专利名称：三嗪-*二唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三嗪-5恶二唑类化合物；制备此类三嗪-5恶二唑类化合物的方法；包含任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪-5恶二唑类化合物；作为药物的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪二唑类化合物；用于治疗慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常(parethesias)、感觉迟钝(dyesthesias)、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类三嗪- Tl..二唑类化合物(还包括在哺乳动物尤其人类中治疗所述疾病的方法);和此类三嗪-二唑类化合·物在制备用于治疗慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失的药物组合物(药物)中的用途。
背景技术：
本发明化合物是钠通道阻滞剂，尤其是与疼痛有关的电压门控钠通道
1.7 (Nav1.7)的选择性抑制剂。由于其它钠通道亚型参与不同的重要生理过程例如心脏活性(Nav1.5)、肌肉收缩(Nav1.4)和CNS神经传递(Nav1.1、1.2和1.6)，据认为对Navl.7的选择性与潜在的副作用消除有关。已描述了数种Navl.7阻滞剂:狼蛛毒液肽Pro-TX-1I是有效的Navl.7抑制剂(Schmalhofer 等人，Molecular Pharmacology 2008，74，1476-1484)。已描述一系列苯并氮杂革酮Navl.7阻滞剂在疼痛的临床前药理模型中显示活性(Williams等人，Biochemistry,2007,46(50),14693-14703 ；McGowan 等人.,Anesth Analg,2009,109,951-958)。已描述为Navl.7抑制剂的氨基-噻唑类和氨基-吡啶类(W02007109324)，并且描述了为Navl.7抑制剂的异T恶唑类(W02009010784)。SCN9A (编码Navl.7的基因)中的无义突变似乎与先天性痛觉丧失(CIP)有关(Cox等人，Nature，2006，444 (7121)，894-898)。患有CIP的患者对在大多数个体中引起疼痛的感觉例如骨折、烧伤、牙脓肿、阑尾炎和分娩基本上完全淡漠。同时，它们能够区别其它感觉例如热量(thermal)(热(hot))/冷)刺激和触觉(尖锐/钝)刺激(Goldberg等人，Clinical Genetics,2007，71(4)，311-319)。最近的临床报告表明人NavL 7中的功能获得突变通常与严重的病理情况相关。原发性红斑性肢痛症与Navl.7中的突变T2573A和T2543C相关(Yang等人，Journal ofMedical Genetics, 2004，41 (3)，171-4)。已报道突发性强烈疼痛障碍与位于Navl.7的失活阀门区中的突变 M1627K、T1464I 和 1146IT 有关(Fertleman 等人，Neuron, 2006，52 (5)，767-774)。因此,选择性抑制Navl.7通道可以提供广泛的(comprehensive)镇痛。因此，持续需要可用于治疗和预防对Navl.7的抑制响应的病症或疾病的化合物，特别是具有提高的效力、耐受性和/或选择性的化合物。相关的但结构不同的三嗪类已经被Janssen报道为例如激酶抑制剂(W02004009562);被 Biochem Pharma 报道为整联蛋白抑制剂(W02000075129)。发明详述在第一方面，本发明涉及式(I)的三嗪恶二唑类化合物和/或其药学上可接受
的盐和/或溶剂化物，
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)的结构
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 R3选自 -(CH2)p-Y,其中 P选自0、1、2或3，并且 Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自 卤素_ C1-C7-焼基- 齒代-C1-C7-焼基- C1-C7-焼氧基_ Q3-Cic1-环焼基-氧基 _ 轻基_ 齒代-C1-C7-焼基-氧基_ 氨基- N-C1-C7-焼基-氨基- N，N- 二 -C1-C7-焼基-氛基- -S ( = O) S-C1-C7-焼基；-s ( = O) 2-齒代-C1-C7-焼基； -S ( = O) -C1-C7-焼基；-s ( = O)-齒代-C1-C7-焼基 Cs-C10-环焼基-C1-C7-焼氧基-C1-C7-焼基_ ; 氰基_ C1-C7-焼氧基_擬基_ 轻基_擬基_-C (O)-NR4’ R4，其中R4选自氢、C1-C7-烷基； R4，选自氢， 或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 R3选自-(CH2)p-Y,其中 P选自0、1、2或3，并且 Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自 卤素_ C1-C7-烧基 _ 齒代-C1-C7-烧基- C1-C7-烧氧基- c3_c10-环烧基-氧基_ 轻基_ 齒代-C1-C7-烧基-氧基_ 氨基- N-C1-C7-烧基-氨基- N, N- 二 -C1-C7-烧基-氛基- 氰基_ C1-C7-烧氧基-擬基- 轻基_擬基_-C (O)-NR4’ R4，其中R4选自氢、C1-C7-烷基； R4’选自氢， 或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中 R3选自(b)-C (O) -NR5 ’ R5 或-C (O) -O-R5，其中 R5选自氢、苄基、茚满基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环氧乙烷基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烧基； R5’选自氢、C1-C7-烷基， 或R5和R5’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或二环的杂环，其任选包含选自N、0或S的其它杂原子； 或(c)-NR6’ R6，其中 R6选自氢、苄基、C3-C10-环烷基、C1-C7-烷基， R6’选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基-， 或R6和R6’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环的或者7-12元、饱和的或部分饱和的二环的杂环，其任选包含选自N、0或S的其它杂原子；其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自C1-C7-烧基 _ 轻基_ C1-C7-烧氧基-擬基-或(d)-NR5’ -C(O)-R5,其中R5选自C3-Cltl-环烷基；R5’选自氢、C1-C7-烷基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中m是O。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自氢-氟_ ；R2选自氢-C1-C4-焼基-齒代-C2-C4-焼基-N，N- 二 -C1-C2-焼基-氛基-C2-C4-焼基-轻基-C2-C4-焼基—C1-C2-焼氧基-C2-C4-焼基-C3-C6-环焼基-C1-C7-焼基_ ;或R1和R2 —起选自-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；R选自卤素-C1-C4-焼基-齒代-C1-C4-焼基-C1-C4-焼氧基_氰基_ ;且R3选自-(CH2)p-Y,其中P选自0、1、2或3，并且Y选自芳基、杂芳基、杂环基，其是未被取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素_C1-C7-焼基-齒代-C1-C7-焼基-C1-C7-焼氧基_Q3-Cic1-环焼基-氧基_轻基_齒代-C1-C7-焼基-氧基_氨基-N-C1-C7-烧基-氨基- N, N- 二 -C1-C7-烧基-氛基- 氰基_ C1-C7-烧氧基-擬基- -C (O)-NR4’ R4，其中 R4选自氢、C1-C7-烷基； R4’选自氢， 或R4和R4’与它们所连接的氮原子一起形成4-7元、饱和的或部分饱和的单环杂环，其任选包含选自N、O或S的其它杂原子，m是O ;且η 是 O-1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1至517或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6- (5- {4- [ (2，2，2-三氟乙氧基)甲基]哌啶_1_基} -1，2，4- T恶二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺； 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6- {5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4- 5恶二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺； 6-(5-{4_[(环丙基甲氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-5恶二唑-3-基)-24-甲基-2-Ν-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺； 2-Ν- (3-氟苯基)-6- [5- (3-氟吡啶-2-基)-1，2，4-巧恶二唑-3-基]-1，3，5-三嗪-2，4- 二胺； 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6-(5-{6-[2-(2, 2, 2-二氣乙氧基)乙氧基]卩比淀_3-基}-1，2.4-T恶二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4- 二胺； 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6- {5-[ (2R) -1-[ (2，2，2-三氟乙烷)磺酰基]吡咯烷-2-基]-1，2.4-5恶二唑-3-基} -1，3，5-三嗪-2，4- 二胺； 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6-(5-{6-[(3，3，3-三氟丙烷)亚磺酰基]吡啶_3_基}_1，2，4-P恶.二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4- 二胺； 24-甲基-24-苯基-6-(5-{4-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1，2，4-5恶二唑-3-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺； 2-Ν-甲基-2-Ν-苯基-6- {5-[1-(丙烷-2-磺酰基)哌啶-4-基]-1，2，4- T恶二唑-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；和 N-甲基-N-苯基-6- {5- [6- (2,2,2- 二氣乙氧基)-批 P定 _3~ 基]-[1, 2,4] _.唑-3-基}-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺； 或其药学上可接受的盐。
10.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物，
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物和一 种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
12.组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物，和一种或多种治疗活性剂，特别是疼痛缓解剂。
13.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
14.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物在制备用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物用于治疗一种或多种Nav 1.7介导的病症或疾病的用途。
16.根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物用于治疗慢性疼痛的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其用于治疗选自以下的病症或疾病:慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失。
18.治疗慢性疼痛的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物的步骤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症或疾病选自慢性疼痛例如慢性疼痛的阳性症状例如感觉异常、感觉迟钝、痛觉过敏、异常性疼痛和自发性疼痛以及阴性症状例如感觉丧失。
20.在受试者中调节Nav1.7活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项或权利要求10所述的式(I)化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)衍生物，其中取代基如说明书中所定义；制备所述衍生物的方法；包含所述衍生物的药物组合物；作为药物的所述衍生物；用于治疗慢性疾病的所述衍生物。
文档编号C07D487/04GK103221408SQ201180054482
公开日2013年7月24日 申请日期2011年9月13日 优先权日2010年9月13日
发明者O·贝克尔, J·本特利, M·G·博克, T·凯恩, P·肖瓦提亚, J·R·多德, F·厄斯塔什, L·格里夫, J·哈格里夫, A·海费茨, R·劳, A·劳夫, D·维罗斯 申请人:诺瓦提斯公司