专利名称：肼叉－1,3－二噻茂烷衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及对农药有机硫杀菌剂——2-苯甲酰肼叉-1,3-二噻茂烷(叶枯灵)的药效基本结构进行改造，合成的新化合物。
水稻白叶枯病是亚洲产稻国家的一种主要病害，在我国主要产稻区均有分布，平均年损失量10-20％，危害严重时几乎颗粒无收。据近年报导我国南方稻区该病有回升趋势。但是，目前国内外都缺乏防治该病的特效药物。80年代四川省研制成功的有机硫杀菌剂——叶枯灵，化学名为2-苯甲酰肼叉-1,3-二噻茂烷(2-benzoyl hydrazono-1,3-dithiolane)经多年实验和使用证明对水稻白叶枯病防效在80％以上，增产10％左右，生产应用上显著优于叶枯净(该农药因抗药性、致畸、高毒，使用受到限制)。叶枯灵的特点是毒性大，其降解产物表现出中枢神经系统中毒症状，并在体内有一定贮留作用，使能量代谢发生障碍，导致细胞缺氧，引起神经组织等病变。因此，使用受限，难于推广本发明的目的是为了克服叶枯灵的上述不足之处，而在其基本结构上改进，研制出高效、低毒、安全、广谱的杀菌剂。
本发明目标物肼叉-1,3-二噻茂烷衍生物的结构特征为
R=-H,-OH,-OCH3-C(CH3)3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-COOH
制备上述化合物的合成方法为(1)取代羧酸缩-2-肼叉-1,3-二噻茂烷类的合成可由酰氯或取代酮酸与水合肼(1∶1～1.5)加有机溶剂反应得到酰肼或肼缩酮酸，这些中间体与二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持10～40℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
也可以由水合肼、二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂保持10～40℃，搅拌回流1～5小时得肼叉-1,3-二噻茂烷，然后再与酰氯或酮酸(1∶1.5)搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
或
或
或
(2)1,3-二噻茂烷叉肼羧酸酯的合成烷氧基甲酰氯与肼叉-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持40～100℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
R=-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)3等(3)取代杂环肼叉-1,3-二噻茂烷的合成由肼叉-1,3-二噻茂烷与各种杂环的卤代物(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时得目标物，也可以由各种肼基杂环与α-氰基-α-二甲基氨基-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
R=H,-X,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等上述反应和精制粗品中使用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯、石油醚。
本发明与现有技术相比具有的优点和积极效果是经室内生物活性测定和部分田间试验证明对水稻白叶枯病、稻瘟病、油菜菌核菌病有显著防治效果。有些化合物可能有除草、杀虫活性。初步毒理学实验证明，毒性明显低于叶枯灵。
本发明以下将结合实施例作进一步的详述实施例1．β-吡啶甲酰肼叉-1,3-茂烷
的制备将1.37g(0.01mol)β-吡啶甲酰肼和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷加入到100ml园底烧瓶中，再加入40ml乙腈作溶剂，回流8小时，减压蒸馏除溶剂后加入少许氯仿，产生黄色沉淀得粗产品，用乙醇重结晶得产品。收率60％。
实施例2．α-苯并噻唑肼叉-1,3-二噻茂烷
的制备在100ml园底烧瓶中加入乙腈40ml，分别加入2-肼基-苯并噻唑1.65g,α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷1.74g，回流8小时，减压蒸馏除溶剂后加入少许氯仿得白色沉淀，乙醇重结晶得目标物，收率80％。
实施例3．2-(6-甲基-4-羟基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷
的制备称取1.4g 6-甲基-4-羟基-2-肼基嘧啶和1.74gα-氧基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷于100ml园底烧瓶中，再加入50ml THF，回流8小时，除去溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率42％。
实施例4．2-(4,6-二甲氧基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷
的制备称取1.7g 4,6-二甲氧基-2-肼基嘧啶和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷于100ml园底烧瓶中，加入DMF+乙腈(1∶1)50ml，回流10小时，减压蒸馏除溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率41％。
实施例5．2-(4,6-二羟基)-嘧啶基-肼叉-1,3-二噻茂烷
的制备称取1.42g 2-(4,6-二羟基)-嘧啶基肼和1.74gα-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷50ml，回流4小时，除净溶剂，加入氯仿少许得产品。收率35％。
实施例6．2-(4-羟基-5-甲氧基)-嘧啶基-1,3-二噻茂烷
的制备称取2-肼基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶1.56g，和α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷1.74g于100ml园底烧瓶中，加入40ml吡啶-乙腈(1∶1)溶剂，回流反应10小时，减压除溶剂，用氯仿沉淀，得粗品，精制得目标物。收率35％。
实施例7．6-甲基-2,4-二〔2-(2～1,3-二噻茂叉基)-肼基〕嘧啶
的制备称取5-甲基-2,4-二肼基嘧啶3.6g，和α-氰基-α-二甲氨基-1,3-二噻茂烷3.50g于100ml园底烧瓶中，加入50ml甲醇溶解，回流反应10小时，柱层析分离(硅胶，乙酸乙酯)，最先洗脱出来的为目标物，目标物除去洗脱剂后用氯仿重结晶，即得产品。收率21～45％。
实施8．水杨酰肼叉-1,3-二噻茂烷
的制备在100ml园底烧瓶中加入6.4ml水杨酸甲酯，10ml乙醇2.4ml 85％水合肼，回流10小时，除溶剂，得粗品，水重结晶，得水杨酰肼，mp.147～148℃。称取自制的水杨酰肼1.5g，于100ml的三颈瓶中，分别加入乙醇20ml，二硫化碳2ml,1,2-二溴乙烷2ml，再用固体NaOH调反应液pH=8，在10～40℃，搅拌4～10小时，蒸馏除去溶剂后得黄色晶体，丙酮精制得白色晶体，m.p.210～213℃
权利要求
1．一种肼叉-1,3-二噻茂烷衍生物，其目标物结构特征为
R=-H,-OH,-OCH3-C(CH3)3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-COOH
2．一种制备权利要求1化合物的合成方法，其特征在于(2.1)取代羧酸缩-2-肼叉-1,3-二噻茂烷类的合成可由酰氯或取代酮酸与水合肼(1∶1～1.5)加有机溶剂反应得到酰肼或肼缩酮酸，这些中间体与二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持10～40℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。也可以由水合肼、二硫化碳、1,2-二溴乙烷(1～1.5∶1∶1～1.5)加入有机溶剂保持10～40℃，搅拌回流1～5小时得肼叉-1,3-二噻茂烷，然后再与酰氯或酮酸(1∶1.5)搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
或
或
或
(2.2)1,3-二噻茂烷叉肼羧酸酯的合成烷氧基甲酰氯与肼叉-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.5)加入有机溶剂，保持40～100℃，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
R=-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2,-C(CH3)3等(2.3)取代杂环肼叉-1,3-二噻茂烷的合成由肼叉-1,3-二噻茂烷与各种杂环的卤代物(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时得目标物，也可以由各种肼基杂环与α-氰基-α-二甲基氨基-1,3-二噻茂烷(1∶1～1.4)加入有机溶剂，搅拌回流4～10小时，回收溶剂，得粗品，有机溶剂精制得目标物。
R=H,-X,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
R=-X,-COOH,-OR,-OAr等
3．根据权利要求2所述的肼叉-1,3-二噻茂烷衍生物的制备方法，其特征在于上述反应和精制粗品中使用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、苯、石油醚。
全文摘要
本发明涉及对农药有机硫杀菌剂－2－苯甲酰肼叉－1,3－二噻茂烷(叶枯灵)的药效基本结构进行改造,合成的新化合物－肼叉－1,3－二噻茂烷衍生物。本发明克服了叶枯灵毒性大。经室内生物活性测定和部分田间试验证明对水稻白叶枯病、稻瘟病、油菜菌核菌病有显著的生物活性。有些化合物可能有除草、杀虫活性。由于对基本结构进行了改造,研制出了高效、低毒、安全、广谱的杀菌剂。
文档编号C07D339/06GK1217331SQ98112289
公开日1999年5月26日 申请日期1998年10月12日 优先权日1998年10月12日
发明者陈洪超 申请人:华西医科大学