。 反应液加热到70°C ，用两小时缓慢加2当量氯化亚砜和0.1当量DMF的甲 苯溶液。反应液用甲苯稀释后，过滤，有机层分别用碳酸氢钠和饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮得黄色固体产物。
结构式9的化合物(18,98)-1-叔丁基-9-(1，3-二氧-2-异吲哚基> 10-氧代 -8H-哒嗪并[l，2-a][l,2]二氮杂萆-l-羧酸酯的制备 实施例9
结构式8的化合物3.6g溶解于干燥的四氢呋喃中，冷却，氮气保护。 1M硼烷的四氢呋喃溶液7.5. ml缓慢加入后的温度能在10-15'C保持一个小 时，然后反应液在10-15"C搅拌一个小时，室温搅拌3个小时。二氯甲烷加 入，搅拌下加入2M盐酸溶液17ml。然后用无水碳酸钠碱化后，有机层用 饱和盐水洗，干燥后浓縮至干得到产物3.5g。
结构式13的化合物(西拉普利一水合物)的制备
实施例10
结构式9的化合物4.2g溶于乙醇中，加入85%水合肼。室温下搅拌一 小时，浓縮，加入甲苯继续浓縮至干。加入2M的醋酸水溶液，搅拌16h， 然后过滤。碳酸氢钠碱化后，二氯甲烷提取。浓縮至干得到2.9g油状物溶 于二氯乙烷溶液25ml，加入到侧链、N-甲基吗啉的二氯乙烷25ml，加热到 85°C，为一红色溶液，搅拌12小时。反应完全后冷却至室温，加入30ml 水，用1M碳酸钠溶液调P1^8.8后，分层，有机层用30ml水洗，干燥后 浓縮至干得5.3g油状物，加入30ml二氯甲垸后，冷却至-5"C，通入3个小 时干燥的盐酸气，然后室温搅拌12小时后浓缩。浓縮物加入水和异丙醚， 然后用1M的盐酸溶液提取。然后用5M的氢氧化钠溶液调合并的水层 Ph=4.4。过滤后得到西拉普拉一水合物，滤液用二氯甲烷提取后得到第二 批产物西拉普利，m.p95-97。C， [ a ]D20 -62.51(C 1 in ethanol)。
权利要求
1.一种抗高血压药物西拉普利中间体，其特征在于，为如下结构式1的化合物
2. —种权利要求1所述的抗高血压药物西拉普利中间体的制备方法,其 特征是由对结构式2的化合物碱化去掉L-酒石酸后得到结构式3的化合物， 结构式3的化合物同结构式4的化合物发生Nl位的縮合反应得到SS构型 结构式1的化合物
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱化采用碳酸氢 钠、碳酸钠或氢氧化钠溶液溶液。<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
一种抗高血压药物西拉普利中间体，为如下结构式1的化合物，是由对结构式2的化合物碱化去掉L-酒石酸后得到结构式3的化合物，结构式3的化合物同结构式4的化合物反应得到单一SS构型结构式1的化合物1。本发明结构式1的化合物经环合得到结构式8的化合物，结构式8的化合物可以经硼烷还原、去保护基、然后同侧链缩合，最后在盐酸气的作用下去掉叔丁基保护基得到抗高血压药物西拉普利13。本发明由于采用了前拆分，故得到了一个单一SS构型的新结构式1的化合物，避免了后续工作中的过柱拆分，简化了合成工艺、降低了成本、减少了三废，因而更加适用于工业化生产。
文档编号C07D403/00GK101560204SQ20091005132
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月15日 优先权日2009年5月15日
发明者超 唐, 时惠麟, 钟静芬 申请人:浙江华海药业股份有限公司;上海医药工业研究院