专利名称：抑制经vla－4介导的白细胞粘附的3,4－二氨基－3－环丁烯－1,2－二酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的N-取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物，其抑制经α4β1整联蛋白(VLA-4)与其反受体VCAM-1相互作用介导的白细胞粘附作用，以及它们治疗炎性和自身免疫性疾病的用途。
经VLA-4和其它的细胞表面受体介导的细胞内粘附与多种炎性应答有关。在损伤的或其它的炎性刺激部位，活化的血管内皮细胞表达粘附白细胞的分子。白细胞粘附于内皮细胞的机制部分涉及细胞表面受体在白细胞上的识别和结合至内皮细胞上相应的细胞表面分子。一旦结合，白细胞迁移穿过血管壁进入到损伤部位且释放出化学介质以对抗感染。对免疫系统的粘附受体的综述，参见例如Springer(Springer，Nature，346425-434(1990))和Osborn(Osborn，Cell，623-6(1990))。
炎性脑疾病例如多发性硬化症(MS)和脑膜炎为中枢神经系统疾病的实例，其中内皮细胞/白细胞粘附机制导致对健康的脑组织的损害。大量的白细胞迁移穿过具有这些炎性疾病的患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放能够引起广泛组织损伤的毒性介质，这样的组织损伤导致伤害神经传导和麻痹。
在其它的器官系统中，借助粘附机制，也发生组织损伤，它导致白细胞的迁移或活化。例如，已显示由于白细胞进入到损伤的组织中引起进一步的侵袭，能够使得对心脏组织的心肌局部缺血之后的最初的损伤进一步复杂化(Vedder等，Surgery，106509(1989))。由粘附机制介导的其它的炎性疾病包括哮喘(Pretolani，等，J.Exp.Med.，180795(1994)；Abraham，等，Clin.Invest.，93776(1994)；Mulligan，等，Immunology，1502407(1993))、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化(Cybulsky，等，Science，251788(1991)；Li，等，Atherosclerosis Thromb.，13197(1993))、AIDS痴呆(Sasseville，等，Am.J.Path.，14427(1994))、糖尿病(Yang，等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，9010494(1993)，Burkly，等，Diabetes，43526(1994)，Baron，等，J.Clin.Invest.，931700(1994))、炎性肠疾病(Hamann，等，Immunology，1523238(1994))、多发性硬化症(Yednock，等，Nature，35663(1992)；Baron，等，J.Exp.Med.，17757(1993))、类风湿性关节炎(Van Dinther-Janssen，等，Annals.Rheumatic Dis.，52672(1993)；Elices，等，J.Clin.Invest.，93405(1994)；Postigo，等，J.Clin.Invest.，891445(1991))、组织移植(Paul，等，Transpl.Proceed.，25813(1993)和肿瘤转移(Okahara，等，Can.Res.，543233(1994)；Paavonen等，Int.J.Can.，58298(1994)；Schadendorf，等，J.Path.，170429(1993))。
由于VLA-4在炎性和自身免疫疾病中的意义，迫切需要对VLA-4在生物样品中的存在及对抑制细胞粘附的化合物进行试验。
每一个受体/配体相互作用分别是迅速可逆的；然而，在细胞粘附期间，在一个细胞上的多种α4β1整联蛋白受体涉及在另一个细胞上的多种VCAM-1配体，并一起提供强烈和稳定的结合键。为阻止细胞粘附，α4β1整联蛋白的小分子抑制剂必须得到高程度的受体占据率以用于干扰明显数量的这些粘附相互作用。此外，由于粘附相互作用的多价性，抑制剂化合物呈现非常陡的滴定曲线，因为抑制作用开始具有85-90％的受体占据率且当95-100％的受体被占据时抑制作用是完全的。伴随这样窄的动力学范围，值得考虑这样的试验，它用来测定基于细胞粘附研究中的变体。迫切需要能够检测具有单一受体的单个VCAM-1分子的存在并因此阻止测定变体的测定法。
已描述N-取代的3，4-二氨基-3-环丁烯-1，2-二酮衍生物。日本专利JP 05229999 A2 930907公开环丁烯二酮，其由α-氨基酸对称双取代。
1992年12月1日颁发的并且转让给美国家庭用品公司的U.S.专利5,168,103号描述具有式(2)的其中A为亚烷基或亚链烯基的环丁烯二酮衍生物。 据称这些化合物用作N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。
在本发明一些优选实施方案中，R1为1至10个碳原子的烷基、7至11个碳原子的芳烷基、或具有1至3个杂原子的7至11元的杂芳烷基。在本发明仍然更优选的实施方案中，R1为4至8个碳原子的直链烷基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基。
R2优选为氢、1至10个碳原子的烷基或7至11个碳原子的芳烷基。R2更优选为氢、1至6个碳原子的烷基、苄基或萘甲基。
或者，当R1和R2一起时，它们优选形成具有1至3个选自N、O和S的杂原子的取代的5至7元的杂环烷基。
A优选为取代的或未取代的芳基。当A被取代时，取代基优选选自-NR4COR5、-OCONR6R7或-O(CH2)mNR6R7，其中R4为氢或1至3个碳原子的烷基。R为取代的或未取代的芳基、杂芳基或杂环烷基。R6和R7独立为氢或1至3个碳原子的烷基，或R6和R7一起可形成取代的杂环烷基，且m为1至6的整数。
在本发明一些实施方案中，x和y为0且z是1为优选。在本发明一些方面中，R3优选为氢。
为定义优选取代的杂环烷基的目的，优选的取代基为1至3个碳原子的烷基、芳基、-COR8或-COOR9，其中R8为1至3个碳原子的烷基、5至6个碳原子的芳基或6至7个碳原子的芳烷基，且R9为氢、1至3个碳原子的烷基、5至6个碳原子的芳基或6至7个碳原子的芳烷基。
在本发明一些实施方案中，R1为烷基、芳烷基或杂芳烷基，A为苯基，x和y为0且z为1。
本发明更优选的化合物为以下化合物[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；2-{2-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸；{3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸；[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸；(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸；(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸；(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸；N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基}-L-苯丙氨酸；(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸；(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸；(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸；N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸；N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸；N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸；N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸；N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基-苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基-氨基甲酰氧基-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸；(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；和(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸；或其药学上的盐。
如在此使用的术语“烷基”意指具有1至10个碳原子且更优选为1至8个碳原子的支链或直链。举例说明的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的和未取代的。
如在此使用的术语“芳基”意指具有5至12个碳原子的单环或双环芳族环。单环优选具有5至6元且双环优选具有8、9或10元环结构。举例说明的芳基包括苯基和萘基。芳基可为取代的或未取代的。
如在此使用的术语“芳烷基”意指其中芳基和烷基如先前定义的芳基-烷基。举例说明的芳烷基包括苄基和苯乙基。芳烷基可为取代的或未取代的。
“卤素”为氯、氟、碘或溴。
“杂芳基”无论单独使用或作为基团如“杂芳烷基”的一部分意指具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或双环芳族环。举例说明的杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、吡唑基和吡咯基。优选杂芳基包括1H-吲哚-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和1H-咪唑-4-基。杂芳基可为取代的或未取代的。
“杂芳烷基”意指其中杂芳基和烷基如先前描述的杂芳基-烷基。举例说明的杂芳烷基包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻吩乙基、噻吩甲基、吲哚甲基和呋喃甲基。杂芳烷基可为取代的或未取代的。
杂环烷基指具有包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的5至10元单环烷基。杂环烷基可为饱和的或不饱和的且可为取代的或未取代的。
除非另外指明，适宜的取代基为未取代的且包括(但不局限于)1至3个碳原子的烷基、卤素、-CN、-NO2、1至3个碳原子的全卤烷基、芳基、芳烷基、-NR4COR5、-CO2R4、-OR4、-OCONR6R7或-O(CH2)mNR6R7，其中R4为氢、1至3个碳原子的烷基或7至10个碳原子的芳烷基，R5为芳基、杂芳基或杂环烷基。R6和R7独立为氢或1至3个碳原子的烷基，或R6和R7一起可形成杂环烷基，且m为1至6的整数。
碳数指的是碳骨架上碳的数目且不包括出现在其取代基上的碳原子。
当术语组合使用时，除非另外指明，采用该组合中的每个单独部分的定义。
药学上可接受的盐为酸加成盐，其可从以上通式的化合物和药学上可接受的酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等形成本发明化合物含有一个手性中心，提供化合物的多种立体异构体形式例如外消旋混合物以及各自的光学异构体。能够直接地或经不对称或立体特异性合成或从外消旋混合物经常规分离光学异构体来制备各自的异构体。
如在以下反应流程中显示的那样，通过在醇溶剂中将适宜的胺亲核试剂连续加成到3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮上，随后通过用碱水溶液处理使前体羧酸酯水解为母体酸，制备新的式I化合物。
流程1 在方法1的产物包含X＝OH的情况下，可如流程2制备相应的氨基甲酸酯。 然后通过以上方法2，进一步加工氨基甲酸酯产物。
在以下具体实施例中举例说明如以上描述的制备式I化合物的方法。这些实施例为举例说明且不意味以任何方式限制该公开。制备本发明化合物的其它的方法对本领域技术人员是显然的。所使用的反应物和试剂为市场上可得到的或可按照标准文献方法制备。
MS(EI，m/e(％))403(4，M+)，385(16)，294(60)，143(100)。C23H21N3O4·0.4H2O的分析计算值C，67.27；H，5.35；N，10.23。实测值C，67.58；H，5.82；N，9.78。
按照以上方法1的方法，从L-(im-苄基)组胺酸甲酯盐酸盐和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮，以58％收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.0(br dd，1H)，7.67(s，1H)，7.31(m，3H)，7.16(d，2H)，6.91(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.6(m，3H)，3.62(d，3H)，3.05(dd，1H)，2.9(m，1H)，1.3(m，3H)。
按照以上方法3的改进方法，以66％收率得到为淡黄色固体的标题化合物的锂盐。改进方法要求在完成酯水解后(通常为在室温下3小时)从反应混合物中真空除去挥发物，随后在EtOAc和水之间分配反应混合物。然后将水相冻干，得到为无定形粉末的锂盐。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.08(d，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.6Hz)，6.68(d，2H，J＝8.6Hz)，4.28(m，1H)，3.87(t，2H，J＝6.4Hz)，3.3(br s，4H)，3.05(d，2H，J＝5.1Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.11(s，6H)，1.78(t，2H，J＝6.9Hz)，1.43(br s，4H)，1.19(br m，12H)，0.82(t，6H，J＝7.0Hz)。MS((+)FAB，m/e(％))536(100，[M＋Li]+)，530(50，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400，2960，2930，2880，1800，1575，1520，1240。
按照以上方法2的方法，从[2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸甲酯和甲基-[2-(4-吡啶基)乙基]胺，以54％收率得到为黄色泡沫的标题化合物，其可立即进行随后的反应。实施例46(方法3(改进的))N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸 按照以上方法3(改进的)方法，以81％收率得到为浅黄色固体的作为它相应的锂盐的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，9.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝4.6Hz，2H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.43(br s，1H)，7.19(d，J＝5.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，4.42(d，J＝4.4Hz，1H)，3.70(br s，2H)，3.10(m，5H)，2.81(m，2H)。MS((+)ESI，m/e(％))506(25，[M＋Li]+)，500(100，[M＋H]+)。IR(KBr，cm-1)3400(br)，1810，1660，1580，1535，1410，1320。C27H24N5O5Li·2.5H2O的分析计算值C，58.90；H，5.49；N，12.72。实测值C，58.68；H，5.25；N，12.46。
使用以下单价FACS试验，对前述化合物测定VLA-4结合活性。化合物的IC50反映50％受体占据率。该试验能够准确测量化合物的活性，化合物IC50在0.5nM至1mM范围内。用于α4β1整联蛋白/VCAM-1结合的单价FACS试验使用由Yednock，等，J.Biol.Chem，1995，27028740描述的荧光活化细胞分选仪(FACS)试验的改进方法，通过测量对可溶性的VCAM-1与其表达高水平的α4β1整联蛋白(VLA-4)的Jurkat细胞(ATCC#TIB-153)的相互作用的抑制作用，测量实施例化合物的VLA-4结合活性。VACM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖方式相互作用。
如由上述Yednock描述的那样，Jurkat细胞在用10％小牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺补充的RPMI 1640中生长。
如由上述Yednock描述的那样，于杆状病毒表达系统中产生重组可溶性的VCAM-1(rsVCAM-1)作为在N-末端上包含VCAM-1的七种免疫球蛋白域和在C-末端上人IgG1重链常数区的嵌合融合蛋白。72小时后收集含有大约10ug/ml的rsVCAM-1的上清液且未经纯化用于试验。
在冰上，用1.5mM MnCl2和5μg/ml 15/7处理Jurkat细胞(大约10-7细胞/ml)30分钟以活化β1整联蛋白。Mn2+活化受体以增强配体结合，且15/7为单克隆抗体，其识别α4β1整联蛋白的活化的/配体占据的构象并阻止分子进入该构象，由此稳定VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock等，如上所述。已制备与15/7相似的抗体并可用于该试验。例如参见Luque，等，1996.J.Bio.Chem.，27111067。
在室温下，使用标准的5-点系列稀释液，用化合物把25μl细胞的等分液孵育30分钟。如由Yednock等上述的那样，将15μl含有杆状病毒上清液的rsVCAM-Fc加入到细胞中并在冰上孵育30分钟。
把细胞洗涤两次并且重悬浮在100μl的1∶100稀释的FITC结合的山羊抗人IgG中以检测在含有2.5％小鼠血清的试验培养基中稀释的人Ig-VCAM-1结构，阻断与结合15/7的细胞表面的潜在交叉反应性。在暗处，于冰上将细胞孵育30分钟。把细胞洗涤两次并如Yednock等上述的那样，在FACS流动血细胞计数器(Becton Dickinson，Mountain View，CA)上，用标准FACS分析法分析。
数据显示在表1中。
表1
因此，本发明化合物对VLA-4呈现高亲和性，且能够有效抑制VLA-4与VCAM的相互作用。化合物用于治疗以下炎性和自身免疫疾病，包括(但不局限于)多发性硬化症、脑膜炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠综合征、类风湿性关节炎、肿瘤转移、组织移植和心肌局部缺血。
本发明化合物能够以从药学上或生理学上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不局限于)与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的盐和与有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸形成的盐。其它的盐包括与碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙或镁形成的盐。本发明化合物也能够使用以C-末端的酯、N-末端的氨基甲酸酯、酰胺等形式或使用其它的常规“前药”形式，当给药时，前药在体内转化为活性部分。
本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体例如溶剂、稀释剂等联合给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油例如玉米油、花生油和芝麻油。常规用于制备药用组合物的辅助剂可有利包括例如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。这些化合物可口服给药以及经静脉、肌内或皮下途径给予。当以片剂、胶囊剂、可分散粉剂、颗粒剂或混悬剂这样的形式口服给药时，制剂可包含例如大约0.05至5％悬浮剂、含有例如大约10至50％糖的糖浆剂或含有例如大约20至50％乙醇等的酏剂。当非肠道给药时，制剂可为例如灭菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0.05至5％悬浮剂的混悬液。这样的药用制剂可包含与载体混合的例如大约25至大约90％(重量)的活性成分且更优选包含大约5％至60％(重量)之间的活性成分。
从制备和给药情况的观点来看，优选药用组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。口服给予化合物为优选。
剂量要求能够由本领域技术人员确定且它将随所使用的具体组合物、给药途径、所呈现的症状的严重性和所治疗的具体患者而变化。
权利要求
1.一种下式化合物或其药学上的盐 其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；A为芳基或杂芳基；和x、y和z独立为0、1、2、3。
2.权利要求1的化合物，其中A为苯基，R1为烷基，R2和R3为H，x和y为0且z为1。
3.权利要求2的化合物，其中A为取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中A为苯基，R1为杂芳烷基，R2和R3为H，x和y为0且z为1。
5.权利要求1的化合物，其中A为取代的芳基且取代基为OCONR6R7。
6.权利要求1的化合物，其为[2-(苄基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
7.权利要求1的化合物，其为[2-(二苯甲基氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
8.权利要求1的化合物，其为2-{2-[2-(1H-引哚-3-基)-乙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
9.权利要求1的化合物，其为{3，4-二氧代-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
10.权利要求1的化合物，其为[2-(苄基-己基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
11.权利要求1的化合物，其为(2-二苄基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
12.权利要求1的化合物，其为(S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
13.权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2-(己基-萘-2-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
14.权利要求1的化合物，其为(S)-2-{2-[(4-二甲基氨基-苄基)-己基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
15.权利要求1的化合物，其为N-[3，4-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-环丁-1-烯-1-基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
16.权利要求1的化合物，其为(S)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-3-苯基-丙酸或它的药学上的盐。
17.权利要求1的化合物，其为(S)-3-(4-苯甲酰基氨基-苯基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸或它的药学上的盐。
18.权利要求1的化合物，其为(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-丙酸或它的药学上的盐。
19.权利要求1的化合物，其为N-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-O-(3-二甲基氨基-丙基)-L-酪氨酸或它的药学上的盐。
20.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
21.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
22.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(4-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
23.权利要求1的化合物，其为N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
24.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
25.权利要求1的化合物，其为N-[2-[甲基[2-(4-吡啶基)乙基]氨基]-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-4-[(3-吡啶基羰基)氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
26.权利要求1的化合物，其为N-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基]-4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
27.权利要求1的化合物，其为N-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基}-L-苯丙氨酸或它的药学上的盐。
28.权利要求1的化合物，其为N-[2-(二己基氨基)-3，4-二氧代-1-环丁烯-1-基]-{4-[4-(N-羧基苯甲酰基)哌啶基羰基]氨基}-L-苯丙氨酸甲酯或它的药学上的盐。
29.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
30.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-(2-二己基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-3-(4-二甲基-氨基甲酰氧基-苯基)-丙酸或它的药学上的盐。
31.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-[2-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
32.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-(4-二甲基氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
33.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基]-2-[2-(甲基-苯乙基-氨基)-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基]-丙酸或它的药学上的盐。
34.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
35.权利要求1的化合物，其为(2S)-3-[4-(4-甲基哌嗪基)氨基甲酰氧基-苯基)-2-{2-二己基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-丙酸或它的药学上的盐。
36.一种用于在患有与白细胞粘附有关的疾病的患者中抑制白细胞粘附的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的下式化合物或其药学上的盐， 其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳；A为芳基或杂芳基；和x、y和z独立为0、1、2、3。
37.一种治疗患有炎性疾病的患者的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的下式化合物或其药学上的盐， 其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；A为芳基或杂芳基；和x、y和z独立为0、1、2、3。
38.权利要求36的方法，其中所述炎性疾病选自多发性硬化症、脑膜炎、哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠综合征、类风湿性关节炎、肿瘤转移、组织移植和心肌局部缺血。
39.一种药用组合物，其包含下式化合物或药学上可接受的载体， 其中R1为烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R2为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R1和R2可一起形成饱和的或不饱和的杂环；R3为H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；A为芳基或杂芳基；和x、y和z独立为0、1、2、3。
全文摘要
抑制经α
文档编号C07C229/46GK1334797SQ99816064
公开日2002年2月6日 申请日期1999年12月10日 优先权日1998年12月14日
发明者L·J·隆巴尔多, J·E·萨巴尔斯基 申请人:美国家用产品公司