专利名称：一种制备普乐沙福的方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，一种高纯度普乐沙福的制备方法，特别涉及中间体的纯化，用混合溶剂精制、分段折晶除杂等。
背景技术：
普乐沙福，中文化学名1, 1，_[1，4-亚苯基ニ(亚甲基)]-ニ-1，4，8，11-四氮杂环十四烷，化学结构式为
权利要求
1.一种制备普乐沙福的方法，包括以下步骤(1)制备1，4，8-三(对甲苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷将原料1，4，8，11-四氮杂环十四烷悬浮于ニ氯甲烷中，在缚酸剂作用下，于10 30°C温度下，与对甲苯磺酰氯反应3 8h，过滤，收集滤液浓缩至干获得残余物；将所述残余物用ー种C^C3烷基醇和一种非质子溶剂的混合溶剂精制，分段析晶得纯度大于95%的1，4，8_三(对甲苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷;(2)制备1，1，-[1,4-(亚苯基ニ亚甲基)]-ニ-[4，8，11-三(对甲苯磺酰基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷将(1)所得1，4，8-三(对甲苯磺酰基)-1，4，8，11-四氮杂环十四烷、α，α，-ニ溴对ニ甲苯置于无水乙腈中，加入缚酸剂，氮气保护下回流反应 5 M小时；反应后冷却至室温，然后将反应后的混合物过滤，收集滤饼，混合溶剂精制后得到1，1，-[1，4-(亚苯基ニ亚甲基)]-ニ -[4，8，11-三(对甲苯磺酰基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；(3)合成普乐沙福将(2)所得1，1，-[1，4-(亚苯基ニ亚甲基)]-ニゴ4，8，11-三(对甲苯磺酰基)]-1，4，8，11-四氮杂环十四烷加入到混酸溶液中，搅拌溶解，升温至回流反应 10 M小吋，冷却，过滤，收集滤饼；将所述滤饼溶于纯化水，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节PH至12，过滤，滤液用卤代溶剂萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，取滤液减压浓缩得普乐沙福粗品；(4)纯化普乐沙福将普乐沙福粗品置于溶剂中溶解，升温至回流溶解，过滤，滴加析晶溶齐IJ，于40 45°C析晶30min，过滤，滤液再降温至20 25°C析晶1小时，于0 5°C析晶 3小吋，过滤，滤饼干燥得普乐沙福。
2.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤(1)中所述缚酸剂为 N, N-ニ异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤(1)中所述精制过程包括两个温度阶段，在第二阶段加入与C广C3烷基醇等重量的醚以促进析晶；所述C广ら烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；所述非质子性溶剂为ニ氯甲烷、丙酮和甲苯中；所述C广 C3烷基醇与原料1，4，8，11-四氮杂环十四烷的重量比为2 10 :1 ；所述非质子溶剂与烷基醇重量比为1: 2 3。
4.根据权利要求3所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述C广ら烷基醇为甲醇； 非质子性溶剂为甲苯；分段析晶的两个温度阶段为40 45°C析晶30min，0 5°C析晶池； 所述的分段析晶第二阶段加入的醚为甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤(2)中所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锶中的ー种或任意組合的混合物；精制混合溶剂为无水甲醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷的混合溶剤，所述无水甲醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷的体积比为 1:2 8:1。
6.根据权利要求5所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸钠；精制混合溶剂中的无水甲醇、乙酸乙酯和ニ氯甲烷的体积比为1:3:1。
7.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤(3)中所述的混酸为冰乙酸和盐酸的混合溶液；所述萃取中采用的卤代溶剂为ニ氯甲烷、三氯甲烷的ー种或两种的混合物。
8.根据权利要求7所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述卤代溶剂为ニ氯甲烷。
9.根据权利要求1所述制备普乐沙福的方法，其特征在于步骤(4)中所述普乐沙福粗品的溶解溶剂为四氢呋喃；所述析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、乙醚、丙醚、异丙醚中的ー种或任意組合的混合物。
10.根据权利要求9所述制备普乐沙福的方法，其特征在于所述析晶溶剂为正己烷。
11.根据权利要求9所述制备普乐沙福的方法，溶解溶剂四氢呋喃的加入量为粗品重量的8 10倍重量，析晶溶剂的加入量为溶解溶剂的1 3倍重量。
全文摘要
一种制备普乐沙福的方法。本发明公开了一种合成和纯化普乐沙福的方法。所述方法包括原料1,4,8,11-四氮杂环十四烷与对甲苯磺酰氯反应后，经分段结晶纯化，与α，α’-二溴对二甲苯在无水乙腈中，在缚酸剂作用下进行桥接反应；再于混酸中脱保护得普乐沙福粗品，精制得目标产物。该方法解决了现有技术使用柱纯化、后处理复杂、收率低的问题，特别是通过分段结晶的方法，有效除杂，所得产品纯度大于99.5%，单杂小于0.1%；另外，本发明方法操作简便，生产周期短，易于实现规模化生产。
文档编号C07D257/02GK102584732SQ201110458190
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月31日 优先权日2011年12月31日
发明者唐建华, 杜有国, 赵俊 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司