抗cd22嵌合抗原受体的制作方法
【专利摘要】本公开的内容提供一种嵌合抗原受体(CAR)，所述嵌合抗原受体包含a)HA22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和细胞内T细胞信号传导结构域；或b)BL22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和包含CD28和／或CD137的细胞内T细胞信号传导结构域。公开了与CAR相关的核酸，重组表达载体，宿主细胞，细胞群，抗体或其抗原结合部分，和药物组合物。还公开了检测哺乳动物中癌症存在的方法和治疗或预防哺乳动物中癌症的方法。
【专利说明】抗CD22嵌合抗原受体
[0001]对相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2011年10月20日提出的美国临时专利申请N0.61 / 549,516的权益，其在此以其整体通过引用并入。
[0003]电子提交材料通过弓丨用并入
[0004]在此以其整体通过引用并入的是与此同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表并确定为以下文件:一个名为“711021_ST25.txt,，日期为2012年10月18日的69，127字节的ASCII (文本)文件。
[0005]发明背景
[0006]癌症是公共卫生问题。尽管在治疗如化疗方面有进步，但对于很多癌症(包括血液恶性肿瘤)的预后可能是差的。例如，已估计2000年在美国多于45，000的死亡预期由非霍奇金淋巴瘤和白血病导致(Greenlee等，CA癌症J.Clin.，50: 7-33(2000))。因此，存在未满足的对癌症尤其是血液恶性肿瘤的另外的治疗的需求。
发明概要
[0007]本发明提供嵌合抗原受体(CAR)，其包含:a)HA22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和细胞内T细胞信号传导结构域；或b)BL22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和包含i)⑶28和/或ii)⑶137的细胞内T细胞信号传导结构域.[0008]本发明的进一步实施方案提供与本发明的CAR有关的相关核酸,重组表达载体，宿主细胞，细胞群，抗体或其抗原结合部分，和药物组合物。
[0009]本发明另外的实施方案提供检测哺乳动物中癌症的存在的方法和治疗或预防哺乳动物中癌症的方法。
[0010]附图的一些视图的简述
[0011]图1为显示在不同的效应物对靶比(E: T)比率下，由转导有下列CAR的一个的效应人T细胞导致的靶51Cr标记的白血病细胞的溶解％的图表:HA22-第二代，版本I ( ;闭合正方形，SEQ ID NO: 15)，HA22-第三代(口 ；开放正方形，SEQ ID NO: 16)，BL22_ 第二代，版本1(.；闭合圆形，SEQ IDNO: 19)，BL22-第三代(〇;开放圆形，SEQ ID NO: 20)，HA22-SH-第二代，版本1( ▲;闭合三角形，SEQ ID NO: 17)，HA22-SH-第三代(Λ ;开放三角形，SEQ ID NO: 18)，模拟品转导(未转导的，X)，或CD19-特异的CAR(*)。E: T比率显示在X-轴且靶的溶解％在y-轴。该图说明SEM细胞系的直接分析并代表对其它测试细胞系观察到的溶解概况。
[0012]图2A-2B为显示在不同E: T比率下由转导有如下三种不同的第二代，版本I抗⑶22CAR构建体之一的效应细胞导致的靶白血病细胞系K0PN8(A)或NALM6 (B)的溶解百分数图表:HA22-CH2CH3( ;正方形，SEQ ID NO: 15)，BL22-CH2CH3，(▲;;角形，SEQID NO: 19)，或HA22-SH(短免疫球蛋白恒定结构域序列；X，SEQ ID NO: 17)。包括抗⑶19CAR(^ ;菱形)作为对照。y_轴指示靶细胞的溶解百分数。X-轴显示E: T比率，所述比率已如在实施例4中描述的，根据每个个体CAR构建体的转导百分数标准化。使用Excel (Microsoft)中的对数曲线拟合划线。
[0013]图3A-3B为显示在不同的E: T比率下由转导有如下三种不同的第二代，版本I抗CD22CAR构建体之一的效应细胞导致的靶白血病细胞系REH(A)或SEM(B)的溶解百分数的图表:HA22-CH2CH3 ( ;正方形，SEQ ID NO: 15)，BL22-CH2CH3，(▲;三角形，SEQID NO: 19)，或HA22-SH(短免疫球蛋白恒定结构域序列，X，SEQ ID NO: 17)。包括抗⑶19CAR(^ ;菱形)作为对照。y_轴指示靶细胞的溶解百分数。X-轴显示E: T比率，所述比率已如在实施例4中描述的，根据每个个体CAR构建体的转导百分数标准化。使用Excel (Microsoft)中的对数曲线拟合划线。
[0014]图4为显不由转导有表达如下不同CAR构建体的一个的逆转录病毒载体的效应T-细胞导致的靶细胞系K562 (暗灰)REH (黑)，SEM (白)，或NALM6 (亮灰)的溶解百分数的图表:HA2ND(SEQ ID NO: 15) ；HA3RD(SEQ ID NO: 16) ；HASH2ND(SEQ ID NO: 17)；或HASH3RD(SEQ ID NO: 18)。x_轴描述每个测试的转染细胞群。模拟品:激活并培养为其它组但未暴露于包含CAR载体的(未转导的)逆转录病毒上清(s / η)的T细胞。抗CD19CAR用作对照。
[0015]图5Α和5Β为显示在不同E: T比率下由效应物未转导的T细胞(Α，“模拟品”)或转导有第二代，版本1HASH22CAR(SEQ ID NO: 17) (B，“HASH28z”)的效应细胞导致的表达CD22的白血病靶细胞系，REH (菱形)，SEM (正方形)，NALM6 (三角形)，K0PN8 (X)，Daudi (圆形)，Raji (I)，或CD22-阴性对照靶细胞系K562 (*)的溶解百分数的图表。
[0016]图6A-6D显示在不同E: T比率下由效应物未转导的T细胞(三角形，“模拟品”)或转导有第二代，版本1HA22CAR(圆形，HA2228Z，SEQ ID NO: 15)或第二代，版本1BL22CAR(正方形，BL2228z，SEQ ID NO: 19)的效应细胞导致的表达CD22的白血病靶细胞系，REH(A)，SEM⑶，NALM-6 (C)，或K0PN-8 (D)的溶解百分数的图表。
[0017]图6E-6H为显示在不同E ;T比率由效应物未转导的T细胞(三角形，“模拟品”)或转导有第三代HA22CAR(圆形，HA2228BBz，SEQ ID NO: 16)或第三代BL22CAR(正方形，BL2228BBz, SEQ ID NO: 20)的效应细胞导致的表达CD22的白血病靶细胞系，REH(E)，SEM (F)，NALM-6 (G)，或K0PN-8 (H)的溶解百分数的图表。
[0018]图61-6L为显示在不同E: T比率下由效应物未转导的T细胞(三角形，“模拟品”)或转导有具有(圆形，HA2228z，SEQ ID NO: 15)或不具有(正方形，HASH2228z，SEQID NO: 17) CH2CH3结构域的第二代，版本1HA22CAR的效应细胞导致的表达⑶22的白血病靶细胞系，REH(I)，SEM(J)，NALM-6⑷，或K0PN-8 (L)的溶解百分数的图表。
[0019]图7A为显示由荧光素酶(转染入白血病细胞，所述细胞注射入小鼠)与荧光素(其注射入小鼠)的反应产生，在30天的时限内测量的生物荧光信号(光子/ s / cm2 /sr)的图表。小鼠用对照T细胞(“模拟品，”未转导的，▼)或转导有HASH22CAR-第二代，版本 I (SEQ ID NO: 17，闭合正方形)，HASH22CAR-第三代(SEQ ID NO: 18，赢)，或HA22SH-CAR-第二代，版本2(SEQ ID NO: 32，开放正方形)的T细胞处理。更高的光子/s / cm2 / sr值指示更大的肿瘤负荷。
[0020] 图7B为显示用对照T细胞(“模拟品，”未转导的，圆形)或转导有HASH22CAR-第二代，版本 I (SEQ ID NO: 17，正方形)，HASH22CAR-第三代(SEQ ID NO: 18，Λ)，或HA22SH第二代，版本2(SEQ ID NO: 32，▽) T细胞处理的小鼠在30天内的存活百分数的图表。(模拟品对比HA22SH28z，P = 0.001 ;模拟品对比HA22SH28BBz，P = 0.004 ;模拟品对比 HA22SHBBz，p = 0.001 ；HA22SH28Z 对 HA22SH28BBz，p = 0.03, HA22SH28z 对 HA22SHBBz,不显著)ο
[0021 ]图 8A-8D 为显示描述的对与靶细胞 REH (A)，SEM (B)，NALM-6 (C)，或 K0PN-8 (D)共培养的转导有 HA2228z(SEQ ID NO: 15)，HA2228BBz (SEQ ID NO: 16)，BL2228z (SEQ IDNO: 19) ,BL2228BBz (SEQ ID NO: 20), HASH2228z (SEQ ID NO: 17)，或 HASH2228BBz (SEQID NO: 18)之一的效应细胞，如在实施例4中描述所计算的溶解单位图表。
[0022]图9A-9C为显示与白血病细胞系NALM6-GL(CD22低表达)(A)，Raji(CD22高表达)(B)，或K562(CD22-阴性)(C)共培养的，由未转导的(模拟品)或转导有以下CAR之一的T细胞分泌的干扰素(IFN)-Y的量(pg / ml)的图表:抗⑶19，HASH22-第二代版本
I(HA22SH-28Z)，HASH22-第二代版本 2 (HA22SH-BBZ)，或 HASH22-第三代(HA22SH-28BBZ)。
[0023]图9D-9F为显示由与白血病细胞系NALM6-GL(CD22低表达)(A)，Raji(CD22高表达)(B)，或K562(CD22-阴性)(C)共培养的，未转导的(模拟品)或转导有以下CAR之一的T细胞分泌的白介素(IL)-2的量(pg/ml)的图表:抗⑶19，HASH22-第二代版本1，HASH22-第二代版本2，或HASH22-第三代。
[0024]图9G-9I为显示由与白血病细胞系NALM6-GL(CD22低表达)⑷，Raji (CD22高表达)(B)，或K562(CD22-阴性)(C)共培养的，未转导的(模拟品)或转导有以下CAR之一的T细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF)-a的量(pg/ml)的图表:抗⑶19，HASH22-第二代版本1，HASH22-第二代版 本2，或HASH22-第三代。 [0025]发明详述
[0026]本发明的一个实施方案提供嵌合抗原受体(CAR)，其包含:a)HA22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和细胞内T细胞信号传导结构域；*b)BL22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和包含i)⑶28和/或ii)⑶137的细胞内T细胞信号传导结构域。
[0027]嵌合抗原受体(CAR)是人工构建的杂合蛋白或多肽，其包含连接于T-细胞信号传导结构域的抗体(例如，单链可变片段(scFv))的抗原结合结构域。CAR的特征包括其以非MHC限制的方式向选择的靶重定向T细胞特异性和反应性的能力，开发单克隆抗体的抗原结合性质。非MHC限制的抗原识别给予T细胞表达的CAR不依赖抗原加工识别抗原的能力，因此绕过肿瘤逃逸的主要机制。此外，当表达于T细胞时，CAR有利地不与内源的T细胞受体(TCR) α和β链二聚化。
[0028]如在此使用的，短语“具有抗原特异性”和“诱导抗原*特异的应答”意思是CAR可以特异结合和免疫识别抗原，这样以至于CAR对抗原的结合诱导免疫应答。
[0029]本发明的CAR具有对⑶22的抗原特异性。⑶22是谱系限制的B细胞抗原，属于免疫球蛋白(Ig)超家族。⑶22表达在60-70%的B细胞淋巴瘤和白血病中(例如，B-慢性淋巴细胞白血病，多毛细胞白血病，急性淋巴细胞白血病(ALL)，和伯基特淋巴瘤)并且在B细胞发育早期的细胞表面或干细胞上不存在。Vaickus等,Crit.Rev.0ncol./ Hematol.,
II: 267-297(1991) ;Bang 等，Clin.Cancer Res., 11: 1545-50(2005)。
[0030]未束缚于特定的理论或机制，相信通过诱导针对CD22的抗原-特异应答，发明的CAR提供以下的一个或多个:靶向和破坏表达CD22的癌症细胞，减少或除去癌症细胞，促进免疫细胞向肿瘤位点的浸润，并增强/扩充抗癌反应。因为CD22在B细胞发育的早期或在干细胞上不表达，认为发明的CAR有利地基本上避免靶向/破坏干细胞和/或在发育早期的B细胞。
[0031]本发明提供CAR，其包含免疫毒素HA22或BL22的抗原结合结构域。所述免疫毒素BL22和HA22是治疗剂，其包含融合于细菌毒素的特异于⑶22的scFv。所述免疫毒素结合到癌细胞的表面并杀死癌细胞。BL22包含抗CD22抗体的二硫键稳定的，单链可变片段(dsFv), RFB4,所述RFB4融合于假单胞菌(Pseudomonas)外毒素A的38-kDa的截短的形式(Bang 等，Clin.Cancer Res., 11: 1545-50(2005))。HA22 (CAT8015,moxetumomab pasudotox)为 BL22 的突变的，高亲和力版本(Ho 等，J.Biol.Chem.,280(1): 607-17(2005))。
[0032]HA22和BL22的抗原结合结构域特异地结合CD22。HA22和BL22的抗原结合结构域的合适的序列公开在，例如，美国专利7，541,034 ;7，355,012 ;和7,982,011中，其因此在此以其整体通过引用并入。在这点上，本发明的一个优选的实施方案提供CAR，其包含抗原-结合结构域，所述抗原结合结构域包含HA22或BL22的抗原结合结构域的单链可变片段(scFv)，由HA22或BL22的抗原结合结构域的单链可变片段(scFv)组成，或基本由HA22或BL22的抗原结合结构域的单链可变片段(scFv)组成。
[0033]HA22和BL22抗原结合结构域每个包含轻链可变区和重链可变区。HA22或BL22的轻链可变区可以分别包含SEQ ID NO: I或2，由SEQ ID NO:1或2组成，或基本由SEQID NO: I或2组成。HA22或BL22的 重链可变区可以分别包含SEQ ID NO: 3或4，由SEQID NO: 3或4组成，或基本由SEQ ID NO: 3或4组成。因此，在本发明的一个实施方案中，抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO: I或2的轻链可变区和/或包含SEQ ID NO: 3或4的重链可变区。
[0034]在本发明的一个实施方案中，轻链可变区和重链可变区可以通过接头连接。所述接头可以包含任何合适的氨基酸序列。在本发明的一个实施方案中，接头可以包含SEQ IDNO: 37，由 SEQ ID NO: 37 组成，或基本由 SEQ ID NO: 37 组成。
[0035]在一个实施方案中，所述抗原结合结构域可以包含轻链可变区和重链可变区。在这点上，HA22或BL22抗原结合结构域，各自包含分别包含SEQ ID NO: 5或6，由SEQ IDNO: 5或6组成，或基本由SEQ ID NO: 5或6组成轻链可变区和重链可变区。
[0036]在一个实施方案中，所述抗原结合结构域包含前导序列。所述前导序列可以位于轻链可变区的氨基端。所述前导序列可以包含任何合适的前导序列。在一个实施方案中，所述前导序列是人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体序列。在这点上，所述抗原结合结构域包含含有SEQ ID NO: 7，由SEQ ID NO: 7组成，或基本由SEQ ID NO: 7组成的前导序列。在本发明的一个实施方案中，尽管前导序列可以促进CAR在细胞表面的表达，为了使CAR行使功能，在表达的CAR中前导序列的存在不是必需的。在本发明的一个实施方案中，当CAR在细胞表面表达时，前导序列可以从CAR切除。因此，在本发明的一个实施方案中，CAR缺少前导序列.[0037]在一个实施方案中，CAR包含免疫球蛋白结构域。优选，所述免疫球蛋白结构域是人免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，所述免疫球蛋白结构域包含免疫球蛋白CH2和CH3免疫球蛋白G(IgGl)结构域序列(CH2CH3)。在这点上，CAR包含含有SEQ ID NO: 8，由SEQID NO: 8组成，或基本由SEQ ID NO: 8组成的免疫球蛋白结构域。在本发明的一个实施方案中，免疫球蛋白结构域可以包含短的免疫球蛋白恒定结构域序列。在这点上，CAR包含含有SEQ ID NO: 9或36，由SEQ ID NO: 9或36组成，或基本由SEQ ID NO: 9或36组成的免疫球蛋白结构域。未束缚于特定的理论，相信CH2CH3结构域向远离表达CAR的细胞膜延伸了 scFv的结合基序并可以更精确地模拟天然TCR的大小和结构域结构。
[0038]在本发明的一个实施方案中，CAR包含跨膜结构域。在本发明的一个实施方案中，跨膜结构域包含i)⑶8和/或ii)⑶28。在一个优选的实施方案中，⑶8和⑶28是人的。⑶8或⑶28可以分别包含小于完整的⑶8或⑶28。在这点上，CAR包含a)⑶8跨膜结构域，其包含SEQ ID NO: 10或33，由SEQ ID NO: 10或33组成，或基本由SEQ ID NO: 10或33组成和/或b)CD28跨膜结构域，其包含SEQ ID NO: 11，由SEQ ID NO: 11组成，或基本由SEQ ID NO: 11组成。
[0039]在本发明的一个实施方案中，CAR包含细胞内T细胞信号传导结构域，所述细胞内T细胞信号传导结构域包含i)⑶28，ii)CD137，和iii)CD3zetaU)的一个或多个。在一个优选的实施方案中，⑶28，⑶137，和⑶3 ζ的一个或多个是人的。⑶28是T细胞标记，在T细胞共刺激中是重要的。CD137，也即4-1ΒΒ，向T细胞传导有效的共刺激信号，促进分化和加强T淋巴细胞的长期存活。CD3 ζ联合TCR以产生信号并包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。⑶28，⑶137，和⑶3 ζ的一个或多个可以分别包含小于完整的⑶28，⑶137，或⑶3 ζ。在这点上，细胞内T细胞信号传导结构域包含一个或多个的包含SEQ IDNO: 12，由SEQ ID NO: 12组成，或基本由SEQ ID NO: 12组成的CD28氨基酸序列；包含 SEQ ID NO: 13 或 34，由 SEQ ID NO: 13 或 34 组成，或基本由 SEQ ID NO: 13 或 34组成的CD137氨基酸序列；和/或包含SEQ ID NO: 14或35，由SEQ ID NO: 14或35组成，或基本由SEQ ID NO: 14或35组成的⑶3 ζ氨基酸序列。
[0040]在本发明的一个实施方案中，CAR包含含有⑶28的跨膜结构域和包含⑶28和⑶3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域。在这点上，CAR可以包含SEQ ID NO: 11，12，和14中的每个。优选的，CAR包含a) SEQ ID NO: 1，3，8，11，12，和14中的每个；b) SEQ IDNO: 2，4，8，11，12，和 14 中的每个;*c)SEQ ID NO: 1,3,9, 11，12，和 14 中的每个。
[0041]在本发明的一个实施方案中，CAR包含含有⑶8的跨膜结构域和包含⑶28，⑶137，和⑶3ζ细胞内T细胞信号传导结构域。在这点上，CAR可以包含SEQ ID NO: 10，12，13，和14中的每个。优选的，CAR包含a) SEQ ID NO: 1，3，8，10，12，13，和14中的每个；b)SEQ ID NO: 2，4，8，10，12，13，和 14 中的每个;*c)SEQ ID NO: I, 3，9，10，12，13，和 14中的每个。
[0042]在本发明的一个实施方案中，CAR包含含有⑶8的跨膜结构域和包含⑶137和⑶3ζ的细胞内T细胞信号传导结构域。在这点上，CAR可以包含SEQ ID NO: 33-35中的每个。优选，CAR包含SEQ ID NO: 1，3，和33-36中的每个。
[0043]本发明的另外的实施方案提供CAR，其包含列在表1中的任何氨基酸序列，由列在表1中的任何氨基酸序列组成，或基本由列在表1中的任何氨基酸序列组成。
[0044]表1
[0045]
【权利要求】
1.嵌合抗原受体(CAR),其包含: a)HA22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和细胞内T细胞信号传导结构域；或 b)BL22的抗原结合结构域，跨膜结构域，和包含i)⑶28和/或ii)⑶137的细胞内T细胞信号传导结构域。
2.根据权利要求1的CAR，其中所述抗原结合结构域包含轻链可变区，所述轻链可变区包含含有SEQ ID NO:1或2的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2的CAR，其中所述抗原结合结构域包含重链可变区，所述重链可变区包含含有SEQ ID NO: 3或4的氨基酸序列。
4.根据权利要求1-3任一项的CAR，其中所述抗原结合结构域包含含有SEQlDNO: 5或6的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4任一项的CAR，进一步包含含有SEQID NO: 7的前导序列。
6.根据权利要求1-5任一项的CAR，进一步包含免疫球蛋白结构域。
7.根据权利要求6的CAR，其中所述免疫球蛋白结构域包含含有SEQIDNO: 8，9或36的氨基酸序列。
8.根据权利要求1-7任一项的CAR，其中所述跨膜结构域包含i)⑶8和/或ii)⑶28。
9.根据权利要求1-8任一项的CAR，其中所述跨膜结构域包含a)包含SEQID NO: 10或33的⑶8氨基酸序列和/或b)包含SEQ ID NO: 11的⑶28氨基酸序列。
10.根据权利要求1-9任一项的CAR，其中所述细胞内T细胞信号传导结构域包含i)CD28，ii)CD137，和 iii)CD3 ζ 中的一个或多个。
11.根据权利要求1-10任一项的CAR，其中所述细胞内T细胞信号传导结构域包含含有SEQ ID NO: 12的CD28氨基酸序列。
12.根据权利要求1-11任一项的CAR，其中所述细胞内T细胞信号传导结构域包含含有SEQ ID NO: 13或34的CD137氨基酸序列。
13.根据权利要求1-12任一项的CAR，其中细胞内T细胞信号传导结构域包含含有SEQID NO: 14或35的⑶3 ζ氨基酸序列。
14.根据权利要求1-10任一项的CAR，其包含含有SEQID NO: 15-20和32任一个的氨基酸序列。
15.核酸,其包含编码根据权利要求1-14任一项的CAR的核苷酸序列。
16.根据权利要求15的核酸，其包含选自由SEQID NO: 21-23和38组成的组的核苷酸序列。
17.根据权利要求16的核酸，进一步包含选自由SEQID NO: 24-25和39组成的组的核苷酸序列。
18.重组表达载体，其包含权利要求15-17任一项的核酸。
19.分离的宿主细胞,其包含权利要求18的重组表达载体。
20.细胞群，其包含至少一个权利要求19的宿主细胞。
21.抗体，或其抗原结合部分，其特异结合根据权利要求1-14任一项的CAR。
22.药物组合物，其包含权利要求1-14任一项的CAR，权利要求15-17任一项的核酸，权利要求18的重组表达载体，权利要求19的宿主细胞，权利要求20的细胞群，或权利要求21的抗体或其抗原结合部分，和药学上可接受的载体。
23.检测哺乳动物中癌症的存在的方法，其包括: (a)将包含一个或多个源自哺乳动物的细胞的样品与权利要求1-14任一项的CAR，权利要求15-17任一项的核酸，权利要求18的重组表达载体，权利要求19的宿主细胞，权利要求20的细胞群，或权利要求21的抗体或其抗原结合部分接触，从而形成复合物，和 (b)检测所述复合物，其中复合物的检测表明哺乳动物中癌症的存在。
24.治疗或预防哺乳动物中癌症的方法,其包括以有效治疗或预防哺乳动物中的癌症的量施用权利要求1-14任一项的CAR,权利要求15-17任一项的核酸,权利要求18的重组表达载体，权利要求19的宿主细胞,权利要求20的细胞群，权利要求21的抗体或其抗原结合部分，或权利要求22的药物组合物。
25.权利要求1-14任一项的CAR,权利要求15-17任一项的核酸,权利要求18的重组表达载体，权利要求19的宿主细胞,权利要求20的细胞群，权利要求21的抗体或其抗原结合部分，或权利要求22的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物中癌症。
【文档编号】C07K16/30GK103946242SQ201280051365
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年10月19日 优先权日:2011年10月20日
【发明者】里马斯·J·奥伦塔斯, 克里斯特尔·L·麦考尔, 艾拉·H·帕斯塔恩 申请人:美国卫生和人力服务部