专利名称：螺环内酯类化合物及其合成方法
技术领域：
本发明涉及具有抗氧活性的螺环内酯类化合物及其合成方法。
近年医学工作者诸多研究认为各种疾病的产生都与活性氧/自由基紧密相关。随着对自由基与疾病关系研究的深入，抗氧化剂已逐渐发展成为一类防治自由基相关疾病的药物。近年日本发表系列文章表明各种活性氧/自由基一旦形成即能迅速攻击组成生物膜的脂质、糖、蛋白质、核酸、酶等，使其遭受伤害，导致机体衰老和各种疾病的发生。清除人体内所产生的活性氧/自由基才能减少和避免各种疾病的产生，大自然中的绿色食品所含的SOD(超氧化物歧化酶)，维生素A、B、C、E，茶多酚，胡萝卜素，中草药的一些成份，人体自身具有的还原酶，胆红素等均是活性氧/自由基的清除剂，但这些物质来源有限或供给不足，特别是老年期。因此国内外医学界正在探索仿生化合物和合成新化合物作为活性氧/自由基的清除剂。
本发明目的是克服上述不足之处，合成一类螺环内酯类化合物，进而开发成产品，用于清除人体内所产生的活性氧/自由基，减少和避免各种疾病的产生。
本发明的螺环内酯类化合物为1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，结构式为
R1=-H,-Br,-Cl,-CH3,-OCH3,-NO2,-OH,-NH2,
R2=-H,-CH3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-OH本发明制备螺环内酯类化合物的合成方法是
(1)在碱性(乙醇溶液)条件下，由取代苯甲醛在搅拌中滴加丙酮(1∶3～16)发生缩合反应，继续搅拌反应0.5～3小时，生成1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，粗品用乙醇重结晶，干燥。反应如下(Ⅰ)；(2)在醋酐和浓硫酸催化下，维持20～50℃，在丙二酸中滴加环己酮(1∶0.8～1.2)，继续搅拌反应1～4小时，发生羰基的亲核加成反应，反应液用冰盐水冷却，搅拌加入适量水，至白色晶体1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)析出，水洗，用石油醚洗至晶体无色，干燥，产品熔点93～94℃，产率64.1％，反应式如下
(3)将所得的1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)与1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)，按1∶1在氢氧化钾、PEG存在下，加入适量乙醇，维持30～80℃搅拌6～8小时，合成1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，用TLC监测反应，待反应结束后，除去溶剂，加水，用盐酸调pH1～2，抽滤，水洗涤，选择适当溶剂重结晶，干燥。
反应
本发明将已合成的七个螺环内酯类新化合物送国家重点实验室——中国医学科学院药物研究所进行抗氧化的两种模型(Fe2++ADP处理大鼠肝微粒体抗脂质过氧化和Fe2+-半胱氨酸处理大鼠肝微粒体抗脂质氧化)筛选发现有三个化合物的生物活性达到60％～89％。这是利用常规原料，用化学手段合成出具有消除活性氧/自由基的新化合物，从而弥补了天然化合物的不足，为人类防病、治病开辟了新的领域。
本发明以下将结合实施例作进一步详述
实施例1(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)的制备将1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氢氧化钾乙醇溶液40ml置250ml烧杯中，搅拌下滴加0.5ml丙酮，继续搅拌0.5小时，静置，抽滤，粗产品用乙醇重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见表1表1 1,5-二芳基-1,4戊二烯-3-酮的性状和收率
(2)1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制备在100ml三颈瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml浓硫酸。搅拌下维持20℃左右加入5.5g环己酮，加毕继续搅拌1小时。反应液用冰盐水冷却，搅拌中加入40～50ml水，至有白色晶体析出，静置，抽滤，晶体用水洗三次，再用石油醚洗至晶体无色。干燥称重，产品重7.08g，产率64.1％，熔点93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制备称取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ),0.01mol 1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氢氧化钾和0.1g PEG置100ml三颈瓶中，加入乙醇50ml，维持30℃搅拌6小时，用TLC监测反应，待反应完成后，除去溶剂，加入50ml水，用3mol/L盐酸调节pH1，抽滤，用水洗涤，选择适当溶剂重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见表2表2 1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺-〔5,2,5,2〕-十六烷-3,7,16-三酮的性状和收率
实施例2(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3酮(Ⅰ)的制备将1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氢氧化钾乙醇溶液40ml置250ml烧杯中，搅拌下滴加1.3ml丙酮，继续搅拌3小时，静置，抽滤，粗产品用乙醇重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见实施例1表1(2)1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制备在100ml三颈瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml浓硫酸。搅拌下维持30℃左右加入6.5g环己酮，加毕继续搅拌4小时。反应液用冰盐水冷却，搅拌中加入40～50ml水，至有白色晶体析出，静置，抽滤，晶体用水洗三次，再用石油醚洗至晶体无色。干燥称重，产品重10.08g，产率75.2％，熔点93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制备称取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ),0.01mol 1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氢氧化钾和0.1g PEG置100ml三颈瓶中，加入乙醇50ml，维持80℃搅拌8小时，用TLC监测反应，待反应完成后，除去溶剂，加入50ml水，用3mol/L盐酸调节pH2，抽滤，用水洗涤，选择适当溶剂重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见实施例1表2。
实施例3(1)1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3酮(Ⅰ)的制备将1.0mol/L取代苯甲醛乙醇溶液40ml和0.7mol/L氢氧化钾乙醇溶液40ml置250ml烧杯中，搅拌下滴加0.8ml丙酮，继续搅拌2小时，静置，抽滤，粗产品用乙醇重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见实施例1表1(2)1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)的制备在100ml三颈瓶中加入6.24g丙二酸、9ml醋酐、0.25ml浓硫酸。搅拌下维持50℃左右加入5.88g环己酮，加毕继续搅拌2.5小时。反应液用冰盐水冷却，搅拌中加入40～50ml水，至有白色晶体析出，静置，抽滤，晶体用水洗三次，再用石油醚洗至晶体无色。干燥称重，产品重5.00g，产率45.0％，熔点93～94℃。
(3)1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)的制备称取0.01mol 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，0.01mol 1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ),0.03mol氢氧化钾和0.1g PEG置100ml三颈瓶中，加入乙醇50ml，维持80℃搅拌7小时，用TLC监测反应，待反应完成后，除去溶剂，加入50ml水，用3mol/L盐酸调节pH1.2，抽滤，用水洗涤，选择适当溶剂重结晶，干燥，称重，产品的性状、熔点及产率见实施例1表2。
权利要求
1．一种螺环内酯类化合物，其目标物特征为1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮，结构通式为
R1=-H,-Br,-Cl,-CH3,-OC2H3,-NO2,-OH,-NH2,
R2=-H,-CH3,-CH(CH3)2,-Br,-Cl,-OH
2．一种制备权利要求1化合物的合成方法，其特征在于(1)在碱性(乙醇溶液)条件下，由取代苯甲醛在搅拌中滴加丙酮(1∶3～16)发生缩合反应，继续搅拌反应0.5～3小时，生成1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)，粗品用乙醇重结晶，干燥，产品的性状、熔点及产率见表1，反应如下(Ⅰ)表1 1,5-二芳基-1,4戊二烯-3-酮的性状和收率
>(2)在醋酐和浓硫酸催化下，维持20～50℃，在丙二酸中滴加环己酮(1∶0.8～1.2)，继续搅拌反应1～4小时，发生羰基的亲核加成反应，反应液用冰盐水冷却，搅拌加入适量水，至白色晶体1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)析出，水洗，用石油醚洗至晶体无色，干燥，产品熔点93～94℃，产率45～75.2％，反应式如下
(3)将所得的1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮(Ⅰ)与1,5-二氧杂螺-[5,5]-十一烷-2,4-二酮(Ⅱ)，按1∶1在氢氧化钾、PEG存在下，加入适量乙醇，维持30～80℃搅拌6～8小时，合成1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺[5,2,5,2]十六烷-3,7,16-三酮(Ⅲ)，用TLC监测反应，待反应结束后，除去溶剂，加水，用盐酸调pH1～2，抽滤，水洗涤，选择适当溶剂重结晶，干燥，产品的性状、熔点及产率见表2表2 1,5-二芳基-8,15-二氧杂二螺-〔5,2,5,2〕-十六烷-3,7,16-三酮的性状和收率反应
全文摘要
本发明是螺环内酯类化合物及其合成方法。化合物为:1,5－二芳基－8,15－二氧杂二螺(5,2,5,2)十六烷－3,7,16－三酮。先合成1,5－二芳基－1,4－戊二烯－3酮(Ⅰ)和1,5－二氧杂螺－(5,5)－十一烷－2,4－二酮(Ⅱ),再将Ⅰ和Ⅱ合成得1,5－二芳基－8,15－二氧杂二螺(5,2,5,2)十六烷－3,7,16－三酮(Ⅲ)。经实内模型筛选已发现有三个化合物的生物活性达60%－89%。因此,有望进一步开发成产品,用于清除人体内所产生的活性氧/自由基,减少和避免各种疾病的产生。
文档编号C07D319/00GK1217330SQ98112290
公开日1999年5月26日 申请日期1998年10月12日 优先权日1998年10月12日
发明者陈洪超 申请人:华西医科大学