一种托匹司他的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种托匹司他的制备方法，包括如下步骤以式(6)化合物异烟肼为起始原料，与式(5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物反应生成式(4)三唑化合物，式(4)三唑化合物在铜催化剂(CuX)与氰化锌(Zn(CN)2)及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式(3)氰基化三唑化合物，式(3)化合物在对甲苯磺酸存在下，生成式(2)化合物，最后用无机碱碱化即得本发明目标式(1)化合物，即托匹司他，该方法操作和后处理简单，铜催化剂的使用，大大降低了氰化锌的用量，使得反应条件更加温和，制得的产物纯度高，适合工业化生产。
【专利说明】一种托匹司他的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种托匹司他的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 痛风症是一种因嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成异常的常见病，已被联合国列为21 世纪20大顽症之一，是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。《高尿酸血症和痛风治疗中国 专家共识》指出，高尿酸血症（hyperuricemia, HUA)的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性 高于女性，且有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区患病率高， 更重要的是，HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。据统计，20世纪80年代欧美国家 1^八患病率为2%?18%。1998年上海!^4患病率为10.1% ;2003年南京!^4患病率为 13. 3% ;2004年广州HUA患病率高达21.8% ;2009年山东HUA患病率为16. 7%，比同地区 2004年明显增加，而且随着年龄增长而增高。
[0003] 在HUA高流行的同时，大量的研究证据凸显了 HUA的危害。HUA与代谢综合征（me tabolicsyndrome，MS)、2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM)、高血压、心血管疾 病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素。
[0004] 目前针对高尿酸血症及高尿酸血症引起的痛风，分别按照预感痛风发作的时期 (预感期）、痛风发作期和痛风缓解期进行相应的生活环境调整和各种药物治疗。也就是 说，预感期时就调整日常生活环境并辅以秋水仙碱进行预防，发作期时就以留类和非甾类 抗炎药等药物治疗为为中心进行治疗，发作缓解后就指导患者改良生活习惯、当改良不完 全时在明确是尿酸排泄低下型还是尿酸产生亢进型后，给与丙磺舒、苯溴香豆酮这样的具 有尿酸排泄作用、苯磺唑酮这样的具有抑制尿酸再吸收作用、柠檬酸盐这样的改善酸性尿 作用、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇等具有抑制尿酸产生作用的诸如此类的药物进行治 疗。如果在发病前2-3小时就服用好秋水仙碱，那么它就可以抑制嗜中性粒细胞等的趋药 性和吞噬作用，从而可以预防90%的发病。但这种药物有多种副作用、使用时要控制在最低 限度、判断好发病期进行服用也很困难。
[0005] 虽然以药物治疗为主，但是可用于尿酸产生亢进型的药物却只有别嘌呤醇，而它 的代谢产物别嘌呤二醇容易蓄积在体内形成结石。而且还有报告说这种药物会引起出疹、 肾功能低下、肝炎等副作用。
[0006] 托匹司他，英文名为Topiroxostat，商品名为T0PIL0RIC，化学名为：4-[5_(批 啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选 择性抑制剂。2013年6月28日，托匹司他片获得日本厚生劳动省批准上市，用于治疗痛风、 高尿酸血症，托匹司他式（1)化合物的结构如下：
[0007]
【权利要求】
1. 一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以式（6)化合物异烟肼为起 始原料，与式（5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物反应生成式（4)三唑化合物，式（4)三唑化 合物在铜催化剂（CuX)与氰化锌（Zn(CN) 2)及二甲氨基甲酰氯存在下，生成式（3)氰基化 三唑化合物，式（3)化合物在对甲苯磺酸存在下，生成式（2)化合物，最后用无机碱碱化即 得本发明目标式（1)化合物，即托匹司他，反应式如下：
其中，X为I或Br。
2. 如权利要求1所述的托匹司他的制备方法，其特征在于，所述的步骤包括： 步骤一：以式（6)化合物异烟肼为起始原料，与式（5)化合物4-氰基吡啶N-氧化物在 甲醇溶剂中，甲醇钠催化下生成式（4)三唑化合物； 步骤二：式（4)三唑化合物在铜催化剂（CuX)与氰化锌（Zn(CN)2)及二甲氨基甲酰氯 存在下，以乙腈为溶剂，生成式（3)氰基化三唑化合物，所述的铜催化剂为溴化亚铜或碘化 亚铜中的一种或两种； 步骤三：式（3)化合物在对甲苯磺酸一水合物存在下，脱去保护基生成式（2)化合物， 所用的溶剂为乙酸乙酯、异丙醇或丙酮中的一种或多种； 步骤四：式（2)化合物在无机碱存在在下，得到式（1)化合物，所用的无机碱为碳酸氢 钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠中的一种或多种。
3. 如权利要求2所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：步骤二的反应时间为3-12 小时，反应温度为50-120°C，所用的式（4)化合物：二甲氨基甲酰氯：氰化锌：铜催化剂的 摩尔比为：1 : 2. O ?3.0 : I. O ?1.5 : 0.01 ?0.2。
4. 如权利要求3所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：步骤二的反应时间为5-9 小时，反应温度为80-90°C，所用的式（4)化合物：二甲氨基甲酰氯：氰化锌：铜催化剂的 摩尔比为：1 : 2.0 ?2.5 : LO ?1.2 : 0.05 ?0.15。
5. 如权利要求4所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：式（4)化合物：二甲氨基甲 酰氯：氰化锌：铜催化剂的摩尔比为：1 : 2. 2 : 1. 2 : 0. 1。
6. 如权利要求5所述的托匹司他的制备方法，其特征在于所用的铜催化剂为碘化亚 铜。
7. 如权利要求2所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：步骤三所用的式（3)化合 物：对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为：1. 0 : 2. 5?3.0。
8. 如权利要求2所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：步骤四所用的无机碱为碳 酸氢钠或碳酸钠。
9.如权利要求8所述的托匹司他的制备方法，其特征在于：步骤四所用的无机碱为碳 酸氢钠。
【文档编号】C07D401/14GK104230891SQ201410425912
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日
【发明者】不公告发明人 申请人:庄妍