专利名称：治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗(类)风湿性关节炎药物依他昔布(etoricoxib)的关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法。
背景技术：
依他昔布(etoricoxib)(又名依托考昔)(CASNO :2(^409-33-4)是第二代 C0X-2 (环加氧酶-2)抑制剂。1999年在美国上市，由Merck公司开发，最早收录在USP2000版。 用于骨关节炎和类风湿关节炎症状缓解；急性痛风治疗；慢性肌骨骼痛缓解，包括慢性下背痛；手术相关性急性疼痛缓解和原发性痛经治疗。该药为一全新合成新药。由于它在国外已对其临床应用进行了广泛深入的研究，并实现了规模化生产。目前国内也有多家科研単位和生产厂家对其合成进行了研究。6-甲基吡啶-3-甲醛是合成治疗(类)风湿关节炎新药依他昔布(etoricoxib)的关键中间体。因此，对该类药物中间体的传统エ艺进行改进具有良好的经济效益和重要的社会效益。近年来随着环境保护压カ的增大和全社会对可持续稳定发展的广泛认同，緑色化学越来越受到各国政府和企业的重视。用氯化亚砜S0C12先氯化后酯化取代浓硫酸作催化剂直接酷化，收率由73%提高到95%，回收盐酸和亚硫酸氢钠，革除了废浓硫酸污染、实现了緑色生产。用硼氢化钠取代昂贵的LiAlH4作还原剂，收率由78%提高到80%，成本大幅度降低。用ニ氧化锰取代昂贵有毒的氯铬酸吡啶(PCC)，收率由83%提高到86%。ニ氧化锰由制备3时副产物ニ氧化锰活化制得，实现了ニ氧化锰的循环利用，消除了重金属铬的污染。
发明内容
本发明目的是提供一种治疗(类)风湿性关节炎药物依他昔布(etoricoxib)的关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法。本发明的目的是这样来实现的，所述的6-甲基吡啶-3-甲醛结构式如下
权利要求
1. 一种治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，6-甲基吡啶-3-甲醛结构式为
2.根据权利要求1所述治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征是所述的高锰酸钾与原料(2)的摩尔比2 :1 6 :1。
3.根据权利要求1所述治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征是氯化亚砜与化合物(3)的摩尔比1 :1 4 :1。
4.根据权利要求1所述治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征是硼氢化钠与化合物(4)的摩尔比1 :1 10 :1。
5.根据权利要求1所述治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，其特征是ニ氧化锰与化合物(5)的摩尔比1 :1 10 :1。
全文摘要
一种治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法，其制备方法为以5-乙基-2-甲基吡啶为起始原料，经氧化、甲酯化、还原、醇氧化四步反应制得。本发明与现有技术相比，就是在反应过程中，第一步采用高锰酸钾连续匀速加入氧化法取代混酸氧化法，第二步以氯化亚砜(SOCl2)先氯化后酯化取代浓硫酸作催化剂的直接酯化，第三步以硼氢化钠取代昂贵的四氢化锂铝(LiAlH4)作还原剂，第四步以二氧化锰取代昂贵有毒的氯铬酸吡啶(PCC)。本发明具有工艺操作简单，技术性能好，催化剂原料价格低廉，特别是对环境无污染等优势。
文档编号C07D213/48GK102532006SQ201210020938
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月31日 优先权日2012年1月31日
发明者夏颖, 李响敏, 李成龙, 李春林, 涂惠彪, 邹泽锦 申请人:江西华士药业有限公司