胞受体（如⑶3)结合的双特异性 或多特异性分子。Fc受体的实例包括IgG受体、Fc- Y受体（Fc y R)(例如Fc y RI (CD64)、 FcyRII(CD32)和FcyRIII(CD16))。也可以靶向另一些Fc受体，例如IgA受体（如 Fc a RI)。所述Fc受体优选地位于效应细胞（例如，单核细胞、巨噬细胞或活化的单个核细 胞）的表面上。在一个优选的实施方案中，所述双特异性和多特异性分子在有别于受体之 免疫球蛋白Fc (例如，IgG或IgA)结合位点的位点处与Fc受体结合。因此，生理水平的免 疫球蛋白不会阻断所述双特异性和多特异性分子的结合。
[0063] 另一方面，本发明的抗GT468抗体衍生化、连接或共表达有另一功能性分子（例 如，另一肽或蛋白质（如Fab'片段））。例如，本发明的抗体可与一个或多个其它分子实 体（例如另一抗体（例如用以产生双特异性或多特异性抗体）、细胞毒素、细胞配体或抗原 (例如用以产生免疫缀合物，如免疫毒素））进行功能性连接（例如，借助化学偶联、基因融 合、非共价相互作用等来实现）。本发明的抗体可与另一些治疗性部分（例如，放射性同位 素、小分子抗癌药物、重组细胞因子或趋化因子）结合。因此，本发明涵盖了多种抗体缀合 物、双特异性和多特异性分子以及融合蛋白，所有这些均与表达GT468和/或特征在于其细 胞表面与GT468缔合之细胞集合并且均可用于将另一些分子靶向这些细胞。
[0064] 通常，就本发明的目的而言，本文所述的所有抗体衍生物如抗体缀合物、双特异性 和多特异性分子和融合蛋白都被术语"抗体"包括在内。
[0065] 另一方面，本发明还囊括了源自非免疫球蛋白结构域的GT468结合蛋白质，尤 其是单链蛋白质。这种结合蛋白质及其产生方法描述于例如Binz等，（2005)Nature Biotechnology 23(10) :1257-1268,其通过引用并入本文。应当理解，本文有关免疫球蛋白 或源自免疫球蛋白之结合分子的教导也相应地适用于源自非免疫球蛋白结构域的结合分 子。特别地，使用这种源自非免疫球蛋白结构域的结合分子有可能阻断表达GT468靶标和 /或特征在于其细胞表面与GT468靶标缔合之细胞中的GT468,并因此产生本文所述的本发 明抗体之治疗效果，特别是抑制本文所公开的一种或多种肿瘤细胞活性（例如增殖）。通过 例如与抗体的Fc区融合，有可能向这些非免疫球蛋白结合分子赋予抗体的效应分子功能， 尽管这并非强制性的。
[0066] 本发明通常包括通过靶向由细胞表达的GT468和/或与细胞表面缔合的GT468来 治疗和/或诊断疾病，尤其是肿瘤疾病。这些方法提供了此类细胞的选择性检测和/或消 除，从而使对不表达GT468和/或特征不在于其细胞表面与GT468缔合之正常细胞的不利 影响尽可能小。治疗或诊断的优选疾病是其中涉及表达GT468和/或特征在于其细胞表面 与GT468缔合之细胞的的疾病，如肿瘤疾病，尤其是癌症疾病，如本文所述的癌症疾病。 [0067] 一方面，本发明提供了组合物（例如，药物和诊断组合物/试剂盒），其包含本发明 的抗体或抗体组合。本发明的药物组合物可包含可药用载体，并可任选地包含一种或多种 佐剂、稳定剂等。在一个具体实施方案中，所述组合物包含与不同表位结合或具有独特功能 特征（例如诱导CDC和/或ADCC以及诱导细胞凋亡）之抗体的组合。在本发明的该实施方 案中，抗体可组合使用，例如作为包含两种或更多种抗GT468单克隆抗体的药物组合物。例 如，可在单一治疗中将具有不同但互补之活性的抗GT468抗体进行组合以实现期望的治疗 效果。在一个优选的实施方案中，所述组合物包含与另一诱导细胞凋亡之抗GT468抗体联 用的介导⑶C之抗GT468抗体。在另一实施方案中，所述组合物包含与另一抑制表达GT468 和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞生长的抗GT468抗体联用的在效应细胞存 在下介导高效杀死靶细胞的抗GT468抗体。
[0068] 本发明还包括同时或依序施用两种或更多种本发明抗GT468抗体，其中优选地至 少一种所述抗体是抗GT468嵌合抗体，以及至少一种另外的抗体是人抗GT468抗体，所述抗 体与GT468的相同或不同表位结合。优选地，首先施用本发明的嵌合GT468抗体，然后施用 本发明的人抗GT468抗体，其中所述人抗GT468抗体优选长期施用（即维持治疗）。
[0069] 本发明的抗体、缀合物、双特异性/多特异性分子以及组合物可用于多种抑制表 达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞的生长和/或选择性杀死表达 GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合的细胞（其通过使有效量的所述抗体、缀合 物、双特异性/多特异性分子或组合物与所述细胞接触来实现）的方法中，从而抑制该细胞 的生长和/或杀死该细胞。在一个实施方案中，所述方法包括杀死表达GT468和/或特征 在于其细胞表面与GT468缔合的细胞，任选地在效应细胞存在的情况下，例如通过CDC、细 胞凋亡、ADCC、吞噬或通过两个或更多个上述机制的组合来实现。可使用本发明抗体抑制或 杀死的表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合的细胞包括癌细胞。
[0070] 本发明的抗体、缀合物和双特异性/多特异性分子和组合物可用于治疗和/或预 防多种疾病，所述疾病涉及表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合的细胞， 其通过向患有这些疾病的患者施用所述抗体来实现。可治疗（例如，缓解）或预防的疾病 实例包括但不限于致瘤性疾病。可治疗和/或预防的致瘤性疾病实例包括癌症疾病如乳 腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌、肾癌（尤其是肾细胞 癌）、前列腺癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌和甲状腺 癌，及其转移形式。在一个实施方案中，癌症疾病是肺中的转移癌。
[0071] 本发明一方面涉及抑制表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细 胞的选自运动、迁移、侵袭、生长（增殖）和集落形成的一种或多种活性（优选生长和/或 集落形成）的方法，该方法包括使所述细胞与有效量的本发明抗体、缀合物、双特异性/多 特异性分子或组合物接触。优选地，GT468表达在所述细胞的表面上。
[0072] 另一方面，本发明涉及治疗或预防表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468 缔合之细胞所参与的疾病或病症的方法，该方法包括向对象施用本发明的抗体、缀合物、双 特异性/多特异性分子或组合物。优选地，所述疾病或病症是肿瘤相关的疾病，在一些具体 的实施方案中选自乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、 肾癌（尤其是肾细胞癌）、前列腺癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、胎盘绒毛 膜癌、宫颈癌和甲状腺癌，及其转移形式。在一个实施方案中，肿瘤是肺中的转移癌。优选 地，GT468在所述细胞的表面上表达。
[0073] 本发明可涉及本文所述试剂和组合物用于对肿瘤疾病进行预防性和/或治疗性 处理的用途，即用于治疗患有肿瘤疾病或有发生肿瘤疾病之风险的患者的用途。在一个方 面中，本发明提供了抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括施用本文所述的一种或多种试剂 和组合物。
[0074] 优选地，本文所述的试剂和组合物以下述方式被施用，所述方式使得当组织或器 官中没有显著表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合的肿瘤时（如胎盘组织 和/或睾丸组织），则治疗活性物质不被递送或不被显著递送至该组织或器官。为此，可以 局部施用本文所述的试剂和组合物。
[0075] 在一个方面中，本发明提供了用于本文所述治疗方法中的本文所述抗体。在一个 实施方案中，本发明提供了用于本文所述治疗方法中的本文所述药物组合物。
[0076] 在本发明的一个具体实施方案中，还使用化疗药剂、辐射或者调节（例如增强或 抑制）Fc受体（例如Fc-Y受体）之表达或活性的药剂（例如细胞因子）对施用所述抗 体的对象进行治疗。在治疗期间施用的典型细胞因子包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF)、 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、干扰素-y (IFN- Y )和肿瘤坏死因子（TNF)。 典型治疗剂包括抗肿瘤药剂，例如阿霉素、顺钼、多西他赛（taxotere)、5-氟尿嘧啶 (5-fluoruracil)、氨甲蝶呤（methotrexat)、吉西他滨（gemzitabin)和环憐醜胺等。
[0077] 另一方面，本发明涉及使用人GT468或其肽段免疫非人动物（如小鼠）以获得抗 体的免疫策略。用于免疫的优选肽选自SEQ ID N0 :2-10和35-82的肽或其衍生物。因此， 在一些优选的实施方案中，本发明的抗体是由使用选自SEQ ID NO :2-10和35-82的肽或其 衍生物进行免疫而获得的抗体。类似地，可以在转基因非人动物（例如转基因小鼠）中产 生针对GT468的抗体。所述转基因非人动物可以是具有包含重链转基因和轻链转基因之基 因组的转基因小鼠，所述重链转基因和轻链转基因编码抗体的全部或一部分。
[0078] 可以用经纯化或经富集的GT468抗原和/或表达GT468或其肽段的核酸和/或细 胞制备物来免疫野生型以及转基因非人动物。优选地，所述非人动物能够通过进行V-D-J 重排和同种型转换（isotype switching)来产生针对GT468之人单克隆抗体的多种同种型 (例如，IgG、IgA和/或IgM)。同种型转换可通过例如经典或非经典的同种型转换而发生。
[0079] 因此，在另一方面，本发明提供了从上述非人动物分离的B细胞。然后，可通过与 永生化细胞融合使所述经分离的B细胞永生化，从而提供本发明抗体的来源（例如，杂交 瘤）。这种杂交瘤（其产生本发明的抗体）也涵盖在本发明的范围内。
[0080] 在又一个方面中，本发明涉及用于诊断、检测或监测肿瘤疾病的方法，所述方法包 括通过使用本发明抗体在分离自患者的生物样品中检测和/或测定GR468或表达GT468和 /或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞的量。生物样品可分离自患有肿瘤疾病、疑似 患有肿瘤疾病或有可能发生肿瘤疾病的患者。
[0081] 在本发明诊断、检测或监测肿瘤疾病的方法的一个实施方案中，生物样品和/或 对照/参照样品来自对应于要诊断、检测或监测肿瘤疾病病变的组织或器官的组织或器 官，例如要诊断、检测或监测的肿瘤疾病是乳腺癌，则生物样品和/或对照/参照样品是乳 腺组织。此类组织和器官如本文所述，例如与不同的肿瘤疾病和癌症相关联。
[0082]在诊断、检测或监测肿瘤疾病的方法的一个实施方案中，生物样品来自于下述组 织或器官，其中当组织或器官没有肿瘤时细胞不显著表达GT468和/或特征不在于其细胞 表面与GT468实质性缔合。优选地，所述组织是除胎盘组织或睾丸组织之外的组织。
[0083]通常，将生物样品中靶分子的水平与参照水平比较，其中与所述参照水平的偏差 指示了对象中肿瘤疾病的存在和/或阶段。参照水平可以是在（例如来自健康组织或对象 的）对照样品中测定的水平，或是来自健康对象的中值水平。与所述参照水平的"偏差"是 指任何显著的改变，如提高或降低至少10 %、20 %或30 %，优选地至少40 %或50 %，或甚至 更多。优选地，所述生物样品中GT468或表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468 缔合之细胞的存在，或与参照水平相比生物样品中GT468或表达GT468和/或特征在于其 细胞表面与GT468缔合之细胞的量的提高指示肿瘤疾病的存在。
[0084]通常，本发明方法中定量的检测和/或测定涉及使用特异性结合靶分子的标记抗 体。
[0085]在一个具体的方面中，本发明涉及用于对肿瘤疾病进行检测（例如确定位置或部 位，例如特定组织或器官）的方法，包括对患者施用与检测标记偶联的本发明抗体。所述患 者中组织或器官的标记可指出所述组织或器官中肿瘤疾病的存在或风险。
[0086]如本文所列举地，本发明的抗体可直接从表达所述抗体的杂交瘤获得，或者可以 在宿主细胞（如CH0细胞或淋巴细胞）中克隆以及重组表达。宿主细胞的另一些实例包括 微生物（例如大肠杆菌）和真菌（例如酵母）。或者，它们可以在转基因非人动物或植物中 重组产生。然而，本发明还包括下述实施方案，其中使用本文公开的免疫策略，通过免疫或 疫苗接种在患者中原位生产抗体。
[0087] 产生本发明抗体的优选杂交瘤细胞是保藏在DSMZ (Inhoffenstr. 7B，38124 Braunschweig, Germany)、具有下列名称和登记号的杂交瘤细胞：
[0088] 1. 4E9-1H9,登记号 DSM ACC2822,于 2007 年 3 月 13 日保藏
[0089] 2. 9B6-2A9,登记号 DSM ACC2826,于 2007 年 3 月 13 日保藏
[0090] 3. 59D6-2F2,登记号 DSM ACC2824,于 2007 年 3 月 13 日保藏
[0091] 4. 61C11-2B5,登记号 DSM ACC2825,于 2007 年 3 月 13 日保藏
[0092] 5. 78H11-1H6,登记号 DSM ACC2823,于 2007 年 3 月 13 日保藏
[0093] 6. 22-1A-1，登记号 DSM ACC2895,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0094] 7. 22-2A-1，登记号 DSM ACC2893,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0095] 8. 22-9B-1，登记号 DSM ACC2896,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0096] 9. 23-33A-1，登记号 DSM ACC2897,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0097] 10. 23-19A-1，登记号 DSM ACC2891，于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0098] 11. F11#33F7D12,登记号 DSM ACC2894,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0099] 12. 4A12 2D4 1A10,登记号 DSM ACC2892,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0100] 13. 4E9 1D12 2D4,登记号 DSM ACC2898,于 2008 年 3 月 11 日保藏
[0101] 14. 42H11 1C11 2B2,登记号 DSM ACC2961，于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0102] 15. 51G6 2H3 2B4,登记号 DSM ACC2962,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0103] 16. 16-5B-1，登记号 DSM ACC2943,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0104] 17. 20-11A-1，登记号 DSM ACC2956,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0105] 18. 29-1A-2,登记号 DSM ACC2947,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0106] 19. 29-8B-1，登记号 DSM ACC2964,于 2008 年 9 月 2 日保藏
[0107] 20. 35-48B-1，登记号 DSM ACC2959,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0108] 21. 35-50A-2a，登记号 DSM ACC2963,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0109] 22. 38-10B-1，登记号 DSM ACC2957,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0110] 23. 38-1A-1，登记号 DSM ACC2958,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0111] 24. 44-3A-2,登记号 DSM ACC2948,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0112] 25. 45-2A-1，登记号 DSM ACC2949,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0113] 26. 45-8A-2,登记号 DSM ACC2950,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0114] 27. 48-3B-1，登记号 DSM ACC2951，于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0115] 28. 48-4A-1，登记号 DSM ACC2952,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0116] 29. 49-3A-1，登记号 DSM ACC2946,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0117] 30. 49-8A-1，登记号 DSM ACC2945,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0118] 31.51-1A-1，登记号 DSM ACC2944,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0119] 32. 53-13A-2,登记号 DSM ACC2953,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0120] 33. 53-29A-1，登记号 DSM ACC2955,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0121] 34. 54-4B-2,登记号 DSM ACC2960,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0122] 35. 56-4A-2,登记号 DSM ACC2954,于 2008 年 9 月 1 日保藏
[0123] 36. 62-9B-1，登记号 DSM ACC3001，于 2009 年 7 月 16 日保藏
[0124] 本发明的优选抗体是由上述杂交瘤产生或可从中获得的抗体及其嵌合的和人源 化的形式。本发明