专利名称：具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有高抗血小板聚集活性的药物，特别是一种具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物及其制备和应用。
背景技术：
血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻抑血栓形成的药物，因此在治疗血栓病中发挥重要作用。口服抗血小板药物是目前最常处方的长期预防疗法。近年来，为了发现更新更有效和更广谱的抗血小板聚集新药，本发明对4-甲氧 基-1，3-苯二甲酰胺类和4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺类化合物做了进一步研究。结果发现，其中十个化合物，具有很高的抗血小板聚集活性，均具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。目前尚无关于本发明的相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于针对上述技术现状分析，提供一种具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物及其制备和应用，为研制新的抗血小板聚集药物和丰富临床用药品种打下良好基础。本发明的技术方案—种具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物，包括4-甲氧基-N，N' -二(2-氯苄基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-异丙基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-叔丁基苯基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲基苄基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲氧基苄基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-氟苄基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N’ - 二(2-乙酰基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-碘苯基)-1，3_苯二磺酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N，N' -二(3-异丙基苯基)_1，3-苯二磺酰胺。一种所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，步骤如下I)将芳胺或取代芳胺溶于溶剂中，加入碱，得到溶液a ；2)将4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3_苯二磺酰氯溶解于溶剂中，得到溶液b ；3)将溶液b滴加到溶液a中，在15-30°c下或加热在30_120°C反应O. 5_48h ；4)常压蒸除溶剂，干燥后得粗品；5 )利用重结晶溶剂重结晶，制得目标产品。所述芳胺或取代芳胺为2-氯苄胺、4-异丙基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基节胺、4-氟节胺、2-乙酰基苯胺、3-碘苯胺、3-氯苯胺和3-异丙基苯胺。所述溶液a中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、氯仿或二氯甲烷，芳胺或取代芳胺与溶剂的重量比为1:1-60 ;碱为吡啶、四氢吡咯或六氢吡啶，芳胺或取代芳胺与碱的重量比1:0. 1-5。所述溶液b中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、氯仿或二氯甲烷，4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯与溶剂的重量比为1:1-50。所述溶液a与溶液b的质量比为1:0· 3-3. O。所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙酸。
一种所述具有抗血小板聚集的酰胺类化合物的应用，用于制备抑制血小板聚集药物。本发明的优点和有益效果是本发明合成并筛选出具有很强抗血小板聚集活性的酰胺类化合物，工艺简单、易于实施，产品收率高，可达25-99%，为今后进一步深入研究和开发新的抗血小板聚集药物及应用打下良好基础。
具体实施例方式为了寻找疗效强和对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂，结合对抗血小板聚集药物的认识，本发明设计并合成了一系列酰胺类化合物，包括芳酰胺类和磺酰胺化合物，并对获得的酰胺类化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛药理研究试验。结果发现了七个具有4-甲氧基-N，N' - 二取代苯基-1，3-苯二酰胺结构的化合物和三个具有4-甲氧基-1，3-苯二磺酰胺类化合物具有很高的抗血小板聚集活性，具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。目标化合物的结构已经由红外光谱和核磁共振谱确证。实施例1 :4-甲氧基-N，N' - 二(2-氯苄基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1.0g((X 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的邻氯苄胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率76. 58%，mp 186-188°C。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN403。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN403结构IR(KBr)CnT1 :3409. 64 ( υ N_H), 3219. 44，3064. 95 ( υ C_H), 1528. 54，1281. 19，749. 34(u c_cl)，533. 48 ；1H-NMR (CDCl3) 8. 50 (m, 2H, 2*C0NH), 8. 13 (d, 1H, C6H3)，7. 44 (m, 2H, C6H4)，7. 38 (m, 2H, C6H4, 7. 24 (m, 4H, C6H4)，7. 07 (d, 1H, C6H3) 6. 70 (s, 1H, C6H3)，4. 74 (d, 4H, 2*CH2)，4. 0 (s, 3H, 0CH3)。实施例2 4-甲氧基-N，f - 二(4-异丙基苯基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的对异丙基苯胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率83. 18%，mp :221-222. 5。。。
该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN404。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN404结构IR(KBr)CnT1 :3429. 63 ( υ Ν_Η), 1656. 62 ( υ c=c), 2954. 17( uc_H), 1316. 28，1260. 68，1330. 70，469. 98 ；1H-匪 R (CDCl3) : 9. 66 (s, I H, CONH)，8. 69 (s, 1H,⑶ NH)，8. 19 (m, 2H, C6H3)，7. 56 (sm, 4H, C6H4)，7. 23 (m, 4H, C6H4), 7. 13 (d, 1H, C6H3) 4. 10 (s, 3H, OCH3)，2. 90 (m, 2H, 2*CH (CH3)-2)，1. 3(d, 12H, 2*CH(CH3)2)。实施例3 4-甲氧基-N，N' - 二(4_叔丁基苯基)_1，3_苯二甲酰胺的制备
将1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的对叔丁基苯胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物晶体O. 9g。收率81. 40%, mp 259. 5-261°C。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN405。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN405结构IR(KBr)CnT1 :3339. 40 ( υ Ν_Η), 2953. 53，1660. 17( uc=c), 1606. 16，1529. 35，1392. 02 ( υ CH3), 1100. 90，829. 78，652. 18 ；1H-NMR (CDCl3) : 9. 66 (s, 1H, CONH)，8. 69 (s, 1H, CONH)，8. 20 (m, 2H, C6H3)，7. 58 (m, 4H，C6H4)，7. 36 (m, 4H, C6H4)，7. 13 (s, 1H, C6H3) 4. 10 (s, 3H, OCH3)，1. 32-1. 33 (s, 18H, 2*C (CH3) 3实施例4 4-甲氧基-N，N' - 二(4-甲基苄基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1. Og(O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的对甲基苄胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率81. 50%，mp :151-153。。。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN406。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN406结构IR(KBr)CnT1 :3292. 15 ( υ C_H), 3031. 31，2917. 51( uc_H), 1641. 21，1526. 76，1100. 37，613. 64 ；1H-匪 R (CDCl3) : 8. 62 (d, I H, C6H3)，8. 23 (m, 2H, 2* ⑶ NH)，7. 34 (m, 4H, C6H4) 7. 24 (m, 4H, C6H4) 7. 14 (d, 1H, C6H3)，6. 75 (s, 1H, C6H3)，4. 72 (d, 2H, CH2) 4. 67 (d, 2H, CH2) 4. 06 (s,-3H, OCH3)，2. 44 (s, 6H, 2*CH3)。实施例5 :4-甲氧基-N，N' - 二(4-甲氧基苄基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的对甲氧基苄胺1. 23g(0. 008mol)溶液加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率80. 09%,mp : 163-165。。。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN407。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN407结构IR(KBr)CnT1 3374. 48 ( υ Ν_Η)，3. 59. 94，294 1. 82，1642. 04 ( υ c=ο)，1520. 95，1249. 86，1091. 85，822. 73 ；
1H-匪R(CDCl3) :8. 50 (d, 1H, C6H3), 8. 11 (m, 2H, 2*⑶NH)，7. 24 (m, 4H, C6H4) 7. 02(d, I H, C6H3)，6. 84 (m, 4H, C6H4)，6. 65 (s, 1H, C6H3)，4. 55 (d, 4H, 2*CH2) 3. 94 (s, 3H, C6H3-OCH3)，3. 77 (s, 6H, 2*C6H4-0CH3)。实施例6 4-甲氧基-N，N' - 二(4_氟苄基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1.0g((X 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的对氟苄胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率83. 48%,mp 146 148 °C。
该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN408。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN408结构IR(KBr)CnT1 3369. 97, 1645. 85 ( υ C=N), 1522.23，1261.25，1171. 10，1084. 75, 827.68，623. 00 ；1H-NMR (CDCl3) : 8. 52 (d, I H, C6H3) ,8.16 (m, 2H, 2*C0NH)，7. 30 (m, 4H, C6H4) 7. 07 (d, IH, C6H3)，7. 02 (m, 4H, C6H4)，6. 69 (s, 1H, C6H3)，4. 60 (d, 4H, 2*CH2) 3. 99 (s, 3H, OCH3)实施例7 4-甲氧基-N，N’ - 二(2_乙酰基苯基)_1，3_苯二甲酰胺的制备将1. Og (O. 004mol)4-甲氧基_1，3_苯二甲酰氯溶于IOmL的四氢呋喃(THF)中，室温搅拌5min ;加入吡啶2mL，搅拌下滴加溶于IOmL THF的邻乙酰基苯胺1. 23g(0. 008mol)溶液，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤，HCl洗涤；乙醇重结晶，得产物O. 9g。收率68. 75%，mp :181. 5-183°C。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN410。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN410结构IR(KBr) cm-1:1713. 37 ( υ c=0), 1615. 21，1503. 23，1436. 87 ( υ c=c), 1273. 54，1233. 64，1192. 17( uc_0_c), 760. 8 ；1H-NMR (CDCl3) :12. 85 (s, 1H, CONH), 12. 60 (s, 1H, CONH)，8. 98 (m, 3H, C6H3)，8. 24-7.16 (m, 8H, 2*C6H4)，4. 22 (s, 3H, OCH3)，2. 73 (s, 3H, CH3)，2. 68 (s, 3H, CH3) CH2)。实施例8 4-甲氧基-N，N' -二(3_碘苯基)_1，3_苯二磺酰胺的制备将1. 0g(3. 2mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氢呋喃中，搅拌下滴入至Ij IOmL四氢呋喃和O. 61g(6. 4mmol)间碘苯胺的混合溶液中，加毕，滴加ImL卩比唳，加热8h，蒸除溶剂后，NaOH洗涤；乙醇重结晶，得产物1. Og化合物，收率72%，mp 205_207°C。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN411。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN411结构IR(KBr)cm-l :3333.1, ( υ NH), 2922.1 ( υ -CH3), 1588.7，1541.2，1493.4，1477.6(υ c=c)，1307. O ( υ So2)，1272. 5 ( υ C_0_C)，854. 3，827. 5，781. 9，758. 5 ；1H-NMR(CD3OCD3) :4. 05 (s, 3Η, -OCH3), 7. 01-7. 60 (m, 8Η, 2 X-C6H4-)，7· 33 (d, H, Η_5),7.92 (dd, H, Η-6)，8. 28 (d, H, Η_2)，9. 22 (s, 2Η, 2 X -SO2NH-)。实施例9 4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1, 3_苯二磺酰胺的制备将1. 0g(3. 2mmol)4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氢呋喃中，搅拌下滴入到IOmL四氢呋喃和O. 61g(6. 4mmol)间氯苯胺的混合溶液中，加热8h,蒸除溶剂后,NaOH洗涤；用乙醇丙酮重结晶得1. Og化合物，收率65%，mp 189-191 °C。
该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN411。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN411结构IR (KBr) cm-1: 3238. 9，( υ NH), 1593. 4，1473. 5 ( υ c=c)，1332. 9，1153. 3 ( υ So2)，1284. 2 ( υ C-O-C), 862. 6，821. O, 780. 6 ；1H-NMR(CD3OCD3) :4. 05 (s, 3Η, -OCH3)，7. 06-7. 28 (m, 8Η, 2-C6H4_), 7. 31 (d, H, Η_5)，7. 94 (dd, H, Η-6)，8. 29 (d, H, Η_2), 9. 31 (s, 2Η, 2 X -SO2NH-)。；实施例10 4-甲氧基-N，N' -二(3_异丙基苯基)-1, 3_苯二磺酰胺的制备
将1. 0g(3. 2mmol)4_甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶于IOmL四氢呋喃中，搅拌下滴入到IOmL四氢呋喃和O. 61g(6. 4mmol)间异丙基苯胺的混合溶液中，加热8h,蒸除溶剂后，NaOH洗涤；丙酮/水重结晶得1. Og化合物，收率58%，mp 221-223V。该化合物在大鼠血小板聚集反应实验中的组别编号为PN413。通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证PN413结构IR(KBr)cm-l :3433. 5，3259. O ( υ NH), 1589.1, 1491. 6，1453. 5，1395. 7 ( υ C=C), 1330. 2，1168. 6 ( υ S02)，1284. 2 ( υ C-N)，1233. 3，1065. 5 ( υ C-0-C)，851. 6，823. 2，735. 2 ( u CH);1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 3. 90 (s, 3Η, -OCH3)，3. 90 (s, 2Η, -CH2-)，3. 99 (s, 2Η, -CH2-)，6. 57-7. 23 (m, 18Η, 2 X -C6H4-, 2 X -C6H5)，7. 30 (d, 1Η, Η_5)，7. 77 (dd, 1Η, Η-6)，7. 95 (d, 1Η, H-2)，9. 68 (s, H, -SO2NH-)，9. 70 (S，H, -SO2NH-);体外抗血小板聚集活性药理初筛试验运用Born比浊法，以阿司匹林和吡考他胺为阳性对照药物，对10个目标化合物进行了两个剂量下体外胶原诱导抗血小板聚集活性初筛，测得各目标化合物的体外抗血小板聚集活性。试验结果见表-1。I)试验方法大鼠眼眶取血，以3.8%的枸橼酸钠抗凝(全血与抗凝剂体积比9:1)，室温下离心，制备富集血小板血浆(PRP)。分离出PRP后，再离心，制备贫血小板血浆(PPP)，用PPP调O。取PRP200 μ L加入等摩尔浓度的新化合物的DMSO或氯仿溶液5 μ L，溶剂对照组加等容积溶媒DMSO或氯仿(经予试验,5 μ L DMSO或氯仿对血小板聚集无明显影响),温育后，以IOul 5mM ADP为诱导剂，测定血小板聚集反应。依下式计算血小板聚集抑制百分率聚集抑制百分率=(溶剂对照组聚集率-给药组聚集率)/溶剂对照组聚集率 X 100%2)本发明目标化合物对ADP诱导大鼠血小板聚集反应的抑制作用数据表-1目标化合物胶原诱导大鼠血小板聚集反应的抑制作用
I浓度(10_6mOl/l) I最大聚集率(％)I抑制率
DMSO~30. 5 + 6.1
ASP~16.9 + 2. 5 ▲44. 7%
权利要求
1.一种具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物，其特征在于包括4-甲氧基-N，N' -二(2-氯苄基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-异丙基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-叔丁基苯基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲基苄基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-甲氧基苄基)-1，3_苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(4-氟苄基)-1，3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N’ -二(2-乙酰基苯基)-1,3-苯二甲酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-碘苯基)-1，3-苯二磺酰胺、4-甲氧基-N，N' -二(3-氯苯基)-1，3-苯二磺酰胺和4-甲氧基-N, N' _ 二(3-异丙基苯基)-1，3-苯二横酸胺。
2.一种如权利要求1所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于步骤如下1)将芳胺或取代芳胺溶于溶剂中，加入碱，得到溶液a；2)将4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯溶解于溶剂中，得到溶液b ;3)将溶液b滴加到溶液a中，在15-30°C下或加热在30_120°C反应O.5_48h ；4)常压蒸除溶剂，干燥后得粗品；5 )利用重结晶溶剂重结晶，制得目标产品。
3.根据权利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于 所述芳胺或取代芳胺为2-氯苄胺、4-异丙基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、4-氟苄胺、2-乙酰基苯胺、3-碘苯胺、3-氯苯胺和3-异丙基苯胺。
4.根据权利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于 所述溶液a中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、氯仿或二氯甲烷，芳胺或取代芳胺与溶剂的重量比为1:1-60 ;碱为吡唆、四氢吡咯或六氢吡唆，芳胺或取代芳胺与碱的重量比1:0. 1-5。
5.根据权利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于 所述溶液b中，溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、石油醚、氯仿或二氯甲烧，4-甲氧基-1，3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1，3-苯二磺酰氯与溶剂的重量比为1:1-50。
6.根据权利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于 所述溶液a与溶液b的质量比为1:0. 3-3. O。
7.根据权利要求2所述具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物的制备，其特征在于 所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、甲苯、丙酮或乙酸。
8.—种如权利要求1所述具有抗血小板聚集的酰胺类化合物的应用，其特征在于用于制备抑制血小板聚集药物。
全文摘要
一种具有抗血小板聚集作用的酰胺类化合物，包括七个4-甲氧基-N,N′-二取代苯基-1,3-苯二甲酰胺类化合物和三个4-甲氧基-N,N′-二取代苯基-1,3-苯二磺酰胺类化合物，其制备步骤是将芳胺或取代芳胺溶于溶剂中，加入碱，得到溶液a；将4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯或4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯溶解于溶剂中，得到溶液b；将溶液b滴加到溶液a中进行反应；蒸除溶剂并干燥；利用溶剂重结晶制得。本发明的优点是本发明合成并筛选出具有很强抗血小板聚集活性的酰胺类化合物，工艺简单、易于实施，产品收率高，可达25-99%，为今后进一步深入研究和开发新的抗血小板聚集药物及应用打下良好基础。
文档编号C07C311/29GK103012189SQ20121057406
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者刘秀杰, 刘凯, 刘宁 申请人:天津理工大学