本发明属于医药领域，具体是涉及一种双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制化合物、组合物、制剂及其应用。
背景技术：
：小分子共价抑制剂(covalentinhibitors)，也称不可逆抑制剂(irreversibleinhibitors)，是通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类抑制剂。共价抑制剂药物在过去的几十年里对人类健康做出了重要贡献。相对于非共价抑制剂，共价抑制剂通过与靶蛋白以共价键结合增强了与靶标的亲和性，这是共价抑制剂表现其高生物活性的根本原因。近年来，由于非共价靶向抗肿瘤药物特别是大量针对激酶的替尼类药物耐药的产生，使人们又更多地关注共价抑制剂药物。近年来，许多大型制药公司均开展了针对特定酶靶点的共价抑制剂的研发，目前已有部分共价抑制剂进入临床试验，包括阿法替尼、卡那替尼、来那替尼等。其中，阿法替尼已于2013年7月12日被美国fda正式批准用于治疗表皮生长因子受体(egfr)基因突变的转移性非小细胞肺癌，成为首个被fda批准的治疗肺癌的不可逆抑制剂新药。此外，抗病毒的共价药物也是近年来的研究热点，并且已取得了很大的进展，例如，2011年fda已批准了两个抗丙型肝炎病毒共价抑制剂药物，即特拉匹韦(telaprevir)和波普瑞韦(boceprevir)。这些研究证明了不可逆抑制剂可有效用于疾病的治疗。布鲁顿酪氨酸激酶(bruton'styrosinekinase,btk)，一种非受体酪氨酸激酶tec家族的成员，是在除了t淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。btk在连接细胞表面b细胞受体(b-cellreceptor，bcr)刺激至下游细胞内应答的b细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。btk是b细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。另外，bkt在众多其他造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的toll样受体(tolllikereceptor，tlr)和细胞因子受体介导的tnf-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白e受体(fcεr1)信号传导、在b-谱系淋巴样细胞中抑制fas/apo-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如c.a.jeffries等，j.bio.chem.(2003)278:26258-26264、n.j.horwood等，j.exp.med.(2003)197:1603-1611。近年来研究显示，btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(nhl)，特别是慢性淋巴细胞白血病(cll)、b细胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研究中的新热点。小分子btk抑制剂通过作用于bcr信号通路，与btk结合而抑制btk自身磷酸化，阻止btk的激活，从而阻断细胞传导并诱导细胞凋亡。btk抑制剂伊布替尼的上市，被fda定为“突破性”新药，其研究开发前景广阔。但今年来的治疗中逐步发现伊布替尼具有出血相关的副作用，文献研究认为其可能与伊布替尼的激酶选择性不佳有关，特别是tec激酶的相关活性。此外，伊布替尼的fda申报资料中，有审评专家提出，其herg通道阻滞活性的ic50较低(ic50＝1μm)左右，存在心脏毒副作用的风险。因此，亟需发展发展一类更为高效的选择性btk抑制剂用于相关疾病的治疗。本申请人前期专利文献中报道了一类btk不可逆抑制剂及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物(专利申请号：201510242552.8，201610286399.3)，以下式中的i和ii为代表化合物。通过对其进一步的研究，我们发现了一类具有高激酶选择性、低herg抑制活性的化合物以及良好药动学性质的btk抑制剂，有望进一步降低其出血风险、皮疹、心脏毒副作用等。技术实现要素：本发明的目的在于提供新颖的、未见文献报道的具有高效btk抑制活性，特异性高(激酶选择性佳)及低herg通道阻滞活性的btk抑制化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明还提供了一种包括上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本发明还提供了一种包括上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物制剂。本发明同时提供了一种上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗从布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。本发明采用如下的技术方案：本发明所提供的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其具有通式i或通式i’的结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：ra，rb，rc独立选自h、卤素、-cf2h、-cf3、-cn、c1-c3的烷基、-l-取代或非取代的c5-c12杂芳基、或-l-取代或非取代的c5-c12芳基，其中l是键、o、s、-s(＝o)、-s(＝o)2、nh、c(o)、ch2、-nhc(o)o、-nhc(o)或-c(o)nh；n选自0、1、2；rd选自re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基,其中的ch3、c2-c6的烷基，c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；y1，y2，y3，y4独立选自c(rf)、n，且至少有一个为n，其中rf选自h、卤素、c1-c3的烷基，-cf3、-cf2h。更进一步地，本发明优选的化合物具有通式ii或通式ii’结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、-cn、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；rd选自re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基，其中的ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；y1，y2，y3,，y4独立选自c(rf)、n，且至少有一个为n，其中rf选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。更进一步地，本发明优选的化合物具有通式iii或iii’或iii”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；rd选自re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基，其中的ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；y1，y2独立选自c(rf)、n，其中rf选自h、卤素、c1-c3的烷基，-cf3、-cf2h。本发明优选的化合物具有通式iv或者iv’或者iv”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；rd选自re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基,其中的ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h；rh表示苯环上任一位置上的取代基。更进一步地，本发明优选的化合物具有通式v或者v’或者v”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基，其中的ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。更进一步地，本发明优选的化合物具有通式vi或者vi’或者vi”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。更进一步优选的化合物具有通式vi-a或vi-a’的或vi-a”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。作为进一步优选，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂具有如下通式：其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基，优选h、f、cl、甲基、甲氧基；ri独立选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h，优选h或f。根据通式iv或者iv’或者iv”结构，更进一步地，本发明优选的化合物具有通式vii或者vii’或者vii”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；re选自h、ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基,其中的ch3、c2-c6的烷基、c1-c6的氮杂烷基、c1-c6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、c1-c3的烷基所取代；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。更进一步地，本发明优选的化合物具有通式viii或者viii’或者viii”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个rg独立地是h、卤素、-cf2h、-cf3、c1-c3的烷基、c1-c3的烷氧基；n选自0、1、2；rh选自h、卤素、c1-c3的烷基、-cf3、-cf2h。作为优选，所述布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂优选为以下具体化合物：及上式化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。作为优选，所述化合物为如下化合物：(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15a(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(4-氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(3-氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2-氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15d(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(4-氯苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15e(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(3,4-二氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15f(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,6-二氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15g(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,3-二氟苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15h(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(4-甲基苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15i(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(4-甲氧基苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15j(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(4-三氟甲基苯氧吡啶)-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮15k(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮16a(r)-1-(3-(4-氨基-3-(5-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮16b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(4-甲基-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮16c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-甲基-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮16d(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17a(s)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(2-氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(3-氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17d(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(4-氯苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17e(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(4-甲基苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17f(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(4-甲氧基苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17g(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,6-二氟苯氧)-2-氟吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17h(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,3-二氟苯氧)-2-氟吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮17i(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-苯氧嘧啶-5-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮18(r)-1-(3-(4-氨基-3-(5-苯氧吡啶-2-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮19(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)戊-2-烯-1-酮20a(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯-1-酮20b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羟戊-2-烯-1-酮20c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-丁-2-炔-1-酮21a(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-炔-1-酮21b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羟戊-2-炔-1-酮21c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧吡啶-3-yl)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮22(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮23a(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2-氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮23b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,6-二氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮23c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,3-二氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮23d(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮24a(s)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮24b(r)-1-(3-(4-氨基-3-(2-氟-6-(2-氟苯氧)吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮24c(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,6-二氟苯氧)-2-氟吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮24d(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-(2,3-二氟苯氧)-2-氟吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丙-2-烯-1-酮24e(r)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丁-2-炔-1-酮25a(s)-1-(3-(4-氨基-3-(6-苯氧吡啶-3-基)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯-1-基)丁-2-炔-1-酮25b及上式化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。术语说明：本发明所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自卤素(优选为氟、氯、溴、碘)、硝基、氨基、c1-c6烷基(优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、c1-c6烷氧基(优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等)、卤代c1-c6烷基(优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、卤代c1-c6烷氧(优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基氧基、丁氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基等)基、c3-c6环烷基(优选为环丙基、环戊基、环己基等)、卤代c3-c6环烷基(优选为环丙基、环戊基、环己基等)；芳环的取代，可以是单取代(比如邻位、间位、对位取代)，也可以是双取代或者三取代等。本发明所用术语“杂芳基”指5到12个环原子的不饱和的环基团，具有完全共轭的π电子系统，相当于上述“芳基”中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基(杂芳基)可以是：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、卤代c3-c6环烷基；本发明所用术语“卤素”指氟、氯、溴、碘，优选氟、氯或溴；本发明所用术语“c1-c3的烷基”优选为甲基、乙基等；本发明所用术语“c2-c6的烷基”优选为乙基、丙基、异丙基等；本发明所用术语“n”优选1、2；本发明所用术语“氮杂烷基”是指c1-c6的烷基上1个或多个碳原子被氮原子取代，优选为等。本发明所用术语“氧杂烷基”是指c1-c6的烷基上1个或多个碳原子被氧原子取代，优选为等。本发明所用术语“烷氧基”是指-o-烷基基团，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。本发明所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式i～通式viii化合物以及通式iv’～通式viii’化合物))和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。本发明所述的药物组合物可以是上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种与其他化合物组成，或者上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种组成。本发明提供了一种药物制剂，包含至少一种活性组分，所述活性组分是如上述任意一项技术方案所述的化合物中的一种或多种。所述药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的btk抑制剂化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。另一方面，本发明提供的是使用本文公开的通式i～通式viii、通式i’～通式viii’、通式iii”～通式viii”以及通式vi-a、通式vi-a’、vi-a”所述的化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物来抑制布鲁顿酪氨酸激酶(btk)活性或者治疗从布鲁顿酪氨酸激酶(btk)活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症。在进一步优选的方案中，本发明提供的是通过给予有需要的治疗者一种含有治疗有效量的至少一种化合物的组合物、从而抑制所述受治疗者的布鲁顿酪氨酸激酶活性的方法，其中所述化合物的结构式为通式i～通式iii以及通式i’～通式viii、通式iii”～通式viii”以及通式vi-a、通式vi-a’、通式vi-a”。在一些实施方式中，有需要的受治疗者罹患自身免疫性疾病，例如炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(still’sdisease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎(hashimoto’sthyroiditis)、奥德甲状腺炎(ord’sthyroiditis)、格雷夫斯氏病(graves’disease)、类风湿性关节炎综合征(syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(guillain-barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(addison’sdisease)、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强制性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliacdisease)、古德帕斯彻综合征(goodpasture’ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(reiter’ssyndrome)、高安动脉炎(takayasu’sarteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(wegener’sgranulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病(disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病或外阴痛和慢性移植物抗宿主病。在进一步的实施方式中，有需要的受治疗者罹患癌症。在一个实施方式中，所述癌症是b细胞增生性疾病，例如弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、b细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备btk抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明还提供通式通式i～通式viii、通式i’～通式viii’、通式iii”～通式viii”以及通式vi-a、通式vi-a’、vi-a”所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素))；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素))；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)。本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对a549、mino、oci-ly10、tmd-8等肿瘤细胞株具有抗增殖抑制作用，并在mino皮下异种移植等肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。本发明发明人通过实验证实，本发明化合物优异的激酶选择性。本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有低herg通道阻滞活性。本发明发明人通过实验证实，本发明化合物具有较好的药代动力学性质，可应用于口服治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌或者罹患自身免疫性疾病。具体实施方式下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。实施例1.中间体1a的制备操作步骤：3-碘-4-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6.45g，24.7mmol)，(s)-1-boc-3-羟基哌啶(9.93g，49.4mmol)，三苯基磷pph3(9.73g，37.1mmol)置于250ml圆底烧瓶中，放入磁子，加入130mlthf，在氮气保护下在室温下搅拌；取偶氮二甲酸二异丙酯diad(7.5g，37.1mmol)溶于约30mlthf，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完成后继续反应约12小时，根据tlc(薄层色谱法)结果，停止反应，减压浓缩，采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行纯化得白色固体1a，收率70％，1hnmr(δ,cdcl3):1.45(s,9h),1.54～1.76(m,1h),181～1.97(m,1h),2.05～2.26(m,1h),2.75～2.96(m,1h),3.48～3.61(m,1h),4.13(q,j＝7.0hz,2h),4.65～4.88(m,1h),6.45(brs,2h),8.31(s,1h).lc-esi-ms:445[m+h].chiralhplc:99％ee。实施例2.中间体1b的制备操作步骤：3-碘-4-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(6.45g，24.7mmol)，(r)-1-boc-3-羟基哌啶(9.93g，49.4mmol)，三苯基磷pph3(9.73g，37.1mmol)置于250ml圆底烧瓶中，放入磁子，加入130mlthf，在氮气保护下在室温下搅拌；取偶氮二甲酸二异丙酯diad(7.5g，37.1mmol)溶于约30mlthf，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完成后继续反应约12小时，根据tlc(薄层色谱法)结果，停止反应，减压浓缩，采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行纯化得白色固体1b，收率68％。lc-esi-ms:445[m+h].chiralhplc:99％ee。实施例3.中间体2a的制备操作步骤：3-碘-4-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.1g，19.5mmol)，(s)-1-boc-3-羟基四氢吡咯(7.3g，39mmol)，三苯基磷pph3(7.7g，29.3mmol)置于250ml圆底烧瓶中，放入磁子，加入100mlthf，在氮气保护下在室温下搅拌；取偶氮二甲酸二异丙酯diad(5.9g，29.3mmol)溶于约25mlthf，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完成后继续反应约12小时，根据tlc结果，停止反应，减压浓缩，采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行纯化得白色固体，2a，收率35％，lc-esi-ms:431[m+h].chiralhplc:98％ee。实施例4.中间体2b的制备操作步骤：3-碘-4-氨基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.1g，19.5mmol)，(r)-1-boc-3-羟基四氢吡咯(7.3g，39mmol)，三苯基磷pph3(7.7g，29.3mmol)置于250ml圆底烧瓶中，放入磁子，加入100mlthf，在氮气保护下在室温下搅拌；取偶氮二甲酸二异丙酯diad(5.9g，29.3mmol)溶于约25mlthf，并缓慢滴加至反应体系中，滴加完成后继续反应约12小时，根据tlc结果，停止反应，减压浓缩，采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂进行纯化得白色固体2b，收率32％，lc-esi-ms:431[m+h].chiralhplc:98％ee。实施例5.关键中间体3a～3k的制备操作步骤(以中间体3a为例)：2,5-二溴吡啶(61.5mmol),苯酚(64.6mmol)，碘化亚铜(6.15mmol)，cs2co3(92mmol)置于250ml干燥过的烧瓶中，加入150mldmso，然后在加入tmeda(6.15mmol)，在ar保护下加热至110度(在没有特殊说明的情况下，本发明中温度的单位均为摄氏度℃)，反应约20小时，tlc转化完全。降至室温，加入大量乙酸乙酯，水洗4次，乙酸乙酯萃取2次，合并ea(乙酸乙酯)相用饱和食盐水洗，干燥有机相，过滤，旋蒸干，得到棕色油状产物。中间体5-溴-2-苯氧基吡啶3a(r1＝h)，收率92％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.41(t,j＝7.9hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.12(d,j＝7.7hz,2h),6.83(d,j＝8.7hz,1h).lc-esi-ms:250[m+h]。中间体3b(5-溴-2-(4-氟-苯氧基)吡啶，r1＝4-氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，4-氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.62mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率82％，lc-esi-ms:268[m+h]。中间体3c(5-溴-2-(3-氟-苯氧基)吡啶，r1＝3-氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，3-氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率70％，lc-esi-ms:268[m+h]。中间体3d(5-溴-2-(2-氟-苯氧基)吡啶，r1＝2-氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，2-氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率65％，lc-esi-ms:268[m+h]。中间体3e(5-溴-(4-氯-苯氧基)吡啶，r1＝4-氯)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，4-氯苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率72％.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.25(d,j＝2.5hz,1h),7.79(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.35(d,j＝9.2hz,2h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,1h).lc-esi-ms:284[m+h]。中间体3f(5-溴-2-(3,4-二氟-苯氧基)吡啶，r1＝3,4-二氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，3,4-二氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率82％，lc-esi-ms:286[m+h]。中间体3g(5-溴-(2,6-二氟-苯氧基)吡啶，r1＝2,6-二氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，2,6-二氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率82％，lc-esi-ms:286[m+h]。中间体3h(5-溴-(2,3-二氟-苯氧基)吡啶，r1＝2,3-二氟)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，2,3-二氟苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率88％，lc-esi-ms:286[m+h]。中间体3i(5-溴-(4-甲基-苯氧基)吡啶，r1＝4-甲基)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，4-甲基苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率61％，lc-esi-ms:264[m+h]。中间体3j(5-溴-(4-甲氧基-苯氧基)吡啶，r1＝4-甲氧基)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，4-甲氧基苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率59％，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),6.75(m,4h),3.68(s,3h).lc-esi-ms:280[m+h]。中间体3k(5-溴-(4-三氟甲基-苯氧基)吡啶，r1＝4-三氟甲基)：试剂：2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，4-三氟甲基苯酚((6.46mmol)，碘化亚铜(0.61mmol)，cs2co3(9.2mmol)，tmeda(0.62mmol)，收率66％，lc-esi-ms:318[m+h]。实施例6.中间体4a～4d的制备操作步骤：取代的2,5-二溴吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，碘化亚铜cui(0.62mmol)，cs2co3(9.2mmol)置于25ml干燥过的烧瓶中，加入15mldmso，然后在加入tmeda(0.62mmol)，在ar保护下加热至110度，反应约20小时，tlc转化完全。降至室温，加入大量乙酸乙酯，水洗4次，乙酸乙酯萃取2次，合并ea相用饱和食盐水洗，干燥有机相，过滤，旋蒸干,得到棕色油状产物。中间体5-溴-4-氟-2-苯氧基吡啶4a(r2＝4-氟)，试剂：2,5-二溴-4-氟吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率78％，lc-esi-ms:268[m+h]。中间体5-溴-3-氟-2-苯氧基吡啶4b(r2＝3-氟)，试剂：2,5-二溴-3-氟吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率80％，lc-esi-ms:268[m+h]。中间体5-溴-4-甲基-2-苯氧基吡啶4c(r2＝4-甲基)，试剂：2,5-二溴-4-甲基吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率85％，lc-esi-ms:264[m+h]。中间体5-溴-6-甲基-2-苯氧基吡啶4d(r2＝6-甲基)，试剂：2,5-二溴-6-甲基吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率51％，lc-esi-ms:264[m+h]。实施例7.中间体5a～5h的制备操作步骤：2,6-二氟吡啶(6.15mmol)，取代的苯酚(6.46mmol)置于25ml干燥过的烧瓶中，加入15mldmso，然后加入nah(6.77mmol)，在ar保护下加热至30度，反应约20小时，tlc转化完全。降至室温，加入大量乙酸乙酯，水洗4次，乙酸乙酯萃取2次，合并ea相用饱和食盐水洗，干燥有机相，过滤，旋蒸干,得到棕色油状产物。中间体2-氟-6-苯氧吡啶5a(r1＝h)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率65％，lc-esi-ms:190[m+h]。中间体2-氟-6-(2-氟苯氧吡啶)5b(r1＝2-氟)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，2-氟苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率55％，lc-esi-ms:208[m+h]。中间体2-氟-6-(3-氟苯氧吡啶)5c(r1＝3-氟)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，3-氟苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率58％，lc-esi-ms:208[m+h]。中间体2-氟-6-(4-氯苯氧吡啶)5d(r1＝4-氯)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，4-氯苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率62％，lc-esi-ms:224[m+h]。中间体2-氟-6-(4-甲基苯氧吡啶)5e(r1＝4-甲基)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，4-甲基苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率59％，lc-esi-ms:204[m+h]。中间体2-氟-6-(4-甲氧基苯氧吡啶)5f(r1＝4-甲氧基)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，4-甲氧基苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率59％，lc-esi-ms:220[m+h]。中间体2-(2,6-二氟苯氧)-6-氟吡啶5g(r1＝2,6-二氟)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，2,6-二氟基苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率50％，lc-esi-ms:226[m+h]。中间体2-(2,3-二氟苯氧)-6-氟吡啶5h(r1＝2,3-二氟)，试剂：2,6-二氟-吡啶(6.15mmol)，2,3-二氟基苯酚(6.46mmol)，其余试剂和用量同上，收率52％，lc-esi-ms:226[m+h]。实施例8.中间体6的制备操作步骤：5-溴-2-碘嘧啶(3mmol)，苯酚(3.2mmol)，2-吡啶甲酸(0.3mmol)，碘化亚铜cui(0.3mmol)，磷酸钾(4.5mmol)置于25ml干燥过的烧瓶中，加入15mldmso，在ar保护下加热至100度，反应约20小时，tlc转化完全。降至室温，加入大量乙酸乙酯，水洗4次，乙酸乙酯萃取2次，合并ea相，用饱和食盐水洗，干燥有机相，过滤，旋蒸干,硅胶柱层析纯化得白色产品1.1g，收率87％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.56(s,2h),7.48–7.39(m,2h),7.31–7.25(m,1h),7.22–7.14(m,2h).lc-esi-ms:251[m+h]。实施例9.中间体7的制备操作步骤：在ar保护下，15mldmf溶液中放置于冰水浴中，小心加入氢化钠(5.1mmol)，苯酚(4.6mmol)。加完之后在室温下搅拌约1小时，然后加入2-溴-5-氟吡啶(4.6mmol)，继续在室温下反应过夜。tlc检测反应完成之后用饱和氯化铵水溶液萃灭反应，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得油状产物，直接用于下一步。lc-esi-ms:250[m+h]。实施例10.关键中间体8的制备操作步骤：第一步：相应的化合物3a～3k溶于干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的70mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物1a、四三苯基磷钯在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤几次。水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化。化学试剂以及数据表征：中间体8a(r1＝h)，试剂：化合物3a(30mmol)，正丁基锂(33.3mmol)，硼酸三异丙酯(39.4mmol)，化合物1a(17.3mmol)，四三苯基磷钯(0.78mmol)，2naq.k2co3(26ml)，产物为白色固体，收率60％(两步)，1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.37(s,1h),8.04(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,2h),7.29–7.22(m,1h),7.19(d,j＝7.7hz,2h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),5.75(brs,2h),4.91–4.82(m,1h),4.25(brs,1h),4.12(dd,j＝14.2,7.0hz,1h),3.43(brs,1h),2.87(dd,j＝13.0,10.0hz,1h),2.33–2.10(m,2h),1.90(brs,1h),1.76–1.66(m,1h),1.44(s,9h).lc-esi-ms:488[m+h]。中间体8b(r1＝4-氟)，试剂：化合物3b(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率45％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体8c(r1＝3-氟)，试剂:化合物3c(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率42％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体8d(r1＝2-氟)，试剂:化合物3d(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率52％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体8e(r1＝4-氯)，试剂:化合物3e(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率41％(两步)，lc-esi-ms:522[m+h]。中间体8f(r1＝3,4-二氟)，试剂:化合物3f(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率26％(两步)，lc-esi-ms:524[m+h]。中间体8g(r1＝2,6-二氟)，试剂：第一步，化合物3g(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，36％(两步)，lc-esi-ms:524[m+h]。中间体8h(2,3-二氟)，试剂：第一步，化合物3h(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，24％(两步)，lc-esi-ms:524[m+h]。中间体8i(r1＝4-甲基)，试剂:化合物3i(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，收率57％(两步)，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.48(d,j＝2.3hz,1h),8.33(s,1h),8.02(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.15–7.03(m,3h),6.96–6.90(m,2h),5.71(brs,2h),4.92–4.80(m,1h),4.19(brs,1h),4.08(dd,j＝13.9,6.9hz,1h),3.41(brs,1h),2.90–2.81(m,1h),2.32–2.11(m,2h),2.27(s,3h),1.88(brs,1h),1.77–1.65(m,1h),1.45(s,9h).lc-esi-ms:502[m+h]。中间体8j(r1＝4-甲氧基)，试剂:化合物3j(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，38％(两步)，lc-esi-ms:518[m+h]。中间体8k(r1＝4-三氟甲基)，试剂：第一步，化合物3k(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，35％(两步)，lc-esi-ms:556[m+h]。实施例11.中间体9的制备操作步骤：第一步：相应的化合物4a～4d溶于15ml干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的7mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物1a，四三苯基磷钯,在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，ea洗涤几次。然后用乙酸乙酯萃取，水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化。化学试剂以及数据表征：中间体9a(r2＝4-氟)，试剂:化合物4a(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)，产物为白色固体，产率33％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体9b(r2＝3-氟)，试剂:化合物4b(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率52％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体9c(r2＝4-甲基)，试剂:化合物4c(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率45％(两步)，lc-esi-ms:502[m+h]。中间体9d(r2＝6-甲基)，试剂:化合物4d(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率66％(两步)，lc-esi-ms:502[m+h]。实施例12.中间体10a、10c-i的制备操作步骤：第一步：化合物5a～5h中对应的化合物溶于干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的70mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物1a、四三苯基磷钯在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤几次。水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化，得到白色固体。中间体10a(r1＝h)，试剂：化合物5a(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率30％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。中间体10c(r1＝2-氟)，试剂：化合物5b(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率25％(两步)，lc-esi-ms:524[m+h]。中间体10d(r1＝3-氟)，试剂：化合物5c(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率28％(两步)，lc-esi-ms:524[m+h]。中间体10e(r1＝4-氯)，试剂：化合物5d(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率21％(两步)，lc-esi-ms:541[m+h]。中间体10f(r1＝4-甲基)，试剂：化合物5e(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率20％(两步)，lc-esi-ms:520[m+h]。中间体10g(r1＝4-甲氧基)，试剂：化合物5f(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率18％(两步)，lc-esi-ms:536[m+h]。中间体10h(r1＝2,6-二氟)，试剂：化合物5g(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率20％(两步)，lc-esi-ms:542[m+h]。中间体10i(r1＝2,3-二氟)，试剂：化合物5h(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物1a(1.73mmol)，四三苯基磷钯(0.078mmol)，2naq.k2co3(2.6ml)产物为白色固体，产率21％(两步)，lc-esi-ms:542[m+h]。实施例13.中间体10b的制备操作步骤：第一步：化合物5a(3mmol)溶于干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(3.33mmol)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的70mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物1b(1.73mmol)、四三苯基磷钯(0.078mmol)在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液(2.6ml)。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤几次。水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化，得到白色固体10b(r1＝h)，产率28％(两步)，lc-esi-ms:506[m+h]。实施例14.中间体11的制备操作步骤：第一步：化合物6(3mmol)溶于15ml干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(1.3ml，3.3mmol，2.5minthf)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(0.74g，3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的7mldmf中加入上一步的硼酸产物(2.3mmol)，化合物1a(1.73mmol)四三苯基磷钯(0.078mmol),在ar保护下搅拌，然后加入2.6ml2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，ea洗涤几次。然后用乙酸乙酯萃取，水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化得白色固体11，收率25％，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.90(s,2h),8.38(s,1h),7.46(dd,j＝10.8,5.1hz,2h),7.29(dd,j＝10.1,4.7hz,1h),7.26–7.18(m,2h),5.91(brs,2h),4.94–4.77(m,1h),4.29(brs,1h),4.18–4.04(m,1h),3.53–3.22(m,1h),2.88(t,j＝11.7hz,1h),2.33–2.13(m,2h),1.97–1.84(m,1h),1.77–1.64(m,1h),1.44(s,9h).lc-esi-ms:489[m+h]。实施例15.中间体12的制备操作步骤：第一步：化合物7(3mmol)溶于15ml干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(1.3ml，3.3mmol，2.5minthf)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(0.74g，3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的5mldmf中加入上一步的硼酸产物(1.5mmol)，化合物1a(1.1mmol)四三苯基磷钯(0.06mmol)，在ar保护下搅拌，然后加入1.5ml2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，ea洗涤几次。然后用乙酸乙酯萃取，水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化得白色固体12，收率15％，lc-esi-ms:488[m+h]。实施例16.中间体13a～13d的制备操作步骤：第一步：化合物3a、化合物3d、化合物3g或化合物3h(3mmol)溶于15ml干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(1.3ml，3.3mmol，2.5minthf)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(0.74g，3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的15mldmf中加入上一步的硼酸产物(4.2mmol)，化合物2a(3mmol)四三苯基磷钯(0.15mmol),在ar保护下搅拌，然后加入4.5ml2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，ea洗涤几次。然后用乙酸乙酯萃取，水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化得白色固体。化学试剂以及数据表征：中间体13a(r1＝h)，试剂：化合物3a(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率40％(两步)，lc-esi-ms:474[m+h]。中间体13b(r1＝2-氟)，试剂：化合物3d(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率52％(两步)，lc-esi-ms:492[m+h]。中间体13c(r1＝2,6-二氟)，试剂：化合物3g(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率43％(两步)，lc-esi-ms:510[m+h]。中间体13d(r1＝2,3-二氟)，试剂：化合物3h(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率48％(两步)，lc-esi-ms:510[m+h]。实施例17.中间体13e的制备操作步骤：第一步：化合物3a(3mmol)溶于15ml干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(1.3ml，3.3mmol，2.5minthf)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(0.74g，3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的15mldmf中加入上一步的硼酸产物(4.2mmol)，化合物2b(3mmol)四三苯基磷钯(0.15mmol),在ar保护下搅拌，然后加入4.5ml2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，ea洗涤几次。然后用乙酸乙酯萃取，水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化得白色固体13e，产率39％(两步)，lc-esi-ms:474[m+h]。实施例18.中间体14a、14c～14e的制备操作步骤：第一步：化合物5a、化合物5b、化合物5g或者化合物5h溶于干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的70mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物2a、四三苯基磷钯在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤几次。水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化，得到白色固体。化学试剂以及数据表征：中间体14a(r1＝h)：试剂：化合物5a(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率24％(两步)，lc-esi-ms:492[m+h]。中间体14c(r1＝2-氟)：试剂：化合物5b(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率21％(两步)，lc-esi-ms:510[m+h]。中间体14d(r1＝2,6-二氟)：试剂：化合物5g(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率19％(两步)，lc-esi-ms:528[m+h]。中间体14e(r1＝2,3-二氟)：试剂：化合物5h(3mmol)，正丁基锂(3.33mmol)，硼酸三异丙酯(3.94mmol)，化合物2a(3mmol)，四三苯基磷钯(0.15mmol)，2naq.k2co3(4.5ml)，产物为白色固体，产率19％(两步)，lc-esi-ms:528[m+h]。实施例19.中间体14b的制备操作步骤：第一步：化合物5a(3mmol)溶于干燥过的四氢呋喃中，在ar保护下冷却至-78度，逐步滴加正丁基锂(3.33mmol)。反应体系在此温度下继续搅拌反应1小时，然后加入硼酸三异丙酯(3.94mmol)，加完之后在-78度反应1小时，然后让其缓慢升温至室温，用氯化铵水溶液萃灭反应。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤之后减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体硼酸产物，直接用于下一步反应。第二步：在刚刚用ar鼓泡过的70mldmf中加入上一步的硼酸产物，化合物2b(3mmol)、四三苯基磷钯(0.15mmol)在ar保护下搅拌，然后加入2naq.k2co3水溶液(4.5ml)。反应体系在ar保护下加热到85度，反应过夜，tlc跟踪反应完全。降至室温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤几次。水洗3次，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压浓缩，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化，得到白色固体14b，产率22％(两步)，lc-esi-ms:492[m+h]。实施例20.目标化合物15a～15k的制备操作步骤：1)取化合物8a～8k(1.3mmol)中对应的化合物溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc，1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得目标化合物。化学试剂以及数据表征：目标化合物15a(r1＝h)，试剂：化合物8a(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率60％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.50(d,j＝2.3hz,1h),8.36(d,j＝11.2hz,1h),8.03(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,2h),7.24(d,j＝7.4hz,1h),7.21–7.15(m,2h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.68–6.48(m,1h),6.28(t,j＝15.9hz,1h),5.90–5.70(brs,2h),5.68(dd,j＝36.6,10.3hz,1h),4.93–4.82(m,1.5h),4.56(d,j＝12.7hz,0.5h),4.18(d,j＝12.4hz,0.5h),4.03(d,j＝13.4hz,0.5h),3.75(t,j＝11.6hz,0.5h),3.38(t,j＝11.3hz,0.5h),3.20(t,j＝12.2hz,0.5h),2.93(t,j＝11.6hz,0.5h),2.45–2.28(m,1h),2.27–2.22(m,1h),2.04–1.96(m,1h),1.78–1.66(m,1h).lc-esi-ms:442[m+h]。目标化合物15b(r1＝4-氟)，试剂：化合物8b(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率52％(两步)。lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物15c(r1＝3-氟)，试剂：化合物8c(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率63％(两步)。lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物15d(r1＝2-氟)，试剂：试剂：化合物8d(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率49％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝2.2hz,1h),8.37(s,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.37–7.12(m,5h),6.64–6.51(m,1h),6.35–6.23(m,1h),6.03–5.79(brs,2h),5.75–5.63(m,1h),4.94–4.78(m,1h,0.5h),4.59–4.50(m,0.5h),4.23–4.14(m,0.5h),4.08–3.98(m,0.5h),3.78–3.68(m,0.5h),3.43–3.34(m,0.5h),3.27–3.15(m,0.5h),2.97–2.88(m,0.5h),2.43–2.22(m,2h),2.05–1.97(m,1h),1.79–1.68(m,1h).lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物15e(r1＝4-氯)，试剂：化合物8e(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率41％(两步)。lc-esi-ms:476[m+h]。目标化合物15f(r1＝3,4-二氟)，试剂：化合物8f(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率60％(两步)。lc-esi-ms:478[m+h]。目标化合物15g(r1＝2,6-二氟)，试剂：化合物8g(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率39％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝1.5hz,1h),8.33(d,j＝13.2hz,1h),8.08(d,j＝8.2hz,1h),7.32–7.24(m,1h),7.20(dd,j＝13.0,7.0hz,1h),7.04(t,j＝8.0hz,2h),6.67–6.48(m,1h),6.35–6.22(m,1h),6.16–5.87(m,3h),4.98–4.71(m,1h,0.5h),4.62–4.51(m,0.5h),4.22–4.13(m,0.5h),4.08–3.96(m,0.5h),3.78–3.64(m,0.5h),3.39–3.31(m,0.5h),3.23–3.13(m,0.5h),2.96–2.86(m,0.5h),2.42–2.19(m,2h),2.05–1.96(m,1h),1.80–1.65(m,1h).lc-esi-ms:478[m+h]。目标化合物15h(r1＝2,3-二氟)，试剂：化合物8h(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率40％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.0hz,1h),8.29(s,1h),8.01(d,j＝8.5hz,1h),7.14(d,j＝8.5hz,1h),7.11–7.02(m,2h),7.02–6.96(m,1h),6.58–6.43(m,1h),6.27–6.17(m,1h),6.05–5.75(brs,2h),5.66–5.53(m,1h),4.88–4.71(m,1h,0.5h),4.55–4.48(m,0.5h),4.17–4.06(m,0.5h),4.00–3.91(m,0.5h),3.72–3.61(m,0.5h),3.37–3.28(m,0.5h),3.20–3.08(m,0.5h),2.91–2.83(m,0.5h),2.37–2.12(m,2h),1.98–1.89(m,1h),1.74–1.60(m,1h).lc-esi-ms:478[m+h]。目标化合物15i(r1＝4-甲基)，试剂：化合物8i(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率59％(两步)。lc-esi-ms:456[m+h]。目标化合物15j(r1＝4-甲氧基)，试剂：化合物8j(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率65％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.35(d,j＝11.2hz,1h),8.02(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.12–7.05(m,3h),6.95-6.80(m,2h),6.66–6.47(m,1h),6.26(t,j＝15.8hz,1h),5.92–5.75(brs,1h),5.66(dd,j＝36.3,10.3hz,1h),4.95–4.86(m,1h),4.85–4.80(m,0.5h),4.58–4.51(m,0.5h),4.20–4.16(m,0.5h),4.04–3.99(m,0.5h),3.82(s,3h),3.76(t,j＝11.5hz,0.5h),3.38(t,j＝11.3hz,0.5h),3.22–3.17(m,0.5h),2.93–2.88(m,0.5h),2.45–2.28(m,1h),2.27–2.22(m,1h),2.04–1.96(m,1h),1.78–1.66(m,1h).lc-esi-ms:472[m+h]。目标化合物15k(r1＝4-三氟甲基)，试剂：化合物8k(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率58％(两步)。lc-esi-ms:509[m+h]。实施例21.目标化合物16a～16d的制备操作步骤：1)取化合物9a～化合物9d(1.3mmol)中的对应的化合物溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得目标化合物。化学试剂以及数据表征：目标化合物16a(r2＝4-氟)，试剂：化合物9a(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率39％(两步)。lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物16b(r2＝3-氟)，试剂：化合物9b(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率48％(两步)。lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物16c(r2＝4-甲基)，试剂：化合物9c(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率51％(两步)。lc-esi-ms:456[m+h]。目标化合物16d(r2＝6-甲基)，试剂：化合物9d(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率46％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.35(d,j＝10.9hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,2h),7.23(d,j＝7.4hz,1h),7.22–7.15(m,2h),7.09–7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.68–6.46(m,1h),6.25(t,j＝15.8hz,1h),5.95–5.79(brs,2h),5.68(dd,j＝36.1,10.3hz,1h),4.97–4.89(m,1h),4.85–4.81(m,0.5h),4.60–4.51(m,0.5h),4.21–4.16(m,0.5h),4.07–3.99(m,0.5h),3.80–3.74(t,j＝11.5hz,0.5h),3.36–3.30(t,j＝11.3hz,0.5h),3.21–3.16(m,0.5h),2.93–2.88(m,0.5h),2.55(s,3h),2.47–2.30(m,1h),2.27–2.22(m,1h),2.04–1.93(m,1h),1.80–1.65(m,1h).lc-esi-ms:456[m+h]。实施例22.目标化合物17a、17c～17i的制备操作步骤：1)取化合物10a、10c～10i(1.3mmol)中对应的化合物溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体。目标化合物17a(r1＝h)，试剂：化合物10a(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率48％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.03(t,j＝8.8hz,1h),7.45(t,j＝7.8hz,2h),7.35–7.24(m,1h),7.24–7.14(m,2h),6.93(d,j＝7.8hz,1h),6.70–6.44(m,1h),6.28(t,j＝15.8hz,1h),5.78–5.45(m,3h),4.96–4.77(m,1h,0.5h),4.58–4.43(m,0.5h),4.25–4.10(m,0.5h),4.08–3.96(m,0.5h),3.77–3.68(m,0.5h),3.45–3.33(m,0.5h),3.24–3.13(m,0.5h),3.02–2.92(m,0.5h),2.42–2.19(m,2h),2.04–1.96(m,1h),1.78–1.66(m,1h).lc-esi-ms:460[m+h]。目标化合物17c(r1＝2-氟)，试剂：化合物10c(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率42％，lc-esi-ms:478[m+h]。目标化合物17d(r1＝3-氟)，试剂：化合物10d(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率47％，lc-esi-ms:478[m+h]。目标化合物17e(r1＝4-氯)，试剂：化合物10e(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率39％，lc-esi-ms:494[m+h]。目标化合物17f(r1＝4-甲基)，试剂：化合物10f(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率35％，lc-esi-ms:474[m+h]。目标化合物17g(r1＝4-甲氧基)，试剂：化合物10g(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率32％，lc-esi-ms:490[m+h]。目标化合物17h(r1＝2,6-二氟)，试剂：化合物10h(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率20％，lc-esi-ms:496[m+h]。目标化合物17i(r1＝2,3-二氟)，试剂：化合物10i(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率26％，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),7.86(q,j＝7.9hz,1h),7.38(t,j＝7.0hz,1h),7.20(t,j＝7.2hz,1h),6.96(d,j＝7.8hz,1h),6.70(d,j＝7.5hz,1h),6.67–6.48(m,1h),6.37–6.23(m,1h),5.90–5.58(m,3h),4.98–4.82(m,1h,0.5h),4.63–4.59(m,0.5h),4.24–4.17(m,0.5h),4.06–3.99(m,0.5h),3.80–3.68(m,0.5h),3.43–3.33(m,0.5h),3.25–3.13(m,0.5h),2.93–2.84(m,0.5h),2.46–2.21(m,2h),2.05–1.98(m,1h),1.81–1.67(m,1h).lc-esi-ms:496[m+h]。实施例23.目标化合物17b的制备操作步骤：1)取化合物10b(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体17b，收率45％，lc-esi-ms:460[m+h]。实施例24.目标化合物18的制备操作步骤：1)取化合物11(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体,收率26％，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.89(s,2h),8.39(d,j＝6.8hz,1h),7.50–7.42(m,2h),7.33–7.29(m,1h),7.24(d,j＝7.6hz,2h),6.55–6.05(m,2h),5.89–5.77(m,1h),5.71–5.58(brs,2h),4.93–4.48(m,2h),4.32–4.15(m,1h),3.78–3.56(m,1h),3.33–3.08(m,1h),2.83–2.65(m,1h),2.37–2.22(m,1h),2.08–1.69(m,2h)。lc-esi-ms:443[m+h]。实施例25.目标化合物19的制备操作步骤：1)取化合物12(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体,收率38％，lc-esi-ms:442[m+h]。实施例26.目标化合物20a～20c的制备操作步骤：1)取化合物8a(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入取代的丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体。化学试剂以及数据表征：目标化合物20a(r3＝ch2ch3)，化合物8a(1.3mmol)，(e)-戊-2-烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率53％(两步)。lc-esi-ms:470[m+h]。目标化合物20b(r3＝ch2n(ch3)2)，化合8a(1.3mmol)，(e)-4-(二甲氨基)-丁-2-烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率42％(两步)。lc-esi-ms:499[m+h]。目标化合物20c(r3＝ch2ch2oh)，化合物8a(1.3mmol)，(e)-5-羟戊-2-烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率21％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.36(d,j＝11.1hz,1h),8.04(dd,j＝8.5,2.2hz,1h),7.44(t,j＝7.7hz,2h),7.24(d,j＝7.5hz,1h),7.22–7.15(m,2h),7.07(d,j＝8.4hz,1h),6.71–6.50(m,1h),6.21–6.10(m,1h),5.92–5.78(brs,2h),4.91–4.85(m,1h),4.77–4.72(m,0.5h),4.55–4.42(m,0.5h),4.19–4.12(m,0.5h),4.04–3.97(m,0.5h),3.78–3.50(m,3h),3.42–3.19(m,2h),3.17–3.09(m,0.5h),2.94–2.85(m,0.5h),2.43–2.27(m,2h),2.25–2.15(m,1h),2.02–1.91(m,1h),1.80–1.71(m,1h)。lc-esi-ms:486[m+h]。实施例27.目标化合物21a～21c的制备操作步骤：1)取化合物8a(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入取代的丙炔酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc，1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体。目标化合物21a(r3＝ch3)，化合物8a(1.3mmol)，丁-2-炔酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率53％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.51(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),8.32(d,j＝22.4hz,1h),8.08–8.02(m,1h),7.46–7.37(m,2h),7.24–7.20(m,1h),7.20–7.14(m,2h),7.08(t,j＝8.0hz,1h),6.16(brs,2h),4.91–4.73(m,1h),4.73(dd,j＝12.8,4.2hz,0.5h),4.53(dd,j＝13.0,4.0hz,0.5h),4.41(t,j＝14.3hz,1h),3.86–3.80(m,0.5h),3.41(dd,j＝12.6,10.8hz,0.5h),3.30–3.17(m,0.5h),3.01–2.90(m,0.5h),2.46–2.40(d,j＝11.3hz,0.5h),2.36–2.17(m,2h),2.06–1.97(m,3h),1.81–1.60(m,1h).lc-esi-ms:454[m+h]。目标化合物21b(r3＝ch2n(ch3)2)，试剂：化合物8a(1.3mmol)，4-二甲氨基-丁-2-炔酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率62％(两步)。lc-esi-ms:497[m+h]。目标化合物21c(r3＝ch2ch2oh)，试剂：化合物8a(1.3mmol)，5-羟基-戊-2-炔酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，得白色固体，收率29％(两步)。lc-esi-ms:484[m+h]。实施例28.目标化合物22的制备操作步骤：1)取化合物10a(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丁-2-炔酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc，1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体，收率55％，lc-esi-ms:472[m+h]。实施例29.目标化合物23a～23d的制备操作步骤：1)取化合物13a～13d(1.3mmol)中对应的化合物溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体。化学试剂以及数据表征：目标化合物23a(r1＝h)，试剂:化合物13a(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率49％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.38(d,j＝1.8hz,1h),8.02(td,j＝8.4,2.4hz,1h),7.44(t,j＝7.9hz,2h),7.24(d,j＝7.4hz,1h),7.19(d,j＝7.6hz,2h),7.08(dd,j＝8.5,4.6hz,1h),6.55–6.34(m,2h),5.74–5.53(m,4h),4.17–3.95(m,3h),3.83–3.72(m,1h),2.72–2.61(m,1h),2.60–2.39(m,1h).lc-esi-ms:428[m+h]。目标化合物23b(r1＝2-氟)，试剂:化合物13b(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率45％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.37(d,j＝3.3hz,1h),8.04(t,j＝9.0hz,1h),7.31–7.13(m,5h),6.53–6.35(m,2h),5.83–5.66(m,3h),5.63–5.52(m,1h),4.18–3.92(m,3h),3.86–3.65(m,1h),2.78–2.61(m,1h),2.60–2.41(m,1h).lc-esi-ms:446[m+h]。目标化合物23c(r1＝2,6-二氟)，试剂:化合物13c(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率42％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝2.8hz,1h),8.38(d,j＝3.9hz,1h),8.06(t,j＝9.0hz,1h),7.33–7.24(m,1h),7.21(t,j＝6.9hz,1h),7.04(t,j＝8.0hz,2h),6.54–6.35(m,2h),5.87–5.66(m,3h),5.60–5.53(m,1h),4.16–3.91(m,3h),3.84–3.64(m,1h),2.73–2.60(m,1h),2.59–2.41(m,1h).lc-esi-ms:464[m+h]。目标化合物23d(r1＝2,3-二氟)，试剂:化合物13d(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率43％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝1.9hz,1h),8.30(s,1h),8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝8.3hz,1h),7.13–7.02(m,2h),7.01–6.93(m,1h),6.55–6.28(m,2h),5.90–5.71(m,3h),5.66–5.53(m,1h),4.20–3.97(m,3h),3.87–3.69(m,1h),2.78–2.63(m,1h),2.61–2.42(m,1h).lc-esi-ms:464[m+h]。实施例30.目标化合物24a、24c～24e的制备1)取化合物14a、14c～14e(1.3mmol)中对应的化合物溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体。化学试剂以及数据表征：目标化合物24a(r1＝h)，试剂:化合物14a(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率35％(两步)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝2.4hz,1h),8.05–7.93(m,1h),7.45(t,j＝7.9hz,2h),7.31–7.24(m,1h),7.19(d,j＝8.2hz,2h),6.92(dd,j＝12.4,4.8hz,1h),6.52–6.34(m,2h),5.90–5.67(m,3h),5.65–5.53(m,1h),4.19–3.94(m,3h),3.83–3.68(m,1h),2.76–2.62(m,1h),2.60–2.42(m,1h).lc-esi-ms:446[m+h]。目标化合物24c(r1＝2-氟)，试剂:化合物14c(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率30％(两步),lc-esi-ms:464[m+h]。目标化合物24d(r1＝2,6-二氟)，试剂:化合物14d(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率25％(两步),lc-esi-ms:482[m+h]。目标化合物24e(r1＝2,3-二氟)，试剂:化合物14b(1.3mmol)，丙烯酸(1.3mmol)，dcc(1.3mmol)，dmap(0.065mmol)，产物为白色固体，产率28％(两步)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝2.2hz,1h),7.86(q,j＝7.8hz,1h),7.43–7.31(m,1h),7.24–7.16(m,1h),6.96(d,j＝7.9hz,1h),6.70(dd,j＝7.9,2.3hz,1h),6.57–6.33(m,2h),5.88–5.66(m,3h),5.65–5.55(m,1h),4.19–3.94(m,3h),3.88–3.69(m,1h),2.77–2.61(m,1h),2.60–2.43(m,1h).lc-esi-ms:482[m+h]。实施例31.目标化合物24b的制备1)取化合物14b(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丙烯酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体24b，产率32％(两步),lc-esi-ms:446[m+h]。实施例32.目标化合物25a的制备操作步骤：1)取化合物13a(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丁-2-炔酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体25a，收率52％。lc-esi-ms:440[m+h]。实施例33.目标化合物25b的制备操作步骤：1)取化合物13e(1.3mmol)溶解于15ml1,4-二氧六环，于冰浴条件下，滴加5ml2nhcl，室温搅拌过夜。减压回收溶剂得到的粗品，用甲醇重结晶，得到类白色固体，直接用于下一步反应。2)将所得固体溶于10mlch2cl2，加入丁-2-炔酸(1.3mmol)、二环己基碳二亚胺(dcc,1.3mmol)、dmap(0.065mmol)，反应12小时。tlc检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩后，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，采用柱层析分离得白色固体25b，收率49％。lc-esi-ms:440[m+h]。实施例34.体外btk激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性测试本发明化合物的体外btk激酶抑制活性测定方法：将药物溶于dmso中制成10mm(mmol/l)的储备液，并稀释至50×的测试浓度药液备用，测试浓度以3倍梯度稀释，分别为25nm(nmol/l)，8.33nm，2.78nm，0.93nm，0.31nm，0.10nm。在96孔板里加入10μl50×药物备用液，再加入90μl1×激酶缓冲液，在振荡器上震荡10分钟。从96孔板各孔取5μl转移至384孔板，384孔板里设2复孔。激酶反应：准备2.5×激酶缓冲液：将酶加入1×激酶基础缓冲液中。准备2.5×短肽溶液：将fam标记的短肽和atp加入1×激酶基础缓冲液中。在加有5μl药液384孔板中，加入10μl2.5×激酶缓冲液，室温孵育10分钟。在384孔板中加入10μl2.5×短肽溶液，28℃孵育1小时。加入25μl终止液停止反应。读数，并计算化合物对酶的抑制率，拟合计算出btk激酶的ic50，测试结果见表1。选用不同的实体瘤和白血病细胞株对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的测定：细胞株：人肺癌细胞(a549)、人套细胞淋巴瘤(mino)、弥漫性巨型b细胞淋巴瘤(oci-ly10)、人弥漫大b淋巴瘤(tmd-8)。培养基：a549:rpmi1640+胎牛血清mino：rpmi1640+胎牛血清oci-ly10：imdm+胎牛血清tmd-8：mem+胎牛血清药物配制方法：将药物溶于dmso中制成10mm的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度(测试浓度100×)。肿瘤细胞体外培养：将所选取的四株肿瘤细胞a549、mino、oci-ly10、tmd-8，于37℃、5％co2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用duck’sedta消化后传代)，用于以后实验所需。肿瘤细胞a549、mino、oci-ly10、tmd-8，在96孔板上种入4000个/200μl/孔，于37℃、5％co2细胞培养箱中孵育过夜。每孔加入化合物2μl，终浓度为50μm，10μm，2μm，0.4μm，0.08μm共同于37℃、5％co2细胞培养箱中孵育72小时，以dmso(2％)为对照组。72小时后，加入20μlcck-8溶液，置于37℃、5％co2细胞培养箱中4小时。用加了相应量细胞培养液和cck-8溶液但没有加入细胞的孔作为空白对照。用酶标仪在450nm测定吸光度(od值)，所得数据用于计算ic50，测试结果见表2。细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝[(对照组od值-空白组od值)-(用药组od值-空白组od值)]/(对照细胞od值-空白组od值)×100％，用calcusyn软件计算求得半数抑制浓度(ic50)。表1部分化合物对btk激酶抑制活性化合物btk(ic50,nm)化合物btk(ic50,nm)伊布替尼2.116b8.6i2.216c6.6ii1416d7.215a3.217a1.215b9.517i1.215c8.61810.315d7.5195.315e10.520a18.615f25.323a4.415g7.823b9.615h3.223c9.715i6.523d7.415j32.524a2.515k18.224e1.816a8.925a25.1化合物i和ii为本发明人前期研究已公开专利(专利申请号：201510242552.8，201610286399.3)中报道的代表化合物(化合物i和ii的具体结构请参见本发明
背景技术：
部分)。表1中数据表明，本发明得到的所有的化合物对btk具有明显的抑制活性，化合物17a活性优于阳性对照伊布替尼、化合物i(专利申请号：201510242552.8)活性相当，说明在芳香环引入氮原子不影响对btk的抑制活性，此外，化合物17a的btk抑制活性比化合物ii(201610286399.3)强11.7倍。其他衍生物同样表现出强效的btk抑制活性，ic50介于1.2至32.5之间，具有进一步的应用前景。表2部分化合物体外肿瘤细胞增殖抑制活性结果表明，在细胞水平上，所测试的大部分化合物表现出明显的肿瘤细胞增殖抑制活性，包括血液瘤和实体瘤。因此，本发明所涉及的可用作btk抑制剂具有广阔的抗肿瘤应用前景。实施例35.herg钾离子通道抑制活性实验1.细胞培养本试验所用的细胞为转染有hergcdna与稳定表达herg通道的cho细胞系(由丹麦sophionbioscience公司提供)。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于invitrogen)：ham’sf12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μg/ml潮霉素b，100μg/mlgeneticin。2.1.2choherg细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％co2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，choherg细胞被转移到放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻片上choherg细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。2.化合物处理和稀释为了取得化合物的ic50，我们选择了下列浓度(30,10,3,1,0.3和0.1μm)来作测试。在试验之前，首先用dmso以梯度稀释的方式稀释成10,3,1,0.3和0.1mm的贮备液，再用细胞外液稀释成最终的μm测试浓度。除了30μm的化合物测试溶液中的dmso浓度为0.3％以外，其它各浓度化合物溶液中dmso的最终浓度都为0.1％。阳性对照cisapride(西沙比利)的测试浓度为0.1μm。所有的化合物溶液都经过常规的5到10分钟超声和振荡以保证化合物完全溶解。3.电生理记录系统和数据分析本实验采用手动膜片钳系统(hekaepc-10信号放大器及数字转换系统,购自德国hekaelectronics)作全细胞电流的记录。表面生长有choherg细胞的圆形玻片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mv的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mv以激活herg钾通道，5秒后再钳制到-50mv以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作herg电流大小的数值。上述步骤所记录的herg钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试的药物，直到药物对herg电流的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到herg电流回复到加药物之前的大小。一个细胞上可以测试一个或多个药物，或者同一种药物的多个浓度，但是在不同药物之间需要以细胞外液冲洗。cisapride(西沙必利，购自sigma)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞质量正常。试验数据由hekapatchmaster，microsoftexcel以及graphpadprism提供的数据分析软件进行分析，测试结果见表3。表3部分化合物对herg钾离子通道阻滞活性化合物i和ii为本发明人前期研究已公开专利(专利申请号：201510242552.8，201610286399.3)中报道的代表化合物(化合物i和ii的具体结构请参见本发明
背景技术：
部分)。表3的测试结果表明，本发明涉及的化合物的herg通道阻滞作用方面的效应明显偏弱，例如，化合物15a的ic50为15.48μm，其ic50是伊布替尼的4.41倍，与我们公开的btk专利文献(专利申请号：201610286399.3)上的化合物ii相比，其ic50是ii的2.98倍。由于herg通道阻滞作用与药物的心脏毒性风险相关。因此，该类化合物的低herg钾离子通道阻滞活性有利于降低毒副作用风险，提高其成药性。实施例36.激酶选择性实验按要求准备实验中检测各自激酶的1×激酶基础缓冲液和反应停止缓冲液。待测化合物配置：1)dmso配置50×化合物储备液(储备液同实施例20中储备液)待用；2)在96孔板中按5倍浓度梯度稀释的方法每个化合物，至6到7个浓度保证每孔中药物体积为10μl，同时加入100μldmso作为空白对照组，以及不加酶底物的阴性对照组；3)再另外准备一块96孔板，取10μl上述化合物加入90μl1×激酶基础缓冲液，混匀10min。待测板准备：1)取上述配置的96孔板中混合液5μl至384孔板，每个化合物两个复孔。激酶反应：1)配置2.5×激酶溶液，加入相应1×激酶基础缓冲液；2)配置2.5×多肽溶液，在1×激酶基础缓冲液中加入fam标记的多肽和atp；3)在待测384孔板中加入10μl的2.5×激酶溶液，室温放置10min，继而加入10μl的2.5×多肽溶液，28℃下反应1h后加入25μl反应停止缓冲液。caliper程序读板，并利用数据获得相应化合物抑制激酶的ic50值，测试结果见表4。表4部分化合物对多种激酶的抑制活性(ic50，nm)化合物i为本发明人前期研究已公开专利(专利申请号：201510242552.8)中报道的代表化合物(化合物i的具体结构请参见本发明
背景技术：
部分)。表4的测试结果表明，本发明设计的化合物对激酶的选择性优势明显，以化合物15a为例，其对itk、csk、fgr、hck、jak3、flt3等激酶的抑制活性很弱，大多数激酶的活性均大于1000nm，因此，其对btk的激酶选择性明显优于伊布替尼和化合物i，因而，该类化合物在因选择性不佳引起的副作用方面将具有明显的优势。实施例37.药物口服药代动力学实验实验方法：以sd大鼠为实验动物，灌胃给药10mg/kg，尾静脉静注给药2mg/kg。灌胃给药的尾静脉取血时间点为0.17,0.33,0.5,1,1.5,2,4,6,8,12,24小时；静脉给药取血时间点为0.05,0.1,0.17,0.5,1,2,4,6,8,12,24小时。取全血0.3ml，离心后取血浆0.1ml采用lc-ms进行分析。表5sd大鼠口服给药后主要药动学参数汇总以伊布替尼为参比，分别考察了化合物15a、24a和24e在大鼠体内的药代动力学性质，表5和6测试结果表明，化合物15a、24a和24b的口服生物利用度有明显改善，与伊布替尼相比，分别是它的1.67、4.62和3.69倍，因此，本发明涉及的化合物可通过口服吸收给药用于疾病的治疗。实施例38：化合物15a、17a、24a和24e对mino皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究实验方法：在cb17scid小鼠中，将含5x10^6个mino细胞的0.2ml细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约139.94mm3(接种后第26天)时开始分组给药(灌胃给药，一天两次，共14天)。每天监测动物的健康状况及死亡情况，每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径，考察肿瘤生长是否可以被抑制、延缓或治愈。肿瘤体积的疗效用tgi评价，tgi(％)＝(1-(tvcontrol-dn-tvcontrol-d0)/(tvtreatment-dn-tvtreatment-d0)/×100％，tvcontrol为对照组瘤体积，tvtreatment为治疗组瘤体积。tgi≥58％，认为此药有效。肿瘤重量的疗效用tgi％评价，瘤重抑制率(tgi)％＝(twc-twt)/twc×100％，twc：对照组瘤重，twt：治疗组瘤重。根据nih指导原则tgi≥58％，认为此药有效。表6mino皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学治疗结果注：tgi*：以肿瘤体积计算；tgi**：以肿瘤重量计算。化合物ii为本发明人前期研究已公开专利(专利申请号：201610286399.3)中报道的代表化合物(化合物ii的具体结构请参见本发明
背景技术：
部分)。试验结果：给药期间，小鼠体重均表现良好。最后一次给药结束，取瘤，称重，瘤重tgi评价显示，tgi均大于58％(见表6)，表现出很好的抑瘤效果。本发明涉及的化合物体内肿瘤活性与化合物ii相比，具有一定的优势。实施例39：使用化合物15a、17a、24a和24e治疗类风湿性关节炎在balb/c小鼠中，通过给予抗胶原蛋白抗体和脂多糖诱导关节炎(nandakumar等，am.j.pathol.2003,163:1827-1837)。具体方法如下：在第0天，在雌性balb/c小鼠静脉内注射100mg/kg抗ii型胶原蛋白的chemicomab合剂，在第1天，腹膜内注射1.25mg/kg脂多糖。在第2天至12天，按10mg/kg的化合物15a、17a、24a和24e，每天口服给药1次。第13天腹腔麻醉后，股动脉取血4ml左右，3000r/min离心20min，取血清使用试剂盒检测il-1β，同时观测相关组织样本，il-1β测试结果见表7。表7il-1β检测结果组别il-1β(ng/l)空白组15.32±5.6模型组35.55±9.215a18.72±6.617a17.25±3.924a19.32±4.224e20.45±5.1结果表明，化合物15a、17a、24a和24e均具能明显减少血清中il-1β的含量，具有体内抗类风湿性关节炎的作用。同时，模型组中出现的炎性细胞浸润、滑膜增生、炎性肉芽组织形成，坏死组织出现等现象在化合物15a、17a、24a和24e治疗后得到明显改善。当前第1页12