专利名称：用于治疗相关障碍的组胺h3受体的调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及调节组胺H3受体活性的一些式(Ia)化合物及其药物组合物。本发 明化合物及其药物组合物涉及用于治疗组胺H3受体-相关障碍的方法，例如认知障碍
(cognitive disorder)、痛痫(epilepsy)、脑创伤(brain trauma)、抑郁症(depression)、 肥胖症(obesity)、醒睡障碍(disorder of sleep and wakefulness)例如过度日间睡意 (excessive daytime sleepiness)、发作性睡病(narcolepsy)、轮班睡目民障石尋(shift-work sleep disorder)、作为药物疗法副作用的困倦(drowsiness as a side effect from a medication) λWftTIi(maintenance of vigilance to aid in the completion of task)等、猝倒症(cataplexy)、睡眠过度(hypersomnia)、嗜睡综合征 (somnolence syndrome)、时差综合征(jet lag)、睡眠性呼吸暂停(sle印apnea)等；注 意力缺陷伴多动症(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、精神分裂症 (schizophrenia)、变态反应(allergy)、上呼吸道中的变应性应答(allergic response in the upperairway)、变应性鼻炎(allergic rhinitis)、鼻充血(nasal congestion)、痴呆 (dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease)、疼痛(pain)等。
发明内容
本发明的一个方面涵盖选自式(Ia)化合物的一些酰胺衍生物及其药用盐、溶剂
化物和水合物其中R1 为 H 或 C1-C4 烷基；R2为H或卤素；R3为H、C「C4烷基或者C3-C6环烷基，以及R4为H ；或者R3和R4与它们两者键接的 原子一起形成C3-C6环烷基；R5选自=C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取 代有选自下面的一个或多个取代基=C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基；R6、R7和R8各自独立地选自H、C「C6烷氧基、C「C6烷基、氨基、卤素、杂环基和羟 基；m 为 0 或 1;η为1或2;以及
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V是CH2或0，或者V不存在。本发明的一个方面涉及在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此 需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所 述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自 认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡 眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症 (ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔 茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及在个体中认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中癫痫的方法，包括向有此需要的所述个体给药治 疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中醒睡障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中轮班睡眠障碍的方法，包括向有此需要的所述个 体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中猝倒症的方法，包括向有此需要的所述个体给药 治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中时差综合征的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中睡眠性呼吸暂停的方法，包括向有此需要的所述 个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中过度日间睡意的方法，包括向有此需要的所述个 体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中注意力缺陷伴多动症的方法，包括向有此需要的 所述个体给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中精神分裂症的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中疼痛的方法，包括向有此需要的所述个体给药治 疗有效量的本发明化合物或其药物组合物。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药 物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中
11的用途认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝 倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴 多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴 呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用 途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗轮班睡眠障碍的药物中的 用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗时差综合征的药物中的用 途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中 的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗过度日间睡意的药物中的 用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗注意力缺陷伴多动症的药 物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在诱导觉醒的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗选自如下的组胺H3-受体相关 障碍的方法中认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠 障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力 缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充 血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗认知障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗癫痫的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗醒睡障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗发作性睡病的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗轮班睡眠障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗猝倒症的方法中。
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本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗时差综合征的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗睡眠性呼吸暂停的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗过度日间睡意的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗注意力缺陷伴多动症的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗精神分裂症的方法中。本发明的一个方面涉及本发明化合物，其用在治疗疼痛的方法中。本发明的一个方面涉及用于制备组合物的化合物，包括将本发明化合物与药用载 体混合。本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物的结晶形式和药用载 体。本发明的一个方面涉及在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此 需要的所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所 述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物，所述组胺H3受体相 关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障 碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺 陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充 血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及在个体中认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中癫痫的方法，包括向有此需要的所述个体给药治 疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中醒睡障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给 药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中轮班睡眠障碍的方法，包括向有此需要的所述个 体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中猝倒症的方法，包括向有此需要的所述个体给药 治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中时差综合征的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中睡眠性呼吸暂停的方法，包括向有此需要的所述 个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中过度日间睡意的方法，包括向有此需要的所述个 体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。
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本发明的一个方面涉及在个体中注意力缺陷伴多动症的方法，包括向有此需要的 所述个体给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中精神分裂症的方法，包括向有此需要的所述个体 给药治疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的一个方面涉及在个体中疼痛的方法，包括向有此需要的所述个体给药治 疗有效量的本发明化合物的结晶形式或其药物组合物。本发明的结晶形式在制备用于诱导觉醒的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗选自如下的障碍的药物中的用途认知障碍、 癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜 睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神 分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和 疼痛。本发明的结晶形式在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗醒睡障碍的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗轮班睡眠障碍的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗猝倒症的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗时差综合征的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗睡眠性呼吸暂停的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗过度日间睡意的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。本发明的结晶形式在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在通过疗法治疗人或动物体的方 法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在诱导觉醒的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗组胺H3受体相关障碍的 方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗选自如下的组胺H3受体 相关障碍的方法中认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班 睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注 意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、 鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗认知障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗癫痫的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗醒睡障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗发作性睡病的方法中。
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本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗轮班睡眠障碍的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗猝倒症的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗时差综合征的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗睡眠性呼吸暂停的方法 中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗过度日间睡意的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗注意力缺陷伴多动症的方 法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗精神分裂症的方法中。本发明的一个方面涉及本发明的结晶形式，其用在治疗疼痛的方法中。本发明的一个方面涉及用于制备组合物的方法，包括将本发明的结晶形式与药用 载体混合。随着本专利公开的展开，本申请披露的这些和其它方面将得到更详细的阐述。
图1显示用于制备本发明化合物的一般方法。首先，在钯催化剂存在下芳基硼酸 与环状胺衍生物偶联。仲氨基在PS-碳二亚胺存在下用酰氯或羧酸进行酰化。图2显示用于制备本发明化合物的另一种一般方法。首先，在钯催化剂存在下 芳基硼酸与Boc-保护的环状胺衍生物偶联。通过酸性水解移去Boc基团，然后仲氨基在 PS-碳二亚胺存在下用酰氯或羧酸进行酰化。图3显示制备本发明化合物的供选择的方法。首先，用2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂 环戊-4-酮酰化环状胺以形成相应的2-羟基乙酰基衍生物。其转化为硼酸酯，然后在钯催 化剂的存在下与芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联。图4显示制备用于制备本发明化合物的氟取代的三氟甲磺酸芳基酯中间体的方法。图5显示制备用于制备本发明化合物的氯取代的三氟甲磺酸芳基酯中间体的方法。图6显示用于制备本发明化合物的一般方法。首先，环状胺通过在HOBt和EDC存 在下与酰氯或羧酸反应进行酰化。然后所得的酰胺在钯催化剂的存在下与硼酸衍生物偶联 以得到式(Ia)化合物。图7显示制备其为异吲哚啉衍生物的本发明化合物的方法。首先，将卤素取代的 异吲哚啉-1，3- 二酮衍生物还原得到相应的异吲哚啉(isoindoline)。该异吲哚啉在钯催 化剂的存在下与硼酸偶联，然后仲胺通过与偶联剂和酰氯或羧酸反应进行酰化。图8显示制备1，2，3，4_四氢异喹啉衍生物的本发明化合物的方法。首先，3_甲 氧基苯甲醛衍生物与硝基甲烷反应，然后还原得到相应的2-氨基乙基中间体。作为选择， 2_氨基乙基中间体也可直接通过还原2-(3-甲氧基苯基)乙腈衍生物来制备。然后用甲醛 处理实现环化，环状胺用酰氯进行酰化。甲氧基通过如下方法转化为三氟甲磺酰基用三溴 化硼处理接着用三氟甲磺酸酐处理，最后在钯催化剂存在下与硼酸衍生物偶联，得到含有 1，2，3，4_四氢异喹啉部分的式(Ia)化合物。
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图9显示制备其为1，2，3，4_四氢异喹啉衍生物的本发明化合物的另一方法。首 先，以2-(3_溴苯基)乙胺衍生物为原料，将该胺转化为氨基甲酸酯，然后用多磷酸进行环 化。酰胺的苏楚基偶联还原和仲胺的酰化，得到含有1，2，3，4_四氢异喹啉部分的式(Ia) 化合物。图10显示2种用于制备用于合成本发明化合物的中间体的一般方法。第一种方 法描述用于合成本发明化合物的经取代的1，2，3，4_四氢异喹啉的制备，以2-(3_甲氧基苯 基)乙胺衍生物为原料，与酰氯反应然后还原。第二种方法描述用于合成本发明化合物的 经取代的2-(3_甲氧基苯基)乙胺衍生物，以1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯衍生物为 原料，用烷基锂处理然后还原。图11显示用于制备本发明化合物的芳基硼酸衍生物的合成。首先，将卤代芳基乙 醇衍生物转化为甲磺酸酯，随后与仲胺偶联。卤素化合物通过在碱存在下用硼酸三异丙酯 处理转化为硼酸化合物。图12显示用于制备本发明化合物的三氟甲磺酸芳基酯衍生物的合成。首先，将甲 氧基苯基乙酸衍生物还原并转化为甲磺酸酯，然后与仲胺偶联。甲氧基经由用三溴化硼处 理得到醇然后用三氟甲磺酸酐处理而转化为三氟甲磺酸酯。图13显示本发明一些化合物的可供选择的合成。首先，环状胺与乙酸2-氯-2-氧 代乙酯反应得到酰胺，然后与具有TBDMS-保护的2-羟基乙基基团的芳基硼酸耦合。该反 应与酯水解和去硅烷化同时进行，得到二醇，该二醇用碱处理，从而将酰胺重新转化为胺， 然后利用TBDMS氯化物再次保护醇。通过再次与乙酸2-氯-2-氧代乙酯反应将胺转化为 酰胺。然后，TBDMS基团用酸水解，所得的醇进行甲磺酸酯化。与仲胺进行反应，然后酯的 酸性水解得到含有2-羟基乙酰氨基的式(Ia)化合物。图14描绘了包含(R)-2_羟基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯 基)-3，4_二氢异喹啉-2(1H)_基)乙酮盐酸盐的结晶形式的样品的粉末X射线衍射(PXRD) 图(PANalytical X，Pert Plus 粉末 X 射线衍射仪；2 θ 为 5. 0 至 40. 0° )。图15描绘了 (R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3， 4_ 二氢异喹啉_2 (IH)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图 (TA Instruments DSC Q1000 ；约 25 至约 250°C ； 10°C/min)。图 15 还描绘了(R)_2_ 羟 基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基)乙 酮盐酸盐的结晶形式的热重分析(TGA)热分析图(TA InstrumentsTGA Q5000，在敞口池中； 10°C/分钟)。图16描绘了 (R)-2-羟基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3， 4_ 二氢异喹啉_2 (IH)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式的动态蒸气吸附(DVS)扫描(VTI动态 蒸气吸附分析仪)。
具体实施例方式定义为了清楚和一致，下述定义在本专利文件中通篇使用。术语“激动剂”意指与受体例如组胺H3受体相互作用并活化所述受体以及引起所 述受体的特征性生理学或药理学应答的部分(moiety)。例如，所述的部分与所述受体结合
16而活化细胞内应答时，或者增强GTP对膜的结合。术语“拮抗剂”意指如下部分，所述部分在与激动剂(例如，内源性配体)相同的位 点竞争性结合所述受体，但不活化由所述受体的活化形式引起的细胞内应答并可由此抑制 由激动剂或部分激动剂引起的细胞内应答(intracellular response)。在缺少激动剂或部 分激动剂的情况下，拮抗剂不减少基线细胞内应答(baseline intracellular response) 0术语“接触”意指将所指明的部分放在一起，无论是在体外系统中还是在体内系统 中。因此，使组胺H3受体与本发明化合物“接触”包括向具有组胺H3受体的个体(优选为 人类)给药本发明化合物以及例如将本发明化合物引入到以下样品中，所述样品所含有的 细胞制品或较纯制品(more purifiedpr印aration)含有组胺H3受体。本申请所用术语“水合物”是指本发明化合物或其盐，该本发明化合物或其盐还包 含通过非共价的分子间作用力结合的化学计量或非化学计量的水。当术语"需要治疗"和术语"有此需要"涉及治疗时可互换使用，其意指由护理 者(例如就人类而言为医师、护士、从业护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽 医)作出的有关个体或动物需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作 出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括有关个体或动物由于可用本发明化合物 治疗的疾病、病症或障碍而生病或将要生病的知识。因此，本发明化合物可按保护性或预防 性方式来使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善所述疾病、病症或障碍。术语“个体”意指任意动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、 猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，以及最优选为人类。术语“反向激动剂”意指结合至所述受体的内源形式或结合至所述受体的组成性 活化形式的部分，以及所述部分抑制由所述受体的活化形式引起的基线细胞内应答，使其 低于在缺少激动剂或部分激动剂时观察到的活性的正常基线水平，或减少GTP对膜的结 合。优选地，与在缺少反向激动剂时的基线应答相比，所述基线细胞内应答在反向激动剂存 在下被抑制至少30%，更优选被抑制至少50%，以及最优选被抑制至少75%。术语“调节(modulate或者modulating) ”意指在具体活性、功能或分子的数量、质 量、应答或效果方面增加或减少。术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不 限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限 于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定 活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。本申请所用术语“溶剂化物”是指这样的本发明化合物或其盐，所述本发明化合物 或其盐包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。优选的溶剂 是挥发性的、无毒的和/或对于以痕量给药至人是可接受的。术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物、个体或人类中引起生物应答或医药应 答的活性化合物或药物的量，所述生物应答或医药应答是研究人员、兽医、医师或其他临床 医师所寻找的，其包括如下的一种或多种(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未经历或表现出所述疾 病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症
17状学的个体中抑制所述疾病、病症或障碍(即阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)缓解疾病，例如在正在经历或正在表现出所述疾病、病症或障碍的病理学或症 状学的个体中缓解所述疾病、病症或障碍(即逆转所述病理和/或症状)。
化学基团、化学部分或化学基术语"C1-C4酰基”意指与羰基的碳相连的C1-C4烷基，其中所述烷基的定义具有与 本申请所述的相同的定义；一些实例包括但不限于乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、叔丁基甲 酰基(t-butanoy 1，即，新戊酰基)、正戊酰基等。术语"C1-C6烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请所定义的C「C6烷基，一些 实施方案中是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，以及 一些实施方案是1或2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔 丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。术语"C1-C6烷基”意指含有1至6个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至 5个碳。一些实施方案是1至4个碳。一些实施方案是1至3个碳。一些实施方案是1至 2个碳。一些实施方案是1个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3) CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH (CH3) CH2CH3]、正己基等。术语"C1-C4烷基”意指含有1至4个碳的直链或支链碳基。一些实施方案是1至 3个碳。一些实施方案是1或2个碳。一些实施方案是1个碳。C1-C4烷基的实例包括甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“氨基”意指基团-NH2。术语“芳基”意指含有6至10个碳的芳族环基。实例包括苯基和萘基。术语"C3-C6环烷基”意指含有3至6个碳的饱和环状基团。一些实施方案包含3 至5个碳。一些实施方案包含5至6个碳。一些实施方案包含3至4个碳。实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘基团。术语“杂芳基”意指含有5至14个芳族环原子的芳族环系，所述环系可以是单一 的环、两个稠合的环或三个稠合的环，其中至少一个芳族环原子为选自例如但不限于0、S 和N的杂原子，其中N可任选取代有H、C1-C4酰基或C1-C4烷基。一些实施方案含有5至6 个环原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、碌、唑基、噻唑基、异哦、唑基、吡唑基、异噻唑 基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基等。一些实施方 案含有8至14个环原子，例如喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉 基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶 啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩喊、嗪基、苯并3恶唑基、苯并噻唑基、IH-苯并咪唑 基、咪唑并吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和异苯并呋喃基等。术语“杂环的(heterocyclic) ”或“杂环基(heterocylyl) ”意指含有3至8个环原 子的非芳族单环，其中至少一个环原子为杂原子或取代的杂原子，所述杂原子选自但不限 于例如0、s、s ( = 0)、S ( = 0)2和NH，其中所述N任选地取代有C1-C4酰基或C1-C4烷基。在 一些实施方案中，所述环碳原子任选取代有氧代，从而形成羰基基团。在一些实施方案中， 所述杂环基团为3-、4-、5-、6_或7-元环。杂环基团的实例包括但不限于氮丙啶-2-基、氮
18杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基、吗 啉-3-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊环-2-基、氮 杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、 四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基等。应当理解的是，除非另有说明，如 由各个结构式所允许的那样，杂环基团可在任意可获得的环碳上键接。术语“羟基”意指基团-0H。本发明化合物本发明的一个方面涉及如式(Ia)所示的一些化合物及其药用盐、溶剂化物和水 合物
权利要求
1. 一种化合物，其选自式(Ia)化合物或其药用盐、溶剂化物和水合物
2.权利要求1的化合物，其中R1为H。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为H。
5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为氟或氯。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为C1-C4烷基，以及R4为H。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3为甲基，以及R4为H。
8.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R3和R4均为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自甲基、乙基、正丙基、环丙基、苯基、 吡啶基、嘧啶基和四氢吡喃基；这些基团各自任选地取代有选自下面的一个或多个取代基 C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R5选自甲基、环丙基、四氢吡喃-4-基、 甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、四氢吡喃-4-基甲基、 2，2- 二氟环丙基、4-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、6-羟 基吡啶-3-基、2-羟基吡啶-4-基、6-羟基吡啶-2-基和6-甲氧基吡啶-3-基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6、R7和R8各自独立地选自H、甲氧基、 甲基、氟、氯、溴和羟基。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中R6、R7和R8都为H。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中m为0。
14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中m为1。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中n为1。
16.权利要求1至14中任一项的化合物，其中η为2。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V为0。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V为CH2。
19.权利要求1至16中任一项的化合物，其中V不存在。
20.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
21.权利要求1的化合物，其选自式(Ic)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
22.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物(Ii)其中R5选自=C1-C6烷基、芳基、C3-C6环烷基、杂芳基和杂环基；这些基团各自任选地取代有 选自下面的一个或多个取代基=C1-C6烷氧基、卤素、杂环基和羟基。
23.权利要求1的化合物，其选自式(Ii)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
24.权利要求1的化合物，其选自式(Ik)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
25.权利要求1的化合物，其选自式(Ik)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
26.权利要求1的化合物，其选自式(Im)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
27.权利要求1的化合物，其选自式(Im)化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物
28.权利要求1的化合物，其选自下列化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物 (R)-3-甲氧基-l-(7-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-环丙基(7-(4-(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-环丙基(6-(4-(2-(2_甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-3-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-环丙基(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)甲酮； (R) -3-甲氧基-1- (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基) 丙-1-酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基) (四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；(2，2- 二氟环丙基)(6- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-3，4- 二氢异 喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) - (4-甲氧基苯基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)_基)甲酮；(R)-2-羟基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹 啉-2 (IH)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(四氢-2H-吡 喃-4-基)甲酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基) (吡啶-3-基)甲酮；(R) - (6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基) (吡啶-4-基)甲酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基) (嘧啶-5-基)甲酮；(R)-3-羟基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氢异喹 啉-2(1H)-基)丙-1-酮；(R)-4-甲氧基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基) 丁-1-酮；(R)-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基) (吡啶-2-基)甲酮；(R)-2-甲氧基-1-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-4-甲氧基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_ 基)丁-1-酮；(R)-(6-羟基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢 异喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) - (2-羟基吡啶-4-基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4- 二氢 异喹啉-2 (IH)-基)甲酮；和(R)-I-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氢异喹啉-2 (IH)-基) 乙酮。
29.权利要求1的化合物，其选自下列化合物或其可药用盐、溶剂化物和水合物 1-((R)-1-甲基-8- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氢-IH-苯 并M氮杂卓-3 (2H)-基)乙酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-4-基) 甲酮；3-甲氧基-l-( (R)-I-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)_4， 5- 二氢-IH-苯并[d]氮杂卓-3 (2H)-基)丙-1-酮；环丙基((R)-I-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_4，5_ 二 氢-IH-苯并[d]氮杂卓_3 (2H)_基)甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-3-基)甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(嘧啶-5-基) 甲酮；(R) - (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基)(吡啶-2-基) 甲酮；(R) - (6-羟基吡啶-2-基)(6- (4- (2- (2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-3，4- 二氢 异喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4-二 氢异喹啉-2 (IH)-基)甲酮；(R) -2-甲氧基-1- (5- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉-2-基) 乙酮；(R)-2-羟基-1-(5-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)异吲哚啉_2_基)乙酮；1-((R) -9-氟-1-甲基-8- (4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷 基)乙基)苯基)-4，5- 二 氢-IH-苯并[d]氮杂卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-I-(5-氯-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(5-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；1-(7_羟基-1-甲基-8-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)_4，5_ 二 氢-IH-苯并[d]氮杂卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-I-(7-甲基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；1-(7-甲氧基-1-甲基-8-(4- (2- ((R) -2-甲基吡咯烷基)乙基)苯基)-4，5- 二 氢-IH-苯并[d]氮杂卓-3 (2H)-基)乙酮；(R)-1-(7- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氢-IH-苯并[d]氮杂 卓-3(2H)_基)乙酮；2-羟基-1-(6-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-2(1!1)-基)乙酮；(R)-I-(7-甲氧基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；2-羟基-1-(6-(4-(2-吗啉代乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮； (R)-I-(7-羟基-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4-二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R) -2-羟基-1- (7- (4- (2- (2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-4，5- 二氢-IH-苯并 [d]氮杂卓_3 (2H)_基)乙酮；(R)-I-(7-氟-6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；2-羟基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_基)乙酮；1-(4-甲基-6-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2(1H)_基)乙酮；(R)-I-(6-(3-氟-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2 (IH)-基)乙酮；和(R)-I-(6-(2-氯-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2 (IH)-基)乙酮。
30.(R)-2-羟基-l-(6-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基)_3，4_ 二氢异喹 啉-2 (IH)-基)乙酮盐酸盐的结晶形式(形式1)。
31.权利要求30的结晶形式，其具有基本如图14所示的X射线粉末衍射图。
32.权利要求30或31的结晶形式，其具有基本如图16所示的动态蒸气吸附曲线。
33.权利要求30至32中任一项的结晶形式，其具有基本如图15所示的差示扫描量热 法热分析图。
34.药物组合物，其包含权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中 任一项的结晶形式以及药用载体。
35.在个体中诱导觉醒的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权利要 求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34的 药物组合物。
36.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗 有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者 权利要求34的药物组合物。
37.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗 有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或 者权利要求34的药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫痫、脑创伤、抑 郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差 综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反 应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
38.在个体中治疗认知障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的权 利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求34 的药物组合物。
39.在个体中治疗发作性睡病的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗有效量的 权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者权利要求 34的药物组合物。
40.在个体中治疗组胺H3受体相关障碍的方法，包括向有此需要的所述个体给药治疗 有效量的权利要求1至29中任一项的化合物、权利要求30至33中任一项的结晶形式或者 权利要求34的药物组合物，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班睡眠障碍、时差综合征、过 度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
41.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于诱导觉醒的药物中的用途。
42.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途。
43.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于治疗选自如下的障碍的药物中的用途认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、 醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性 呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中 的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼痛。
44.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。
45.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于治疗发作性睡病的药物中的用途。
46.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式在 制备用于治疗组胺H3受体相关障碍的药物中的用途，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班 睡眠障碍、时差综合征、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
47.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
48.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在诱导觉醒的方法中。
49.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中。
50.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中，所述组胺H3受体相关障碍选自认知障碍、癫 痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍、发作性睡病、轮班睡眠障碍、猝倒症、睡眠过度、嗜睡 综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分 裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病和疼 痛。
51.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在治疗认知障碍的方法中。
52.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在治疗发作性睡病的方法中。
53.权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至33中任一项的结晶形式， 其用在治疗组胺H3受体相关障碍的方法中，所述组胺H3受体相关障碍选自轮班睡眠障碍、 时差综合征、过度日间睡意、注意力缺陷伴多动症、精神分裂症和疼痛。
54.制备组合物的方法，包括将权利要求1至29中任一项的化合物或者权利要求30至 33中任一项的结晶形式与药用载体混合。
全文摘要
本发明披露调节组胺H3受体活性的式(Ia)的酰胺衍生物及其药物组合物。本发明化合物及其药物组合物涉及用于治疗组胺H3-相关障碍的方法，所述组胺H3-相关障碍为例如认知障碍、癫痫、脑创伤、抑郁症、肥胖症、醒睡障碍例如过度日间睡意、发作性睡病、轮班综合征、作为药物疗法副作用的困倦、有助于任务完成的警醒保持等、猝倒症、睡眠过度、嗜睡综合征、时差综合征、睡眠性呼吸暂停等、注意力缺陷伴多动症(ADHD)、精神分裂症、变态反应、上呼吸道中的变应性应答、变应性鼻炎、鼻充血、痴呆、阿尔茨海默病、疼痛等。
文档编号C07D405/14GK102007102SQ200980113759
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者单芸, 布赖恩·J·赫菲勒纳, 布赖恩·M·史密斯, 文森特·J·桑托拉, 格雷姆·森普尔, 米歇尔·普利 申请人:艾尼纳制药公司