专利名称：一种(s)-雌马酚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)-雌马酚的制备方法，具体地说涉及一种(S)-3，4-二氢-3-(4-羟基苯基)-2!1-1-苯并吡喃-7-醇[(S)-雌马酚]的制备方法。
背景技术：
⑶-3，4- 二氢-3- (4-羟基苯基)-2H-1-苯并吡喃_7_醇[(S)-雌马酚，
(S)-equol]具有抗肿瘤、缓解更年期综合症、预防骨质疏松、降低心血管发病率以及有效治疗男性脱发等功效。其抗癌作用研究目前多侧重于前列腺癌和乳腺癌等与性激素相关的癌症，其中雌马酚对前列腺癌的抑制作用已得到流行病学和体外证实。其结构式如下
权利要求
1.一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于(S)-雌马酚的制备方法是按照以下步骤进行的 1)化合物A的制备 一、向反应瓶中加入大豆苷元、乙酸酐和溶剂，以100 300r/min的速度搅拌均匀，再加入质量百分含量为98%的硫酸，然后加热至70V 150°C回流3 6h，得反应液；二、向步骤一中的反应液加入0°C 4°C的蒸馏水，并以100 300r/min的速度搅拌均匀，得到固液混合物；三、将步骤二得到的固液混合物进行过滤，收集固相物，按固相物与溶剂质量体积比为Ig : I 5mL的比例混合进行重结晶，然后在5 10°C的温度下冷却10 30min，将过滤收集得到的固相物在50°C温度下干燥4 8h，即得化合物A ;其中，步骤一中大豆苷元与乙酸酐的摩尔比为I : 2 4，步骤一中大豆苷元与溶剂的质量体积比为Ig 6 10mL，步骤一中质量百分含量为98%的硫酸与大豆苷元的体积质量比为ImL 10 15g，步骤二中的蒸馏水与步骤一中大豆苷元的质量的比为I:3 5; 2)化合物B的制备 一、将步骤I)得到的化合物A与质量百分含量为99.8%的甲醇按质量比为I : 6 10的比例加入到反应釜中，然后加入质量百分含量为10%的Pd/C，混合均匀后，得混合溶液；二、在真空度为O. 09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气8 10次，每次5 lOmin，再持续通入氢气，当反应釜压力为5 15atm时，加热至反应釜温度为20°C 30°C，反应8 15h，得到混合液；三、将步骤二反应后的混合液过滤除去Pd/C，收集滤液，在转速为45 90r/min,温度为30°C 50°C的条件下采用旋转蒸发法蒸出滤液中的甲醇，并收集固相物，采用无水乙醇对收集的固相物进行重结晶，然后在5°C 10°C温度下冷却10 30min，将过滤收集得到的固相物在50°C温度下干燥2 3h，得化合物B ;其中，步骤一中化合物A与质量百分含量为10%的Pd/C的质量比为I : I 10，步骤三中固相物与无水乙醇的质量体积比为Ig : 5 IOmL ； 3)化合物C的制备 一、向反应瓶中加入步骤2)得到的化合物B和溶剂，以100 300r/min的速度搅拌均匀后，加入酸性溶液，然后加热至25°C 70°C反应6 10h，反应期间，利用TLC跟踪至反应结束，再降温至20°C 30°C，得反应液；二、将步骤一得到的反应液在转速为45 90r/min，温度为40°C 50°C的条件下采用旋转蒸发法蒸出反应液中的溶剂，待溶剂全部蒸干后，再向残余物中加入无水乙醇，继续在转速为45 90r/min，温度为40°C 50°C的条件下采用旋转蒸发法浓缩，得固体；三、将步骤二得到的固体用乙酸乙酯进行重结晶，然后在5°C 10°C温度下冷却10 30min，过滤收集固相物，将收集到的固相物在50°C温度下干燥2 4h，得化合物C ;其中，步骤一中化合物B和溶剂的质量比为I : 10 15，步骤一中化合物B与酸性溶液的质量比为I : O. 5 I. 5，步骤二中无水乙醇与残余物的质量比为5 10 I ;步骤三中固体与乙酸乙酯的质量比为I : 8 15 ; 4)化合物D的合成 一、向反应釜中加入步骤3)得到的化合物C、溶剂，混合均匀后，得混合液；二、向步骤一得到的混合液中加入手性催化剂，然后在真空度为O. 09MPa的条件下，向反应釜内通入氮气置换空气5 10次，每次5 IOmin后，再持续通入氢气，当反应釜压力为20 80atm时，加热至反应釜温度为30°C 60°C，反应30 80h ;三、步骤二反应结束后，过滤，收集滤液，将滤液在转速为45 90r/min，温度为30°C 50°C的条件下采用旋转蒸发法浓缩，将滤液中的溶剂全部蒸出，得粗产物；四、然后将步骤三得到的粗产物进行柱层析，即得(S)-雌马酚；其中，步骤一中的化合物C与甲醇的质量比为I : 6 10，甲醇与溶剂的体积比为10 5 : 1，步骤二中手性催化剂与混合液的质量比为I : 1000 1200，步骤四中的柱层析使用的溶剂为二氯甲烷与石油醚按体积比为4I的比例混合而成。
2.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤I)化合物A的制备和步骤3)化合物C的制备中所述的溶剂为DMF、I，2-二氯乙烷、DMSO或甲苯。
3.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤I)化合物A的制备中大豆苷元和乙酸酐的摩尔比为I : 3。
4.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤2)化合物B的制备中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃或乙腈。
5.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤2)化合物B制备中所述的化合物A与质量百分含量为10%的Pd/C的质量比为I : 5。
6.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤3)化合物C制备中所述的酸性溶液为硫酸溶液、盐酸溶液、草酸溶液、三氟乙酸溶液或三氯乙酸溶液。
7.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤3)化合物C制备中步骤一所述的加热至35°C 40°C。
8.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、异丙醇、DMF、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或氯仿的混合溶剂。
9.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤4)化合物D 制备中所述的手性催化剂为 Ru (CF3COO) 2 [ (S) -TolBINAP]、Ru (S-BINAP) (acac) 2H3P04、Ru (S-P-phos)Cl2 (DMF) 或(S)-Ru(BINAP) (OAc)20
10.根据权利要求I所述的一种(S)-雌马酚的制备方法，其特征在于步骤I)至步骤4)中所述的过滤为采用布氏漏斗在真空度为0. 09MPa的条件下进行过滤。
全文摘要
一种(S)-雌马酚的制备方法，它涉及一种(S)-雌马酚的制备方法，本发明要解决现有制备(S)-雌马酚的方法操作复杂的问题。本发明的制备方法为以大豆苷元为主料，通过羟基保护，催化氢化，脱水，手性催化还原四步制备(S)-雌马酚。本发明所选原料价廉易得，收率为60％～70％、成本低，操作简单，适于工业放大生产。本发明应用于医药化合物合成领域。
文档编号C07D311/58GK102633763SQ201210105018
公开日2012年8月15日 申请日期2012年4月11日 优先权日2012年4月11日
发明者史成阳, 张华 , 李强, 王阳, 苑兰兰, 迟帅, 鲁国明 申请人:黑龙江大学