取代的咪唑并吡啶及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式I的取代的咪唑并吡啶化合物，其中R3、R5和A如权利要求中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并且涉及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物中的用途。
【专利说明】取代的咪唑并吡啶及其中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及如本文所述和定义的通式I的取代的咪唑并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物在制备治疗或预防疾病的药物组合物中的用途以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
【背景技术】
[0002]本发明涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体I)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起着关键作用，从而在有丝分裂期间确保适当的染色体分离[Abrieu A et al.，Cell，2001，106，83-93]。每个分裂细胞需确保复制的染色体等分至两个子细胞。在进入有丝分裂时，染色体在它们的着丝粒处附着在纺锤体(spindle apparatus)的微管上。有丝分裂检验点是只要存在未附着的着丝粒就被激活的监控机制，并且防止具有未附着的染色体的有丝分裂细胞进入后期，由此完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31;Musacchio A and SalmonED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝粒以正确的双定向即两极的形式与有丝分裂纺锤体附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝分裂。有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络构成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷的，MD 1-3)和Bub (不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。通过 shRNA-沉默、化学遗传学和Mps-1激酶的化 学抑制剂已证实Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号传导中的关键作用[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., CurrentBiology, 2005, 15, 160-65;Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]?
[0003]有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相比之下，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer,2005,5, 773-85;Schmidt M and MedemaRH,Cell Cycle,2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通过有丝分裂检验点的Mps-1激酶或其他组分的药理学抑制而废除有丝分裂检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
[0004]已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活SAC，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。延长的有丝分裂停滞促使细胞进入有丝分裂结束(mitotic exit)而不发生胞质分裂，或者有丝分裂失败，导致细胞死亡。
[0005]相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，这加速细胞通过有丝分裂的进程，导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation)并最终导致细胞死亡。
[0006]这些发现表明Mps-1抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
[0008]现有技术已公开了表现出对Mps-1激酶的抑制效应的不同化合物。W02010/124826A1公开了取代的咪唑并喹噁啉化合物作为Mps-1激酶或TTK的抑制剂。W02011/026579A1公开了取代的氨基喹噁啉作为Mps-1抑制剂。W02011/013729A1公开了稠和的咪唑衍生物作为Mps-1抑制剂。W02011/063908AU W02011/064328A1以及W02011063907A1公开了三唑并吡啶衍生物作为Mps-1激酶的抑制剂。
[0009]但是，在Mps-1激酶抑制剂的背景中尚未公开咪唑并吡啶衍生物。已公开咪唑并吡啶衍生物用于治疗或预防不同疾病:
[0010]W02004/026867A2和W02007/032936A2公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂用于 治疗与CDK相关的疾病和病症的取代的咪唑并吡啶。
[0011]W02008/029152A2公开了用于治疗杜兴肌营养不良的双环杂芳基化合物。在其他化合物中也提到了取代的咪唑并吡啶。
[0012]W02008/082490A2公开了用于治疗C-Jun-N-末端激酶(JNKl)介导的疾病的取代的咪唑并吡啶。
[0013]W02008/134553A1公开了用于治疗钠通道介导的疾病的取代的咪唑并吡啶和中氮茚。
[0014]因此，上述现有技术没有描述如本文所描述和定义的，并且在下文中称作“本发明的化合物”的本发明通式I的具体地取代的咪唑并吡啶化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，或者它们的药理学活性。
[0015]而且，上述现有技术没有描述本发明的化合物作为Mps-1抑制剂的用途。
[0016]现已发现本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。
[0017]具体地，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
【发明内容】
[0018]本发明涉及通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
[0019]
【权利要求】
1.通式I的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
2.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R1表不C3-C6-环烷基_或C1-C4-烷基_基团； 其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代:卤素、_0H、-CN> C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-、HO-C1-C6-烷基 _ ; 其中所述C1-C4-烷基-基团任选地被1、2、3或4个选自以下的基团相同或不同地取代:卤素、_CN、C1-C3-烷氧基-、C3-C6-环烷基-。
3.权利要求1或2的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示
4.权利要求1、2或3的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R3 表不氢原子或 _CN、C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、杂芳基_、芳基-X-基团； 其中所述C「C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、芳基-、芳基-X-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
5.权利要求1、2或3中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R3表示芳基-或芳基-X-基团； 其中所述芳基-或芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
6.权利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R5表不C1-C6-烷基-、-(CH2)m- (3-至7-兀杂环烷基)-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基_基团； 其中所述C1-C6-烷基-、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。
7.权利要求1、2、3、4或5的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R4IPR4d表示氢原子；并且 基团R4b和R4e中的一个表不氢原子,而另一个表不选自以下的基团:卤代-、_CN、-OH、C1-C6-烷基-和C1-C6-烷氧基_。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R6、R6a、R6b、R6e互相独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-X3-C6-环烷基-或芳基-C1-C6-烷基-基团； 其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被I或2个选自以下的基团相同或不同地取代:卤素、_0H、-CN> C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基
9.权利要求1-8中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R7表不卤素原子，或者HO-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、齒代-C「C6-烷氧基-、HO-C1-C6-烷基-、-C (=0) N ⑶ R6a、-N (R6a) R6\ -C (=0) O-R6 或-OR6 基团。
10.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其选自:N-环丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基_4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡唳-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6-[ (3-氟-5-甲基苯基)硫烷基]-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (2，3-二氟苯基)硫烷基]-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-(苯基硫烷基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， . 4_{6_[ (2-氨基苯基)硫烷基]-8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基 苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (3-氟苯基)硫烷基]-8_[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (2-羟基苯基)硫烷基]-8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-(甲基磺酰基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， . 4，4’-{8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_3，6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)， N-乙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， . 4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-[rel-(lS, 2S)~2~ 氟环丙基]_4-{6-(3_ 氟苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-{[(IR, 2R)或(IS, 2S) ]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-{[(1S, 2S)或(IR, 2R) ]-2-氟环丙基}-4-{6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-(l-氰基环丙基)-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-乙炔基-8-[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N-[rel- (IR，2R) -2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4-{6-乙炔基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4- {6- (3-羟基丙-1-炔-1-基)-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丁基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N- [rel-(lS, 2S) -2-氟环丙基]-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，. 4，4’-{8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡唳-3，6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)， N-环丙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺， . 4-{6-(3-氯苯氧基)-8_ [(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳_3_基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-Ν-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺， . 4-{6-(3-氟苯氧基)-8_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3_基}-2-甲基-N-(1-甲基环丁基)苯甲酰胺， . 4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-N-[rel-(IR，2R) -2-氟环丙基]_2_甲基苯甲酰胺， .4-(6-(3-氯苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批P定-3-基}-N_{[(lS, 2S)或(IR, 2R)]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺， .4-{6-(3-氯苯氧基)-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批P定-3-基}-N-{[(IR, 2R)或(IS, 2S) ]-2-氟环丙基}-2-甲基苯甲酰胺， N-(2, 6-二乙基苯基)-4_{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， . 4，4’-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_3，6_ 二基}双(N, 2-二甲基苯甲酰胺)， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4，4’-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶_3，6_ 二基}双[N-(1-氰基环丙基)-2-甲基苯甲酰胺]， . 4，4’ -{8-[甲基(3, 3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶_3，6-二基}双[2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺]， .4，4，-{8-[甲基(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶_3，6_ 二基}双(N-乙基-2-甲基苯甲酰胺)， N-(2, 6- 二乙基苯基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丁基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， rel-4-{6-(3-氟苯氧基)_8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-[(1R，2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺， N-[l, I’ - 二(环丙基)-1_基]-4-{6-(3_氟苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(3-氟苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-N-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺， N-(l-氰基环丁基)-4-{6-(3_氟苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-甲氧基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， 4- {6- (3-甲氧基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-( 3-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-(l-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{6_苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N, 2- 二甲基-4-{6-苯氧基_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-苯氧基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， rel-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基-N-[(1R，2R)-2-甲基环丙基]苯甲酰胺， N- [1，I，- 二 (环丙基)-1-基]-4- {6- (5-氟-2-甲基苯氧基)-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-(1-氰基环丁基)-4-(6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N, 2-二甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺，N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4- {6- (2, 3- 二氟苯氧基)-8- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-8- [(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)- 8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-2-甲基_4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N, 2-二甲基-4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2-甲氧基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， 4-(6-(2-甲氧基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-氟-4-( 二氟甲氧基)苯氧基]_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4- {6- [3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯氧基]-8-[ (3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， 4-{6-[3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N, 2-二甲基-4-{6-(批啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4-{6-(吡啶-4-基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N, 2-二甲基-4- {8-[ (3, 3, 3-二氟丙基)氨基]-6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡唳_3_基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑并[1, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-(l-氰基环丙基)-2-甲基_4-{8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑并[1, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-[rel-(lS, 2S) -2-氣环丙基]~2~甲基-4-{8_[ (3, 3, 3-二氣丙基)氛基]_6_乙烯基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N- [rel- (IS, 2S) -2-甲基环丙基]-4- {8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_6_乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-乙基_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6-乙基-8_[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶_3_基}_2_甲基苯甲酰胺， 4-{6-乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}_2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(l-氰基环丙基)-4-{6_乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-{6-乙基-8_[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-N-[rel-(lS，2S)_2_氟环丙基]_2_甲基苯甲酰胺， 4-{6_乙基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}_2_甲基-N-[rel-(lS，2S)_2_甲基环丙基]苯甲酰胺， 4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-环丙基-4- {6- [ (IZ) -3-羟基丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[4-(节氧基)苯氧基]-8-[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[(IE)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， 队2-二甲基-4-{6-[(巧)-丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批卩定-3-基}苯甲酰胺， N-乙基-2-甲基-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-(1-甲基环丙基)-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-2-甲基-4- {6- [ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯甲酰胺， N-[rel-(lS, 2S)_2_ 氟环丙基]_2_ 甲基-4-{6-[ (IE)-丙-1-烯-1-基]-8-[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲酰胺， 2-甲基-N-[rel-(lS, 2S) _2_ 甲基环丙基]-4-{6_[ (IE)-丙-1-烯-1-基]_8_[ (3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-3-基}苯甲酰胺， N- [rel-(IR, 2R) -2-氟环丙基]_4_ {6- [ (IZ) -3-羟基丙-1-烯-1-基]_8_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡唳-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[(IZ)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- [ (IZ) -3-羟基丙-1-烯-1-基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-[rel-(lS, 2S) -2-氟环丙基]_4_{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-[rel-(IS, 2S) -2-甲基环丙基]苯甲酰胺， 4-(6-(3-羟基丙基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-羟基丙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-{6_(3_氟-4-羟基苯氧基)_8_[(3，3，3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2-羟基苯基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-羟基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-[rel-(lS, 2S) ~2~ 氟环丙基]-4_{6-(2_ 羟基苯基)_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-羟基苯氧基)_8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-羟基苯氧基)-8_[ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 2-甲基-4- {3- [3-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}苯甲酸甲酯， N-环丙基-4-{6-(2-羟基乙基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2-羟基乙基)-8_ [(3，3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(IRS)-1-羟基乙基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-[(IRS)-1-羟基乙基]-8-[ (3, 3，3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]批啶-3-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[(lRS)-l-羟基乙基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-2-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， 4- (6-{4-[ (1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3_甲基苯基}_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-Ν-[1-(羟基甲基)环丙基]-2-甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-N-[rel-(lS，2S)-2-氟环丙基]-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(4-{[rel-(lS, 2S) -2-氟环丙基]氨基甲酰基} _3_甲基苯基)_8_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-N，2-二甲基苯甲酰胺， 4- {6- (4- {[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酰基} -3-甲基苯基)-8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-N，2-二甲基苯甲酰胺， 4- (6-{4-[ (1-氰基环丙基)氨基甲酰基]-3_甲基苯基}_8_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺， 2-甲基-N-(l-甲基环丙基)-4-{3-[3_甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]_8_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡唳-6-基}苯甲酰胺， 4-{6-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-[4-(乙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-(4-氨基甲酰基-3-甲基苯基)-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {8- [ (2，2- 二氟乙基)氨基]-6- (3-氟苯氧基)咪唑并[1，2-a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8_[ (2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2，3-二氟苯氧基)咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(5-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8_[ (2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2，5-二氟苯氧基)咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-2-甲基苯氧基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(2-羟基苯甲酰基)咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟苯氧基)-8-[(2_甲氧基乙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2-甲基苯氧基)咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3，4-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-8-[(2-甲氧基乙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲 酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯甲酰基)-8-[(2_甲氧基乙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-(3-氟苯氧基)咪唑并[1，2_a]批啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-2-羟基苯氧基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]_8-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。
11.一种制备权利要求ι-?ο中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: -使通式IV的中间体化合物:
12.—种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:-使通式II的中间体化合物:
13.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:-使通式VII的中间体化合物:
14.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: -使通式VII的中间体化合物:
15.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
16.—种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
17.一种药物组合物，其包含: -一种或多种权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；以及 -一种或多种选自以下的物质:紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5_氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ;2-氯-2'-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
18.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。
19.权利要求1-10中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。
20.权利要求15、18或19的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答由促分裂原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、过度增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
21.通式IV的化合物:
22.通式II的化合物:
23.通式VII的化合物:
【文档编号】C07D471/04GK103649087SQ201280027576
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年3月28日 优先权日:2011年4月6日
【发明者】M·科皮茨, U·克拉尔, A·温内尔, R·诺伊豪斯, G·西迈斯特 申请人:拜耳知识产权有限责任公司