吡唑衍生物的制作方法
【专利摘要】由式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防以下疾病：例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压、以及作用依赖于食欲素(OX)受体拮抗活性的疾病。
【专利说明】吡唑衍生物
【技术领域】
[0002]本发明涉及具有食欲素(OX)受体拮抗作用的化合物及其药学上可接受的盐，和包含其作为活性成分的如下疾病的治疗剂或预防剂:例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压的。
[0003]【背景技术】
食欲素是由前食欲素原剪切且在下丘脑外侧区中特异性表达的神经肽。到目前为止，已鉴定出由33种氨基酸组成的OX-A和由28种氨基酸组成的0Χ-Β。所有这些分子在调控觉醒模式和调控进食中起重要的作用。
[0004]OX-A和OX-B均作用于OX受体。到目前为止，OX受体已作为两种亚型0X1和0X2受体被克隆，已知其全部是主要在脑中表达的七个跨膜G蛋白偶联的受体。0X1受体与G蛋白亚类Gq特异性偶联，而0X2受体与Gq和Gi/o偶联(参见非专利文献I和2)。
[0005]这些OX受体通过其亚型显示不同的组织分布。0X1受体在蓝斑(其是去甲肾上腺素能神经元起始核)中以高密度表达，而0X2受体在结节乳头体核(其是组胺神经元起始核)中以高密度表达(参见非专利文献3、4和5)。0X1受体和0X2受体的表达在脊核(其是血清素神经元起始核)中或在腹侧被盖区(其是多巴胺神经元起始核)中发现(参见非专利文献3)。食欲素神经元投射于脑干与下丘脑中的单胺能神经元系统并向这些神经元送去兴奋性影响。此外，0X2受体的表达也在牵涉控制REM睡眠的脑干乙酰胆碱神经元中看到并且也影响这些神经核的活性(参见非专利文献3和4)。
[0006]近年来，0X1和0X2受体专注于与睡眠觉醒循环相关的作用。随之已研究具有OX受体拮抗作用的化合物的有用性。例如已证实向大鼠脑室内施用OX-A可增强运动活性(参见非专利文献6和7)，增强 刻板行为(参见非专利文献7)以及延长唤醒(参见非专利文献6)。通过施用OX-A缩短REM睡眠的作用通过用OX受体拮抗剂预处理而被完全拮抗(参见非专利文献8)。据报道，以相同水平拮抗0X1和0X2受体的可口服施用的物质的施用可减少运动量，缩短睡眠起始潜伏期，并增加非REM睡眠和REM睡眠的量(参见非专利文献9和10)。
[0007]专利文献I公开了作为具有OX受体拮抗作用的化合物的吡唑衍生物，但是没公开在本申请中描述的具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。相比之下，专利文献2公开了具有吡唑-乙基酰胺骨架的化合物。然而，专利文献2未公开OX受体拮抗作用或在本申请中描述的化合物。
[0008][引用列表]
[专利文献]
[专利文献 l]W02003/002559 [专利文献 2]TO2008/062878 [非专利文献]
[非专利文献 I] ZhuYetal.，J.Pharmacol.Sc1.，92，259-266，2003.[非专利文献 2] ZeitzerJMetal.，TrendsPharmaco1.Sc1.，27，368-374，2006.[非专利文献 3]MarcusJNetal.，J.Comp.Neurol, 435，6-25, 2001.[非专利文献 4] TrivediJPetal.，FEBSLettj 438，71-75，1998.[非专 利文 献 5] YamanakaAetal., Bioch e m.Biophys.Res.Commun., 290, 1237-1245，2002.[非专利文献 6]HaganJJetal.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 96，10911-10916，1999.[非专利文献 7]NakamuraTetal.，BrainRes.，873，181-187，2000.[非专利文献 8] SmithMIetal.，Neurosc1.Lett.，341，256-258，2003.[非专利文献 9]Brisbare-RochCetal.，Nat.Med.，13，150-155，2007.[非专利文献 10] CoxCDetal.，J.Med.Chem.，53，5320-5332，2010.[发明概述]
[技术问题]
本发明的目的是公开具有对OX受体拮抗作用的新颖化合物并且提供用于如下疾病的治疗剂或预防剂:如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压。更具体而言，本发明的目的在于提供具有优异的OX受体拮抗作用同时显示出优异的药动学和安全性的新颖化合物。
[0009][解决问题]
本发明人已对具有对食欲素受体拮抗作用的新颖骨架的化合物进行了详细的研究，并因此通过发现由下面所示的式表示的某种类型的吡唑衍生物具有优异的OX受体拮抗作用来完成本发明。
[0010]以下，将详细描述本发明。如下为本发明的方面(以下，被称为"本发明化合物"):
(I)由式(IA)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐:
[式I]
【权利要求】
1.由式(IA)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐: [式I]
2.根据权利要求1所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R5是氢原子。
3.由式(I)表示的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐: [式2]
4.根据权利要求1至3中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是CV6烷基，其中所述CV6烷基可被选自取代基组1、C3_6环烷基、或4-至6-元环状醚基团的I至3个取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是甲基或乙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中 X是氮原子，且 R3是三唑基或嘧啶基。
7.选自根据权利要求1所述的下列化合物及其药学上可接受的盐的组中的任一种，或选自根据权利要求1所述的下列化合物及其药学上可接受的盐的组中的两种或更多种的混合物: N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N, 5- 二甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [4- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-N，5- 二甲基-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三 唑-2-基)苯甲酰胺、 Ν-(环丙基甲基)-Ν-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-Ν-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-Ν-{2-[4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_ 甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-Ν-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_ 甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N- {2- [3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-Ν-乙基-5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N- {2- [4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-环丙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、N-乙基-N- {2- [4- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N，5- 二甲基-2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-N，5- 二甲基-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5-甲基-N-(丙-2-基)-2- (2Η-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N- (2，2- 二氟乙基)-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、
N-甲基-Ν-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_氟-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2-[3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-氟-2- (2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基_2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-Ν-{2-[3-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-(环丙基甲基)-5-甲基-N-[2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-2-(2Η_1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-环丙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_5_甲基_N_(氧杂环丁烷-3-基)-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2H-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_2_(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_2_(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-2-(2H-1, 2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-N-{2-[3-(6-甲基吡啶-2-基)_1Η_吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 5-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氯-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-4-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-2-氟-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-6-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-2-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _6_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}_4_甲基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-3-氟-N- {2-[3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2- (2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-4-氟-N- {2- [3- (5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-N-{2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]乙基}-5_甲氧基-2-(2Η-1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-Ν-(2-{3-[5_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[6_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N- {2- [3- (3，4- 二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} -N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N-{2-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基} _2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 5-氯-N-乙基-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-N-{2-[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}-2-(2Η_1，2，3-三唑-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N- (2- {3- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-l-基}乙基)苯甲酰胺、 N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙基}_N_乙基_2_ (嘧啶-2-基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-甲基-2-(2Η-1, 2，3-三唑-2-基)-N-(2-{3-[4_(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰胺、 N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N- (2- {3- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-l-基}乙基)苯甲酰胺。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.用于选自以下的疾病的治疗剂或预防剂:睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、惊恐症、精神分裂症、药物依赖症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压的疾病的治疗剂或预防剂，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
【文档编号】C07D405/14GK103443094SQ201180067649
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2011年12月16日 优先权日:2010年12月17日
【发明者】野泽大, 铃木亮, 二村彩, 下野梨绘, 阿部正人, 太田裕之, 荒木裕子 申请人:大正制药株式会社