许与添加至细胞的GT468特异性抗体结合，则GT468在细胞中表达和/ 或与细胞表面缔合。优选地，在细胞中表达的GT468是在所述细胞表面上表达或暴露的细 胞。
[0169] 术语"筏（raft) "是指位于细胞质膜外侧区域的富含鞘脂和胆固醇的膜微区。某 些蛋白质与上述区域相互作用的能力及其形成"聚集"或"焦点聚集（focal aggregate)" 的能力可影响蛋白质的功能。例如，GT468分子与本发明抗体结合后易位至这些结构中形 成了质膜中高密度的GT468抗原-抗体复合物。这种高密度的GT468抗原-抗体复合物可 以在⑶C期间有效地激活补体系统。
[0170] 根据本发明，术语"疾病"是指任何病理状态，包括癌症，特别是本文所述的癌症形 式。
[0171] 本发明"与表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞相关的疾 病"表示与健康组织或器官中的状态相比，患病组织或器官的细胞中表达和/或缔合优选地 被提高。提高是指提高至少10%，尤其是至少20%，至少50%，至少100%，至少200%，至 少500%，至少1000%，至少10000%或甚至更多。在一个实施方案中，表达和/或与细胞表 面的缔合仅存在于患病组织中，而健康组织中的表达被阻抑。根据本发明，与表达GT468和 /或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞相关的疾病包括肿瘤疾病例如癌症疾病。另 外，根据本发明，肿瘤疾病如癌症疾病优选地是其中肿瘤细胞或癌细胞表达GT468和/或特 征在于其细胞表面与GT468缔合的疾病。
[0172] 在本文中使用时，"肿瘤疾病"、"肿瘤相关疾病"或"致瘤性疾病"包括特征是异常 调节的细胞生长、增殖、分化、粘附和/或迁移的疾病，其可导致肿瘤和/或肿瘤转移的产生 或产生趋势。"肿瘤细胞"表示异常的细胞，其通过迅速、失控的细胞增殖而生长，并且在起 始新生长的刺激终止后仍继续生长。
[0173] "肿瘤"是指异常的细胞群或组织，其通过迅速、失控的细胞增殖而生长，并且在起 始新生长的刺激终止后仍继续生长。肿瘤显示出结构组织以及与正常组织功能相协调的部 分或全部缺乏，并且通常形成可以是良性、恶变前或恶性的独特的组织块。
[0174] 优选地，本发明的"肿瘤疾病"、"肿瘤相关疾病"或"致瘤性疾病"是癌症疾病，即 恶性疾病，并且肿瘤细胞是癌细胞。优选地，"肿瘤疾病"、"肿瘤相关疾病"或"致瘤性疾病" 的特征是表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞，并且肿瘤细胞表达 GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合。
[0175] 表达GT468和/或特征在于其细胞表面与GT468缔合之细胞优选地是肿瘤细胞或 癌细胞，优选地是本文所述的肿瘤和癌症的肿瘤细胞或癌细胞。优选地，此类细胞是除胎盘 细胞和/或睾丸细胞之外的细胞。
[0176] 本发明优选的癌症疾病或癌症选自下组：乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、 结肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌、肾癌（尤其是肾细胞癌）、前列腺癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤、 骨髓瘤、神经母细胞瘤、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌和甲状腺癌，及其转移形式。在一个实施方案 中，癌症疾病选自肺中的转移癌。
[0177] 根据本发明，"上皮癌（carcinoma)"是在器官衬里层（上皮细胞）中开始的癌症。
[0178] 绒毛膜癌是恶性、滋养层和侵略性的癌症，通常在胎盘中。其特征是早期造血性传 播至肺。
[0179] 肉瘤是导致中胚层增殖的结缔组织（骨、软骨、脂肪）的癌症。这与上皮起源的上 皮癌不同。
[0180]肾细胞癌（Renal cell carcinoma)也称作肾细胞癌症（renal cell cancer)或 肾细胞腺癌，其为起源于近曲小管（proximal convoluted tubule)衬里的肾癌，所述近曲 小管是肾中过滤血并去除废弃物的非常细小的管道。肾细胞癌是迄今为止成年人中最常见 的肾癌类型，并且在所有泌尿生殖系统肿瘤中致死性最高。肾细胞癌的不同亚型是透明肾 细胞癌和乳头状肾细胞癌。透明肾细胞癌是肾细胞癌的最常见形式。在显微镜下观察时， 组成透明肾细胞癌的细胞看起来非常苍白或透明。乳头状肾细胞癌是第二常见的亚型。这 些癌症在一些（如果不是大部分）肿瘤中形成小指样投影（称作乳头）。
[0181] "转移"是指癌细胞从其原来的部位传播到机体另一部分。转移的形成是非常复杂 的过程，其依赖于恶性细胞从原发肿瘤脱离、侵入细胞外基质、穿透内皮基底膜进入体腔和 血管以及通过血液运输而浸润靶器官。最后，靶部位的新肿瘤生长依赖于血管发生。肿瘤 转移常会发生，甚至在除去原发肿瘤后亦会发生，这是因为肿瘤细胞或组分可保留和发展 转移潜能。在一个实施方案中，本发明的术语"转移"涉及"远处转移"，后者涉及远离原发 肿瘤和局部淋巴结系统的转移。
[0182] 继发或转移肿瘤的细胞与原发肿瘤中的细胞相似。例如，这表示如果卵巢癌转移 至肝，则继发肿瘤由异常的卵巢细胞而不是异常的肝细胞组成。肝中的肿瘤随后被称作转 移卵巢癌而不是肝癌。
[0183] 术语"疾病治疗"包括对疾病或其症状的治愈、缩短持续时间、缓解、预防、减缓，或 者抑制疾病或其症状的进展或恶化，或者防止或延缓疾病或其症状的发病。
[0184] 本发明的术语"患者"表示人类、非人灵长动物或其他动物，尤其是哺乳动物如牛、 马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物如小鼠和大鼠。在一个尤其优选的实施方案中，患者是 人类。
[0185] 根据本发明，样品可以是可用于本发明的任何样品（特别是生物样品，例如组织 样品（包括体液和/或细胞样品）），并可通过常规的方式（例如，组织活检（包括钻取活组 织检查（punch biopsy))以及采集血液、支气管抽取物、痰、尿、粪便或其它体液）而获得。 根据本发明，术语"生物样品"还包括生物样品的组分。
[0186] 术语"抗体"是指包含由链间二硫键连接的至少两条重链（H)和两条轻链（L)的 糖蛋白，或其抗原结合部分。术语"抗体"还包括所有重组形式的抗体，尤其是本文所述的 抗体，例如在原核生物中表达的抗体、非糖基化的抗体以及本文所述的任何抗原结合抗体 片段和衍生物。每条重链由重链可变区（本文中简写为VH)和重链恒定区组成。每条轻 链由轻链可变区（本文中简写为VL)和轻链恒定区组成。VH和VL区可进一步细分为高变 区（称为互补决定区（CDR))、穿插在较保守区域间的区域（称为框架区（FR))。每个VH和 VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端依次为：FRI、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、 FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导免疫 球蛋白与宿主组织或因子（包括免疫系统的多种细胞（例如，效应细胞）以及经典补体系 统的第一组分（Clq))结合。
[0187] 术语"人源化抗体"是指具有基本上源自非人物种之免疫球蛋白的抗原结合位点 的分子，其中该分子的其余免疫球蛋白结构基于人免疫球蛋白的结构和/或序列。所述抗 原结合位点可包含融合至恒定区上的全部可变区或者仅有"嫁接"至合适的可变区框架区 上的互补决定区（CDR)。抗原结合位点可以是野生型的或者经一个或多个氨基酸替换所修 饰，例如经修饰使其与人免疫球蛋白更相像。人源化抗体的某些形式保留了所有CDR序列 (例如，包含小鼠抗体中全部六个⑶R的人源化小鼠抗体）。另一些形式具有相比于原始抗 体进行改变的一个或多个CDR。
[0188] 术语"嵌合抗体"是指这样的抗体，其中每条重链和轻链氨基酸序列的一部分与源 自特定物种或属于特定类别之抗体中的相应序列同源，而所述链的其余部分则与另一物种 或类别之抗体中的相应序列同源。通常，轻链和重链的可变区模拟源自某一哺乳动物物种 之抗体的可变区，而恒定部分则与源自另一物种之抗体的序列同源。一个明显的优势是，在 这种嵌合形式中，使用易于获得的来自非人宿主生物的B细胞或杂交瘤使得可变区可方便 地来源于目前已知的多种来源，并且恒定区来源于例如人细胞制备物。尽管所述可变区具 有易于制备的优点并且特异性不受来源的影响，但是当注射入该抗体时，与非人来源的恒 定区相比，人的恒定区引起人受试者发生免疫反应的可能性较小。然而，该定义不仅限于这 一具体实例。
[0189] 本文使用的术语抗体之"抗原结合部分"（或简称为"结合部分"）是指保留了特异 性结合抗原之能力的一种或多种抗体片段。已显示，抗体的抗原结合功能可由全长抗体的 片段来实现。术语抗体之"抗原结合部分"所涵盖的结合片段的实例包括：（i) Fab片段，由 VL、VH、CL和CH结构域组成的单价片段；（ii)F(ab'）2片段，包含由铰链区二硫桥连接之两 个Fab片段的二价片段；（iii)由VH和CH结构域组成的Fd片段；（iv)由抗体单臂之VL和 VH结构域组成的Fv片段；（v)由VH结构域组成的dAb片段（Ward等，（1989) Nature 341 : 544-546) ; (vi)经分离的互补决定区（⑶R)，以及（vii)两个或更多个经分离⑶R的组合， 其可任选地由合成的连接子结合。此外，尽管Fv片段的两个结构域（VL和VH)由单独的基 因编码，但是可使用重组方法对它们进行连接，所述重组方法利用能够将它们制备成单一 蛋白链（其中VL和VH两个区域形成单价分子，称为单链Fv( SCFv))的合成连接子来实现； 参见，例如 Bird 等（1988) Science 242:423-426;以及 Huston 等（1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。这样的单链抗体也旨在囊括在术语抗体之"抗原结合部分"的范 围内。另一实例是结合结构域免疫球蛋白融合蛋白，其包含（i)融合至免疫球蛋白铰链区 多肽的结合结构域多肽，（ii)融合至所述铰链区的免疫球蛋白重链CH2恒定区，以及（iii) 融合至所述CH2恒定区的免疫球蛋白重链CH3恒定区。所述结合结构域多肽可以是重链可 变区或轻链可变区。所述结合结构域免疫球蛋白融合蛋白还公开于US 2003/0118592和US 2003/0133939中。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段，并采用与完整 抗体同样的方式来筛选可用的片段。
[0190] 术语"表位"是指能够与抗体结合的蛋白质决定簇，其中本文的术语"结合"优选 地涉及特异性结合。表位通常由具有化学活性的表面分子集合（例如氨基酸或糖侧链）组 成，并且通常具有特定的三维结构特征以及特异性的电荷特征。构象和非构象表位的区别 在于，在变性溶剂存在时，前者（而非后者）的结合丧失。
[0191] 本文使用的术语"不连续表位"是指蛋白质抗原上的构象表位，其由该蛋白质一级 序列中至少两个单独的区域形成。
[0192] 术语"双特异性分子"旨在包括具有两种不同结合特异性的任何试剂，例如蛋白 质、肽或者蛋白质复合物或肽复合物。例如，所述分子可与（a)细胞表面抗原和（b)效 应细胞表面上的Fc受体结合或相互作用。术语"多特异性分子"或"异种特异性分子 (heterospecific molecule) "旨在包括具有两种以上不同结合特异性的任何试剂，例如蛋 白质、肽或者蛋白质复合物或肽复合物。例如，所述分子可以与（a)细胞表面抗原、(b)效应 细胞表面上的Fc受体以及（c)至少一种另外组分结合或相互作用。因此，本发明包括但不 限于针对GT468以及针对另一些靶标（如效应细胞上的Fc受体）的双特异性、三特异性、 四特异性和另外的多特异性分子。术语"双特异性抗体"还包括双抗体（diabody)。双抗体 是二价、双特异性抗体，其中VH和VL结构域表达在单一多肽链上，然而使用过短的、以致于 所述同一链上的两个结构域不能配对的连接子，从而使所述结构域与另一链的互补结构域 配对并形成两个抗原结合位点（参见，例如Holliger，P?等（1993)?1'〇(：.似1:1.4〇3(1.5(3；[. USA 90 :6444-6448 ;Poljak，R. J?等（1994)Structure 2 :1121-1123)。
[0193] 本发明还包括本文所述抗体的衍生物，它们就本发明的目的而言包括在术语"抗 体"之内。术语"抗体衍生物"是指抗体的任何修饰形式，例如抗体与另一试剂或抗体的缀 合物。如本文所使用地，如果抗体是通过免疫动物或通过筛选免疫球蛋白基因文库而从系 统中获得的，其中所选抗体的氨基酸序列与由生殖系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列 具有至少90%、更优选至少95%、甚至更优选至少96%、97%、98%或99%的同一性，则该 抗体"源自"特定的生殖系序列。通常，与由生殖系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列相 t匕，源自特定生殖系序列的抗体将显示不超过10个（更优选地不超过5个，甚至更优选地 不超过4、3、2或1个）氨基酸差异。
[0194] 本文使用的术语"异种抗体（heteroantibody) "是指两种或更多种抗体、其衍生物 或连接在一起的抗原结合区域，其中至少两种具有不同的特异性。这些不同的特异性包括 针对效应细胞上Fc受体的结合特异性以及针对祀细胞（例如肿瘤细胞）上抗原或表位的 结合特异性。
[0195] 本文所述的抗体可以是人抗体。本文使用的术语"人抗体"旨在包括具有源自人 生殖系免疫球蛋白序列之可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可包括并非由人生殖系 免疫球蛋白序列所编码的氨基酸残基（例如，通过在体外进行随机诱变或位点特异性诱变 或者通过在体内进行体细胞突变所引入的突变）。
[0196] 本文使用的术语"单克隆抗体"是指单一分子组成的抗体分子制备物。单克隆抗 体显示针对特定表位的单一结合特异性及亲合力。在一个实施方案中，单克隆抗体由杂交 瘤产生，所述杂交瘤包含与永生化细胞融合的来自非人动物（如小鼠）的B细胞。
[0197] 本文使用的术语"重组抗体"包括利用重组手段制备、表达、产生或分离的所有 抗体，例如（a)从与所述免疫球蛋白基因或由其制备之杂交瘤有关的转基因或转染色体 动物（例如小鼠）中分离的抗体，（b)从经转化表达所述抗体的宿主细胞（例如从转染瘤 (transfectoma))中分离的抗体，（c)从重组的组合抗体文库中分离的抗体，和（d)利用任 何其它手段（包括将免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列剪接）制备、表达、产生或分离的 抗体。
[0198] 本文使用的术语"转染瘤"包括表达抗体的重组真核宿主细胞，如CH0细胞、NS/0 细胞、HEK293细胞、HEK293T细胞、植物细胞或真菌（包括酵母）细胞。
[0199] 本文使用的"异源抗体"的定义与产生这种抗体的转基因生物有关。该术语是指 如下抗体：其具有的氨基酸序列或编码核酸序列对应于不包括所述转基因生物在内的生物 中的序列，并且一般源自非所述转基因生物的物种。
[0200] 本文使用的"异杂合抗体（heterohybrid antibody) "是指具有不同生物来源之轻 链和重链的抗体。例如，具有人的重链以及小鼠的轻链的抗体是异杂合抗体。
[0201] 优选地，本文所述的抗体是经分离的。本文使用的"经分离抗体"意指基本上不含 具有不同抗原特异性之其它抗体的抗体（例如，特异性结合GT468的经分离抗体基本上不 含特异性结合非GT468之抗原的抗体）。然而，特异性结合人GT468的表位、同工型或变体 的经分离抗体可与其它相关抗原（例如来自其它物种的抗原（如GT468物种同源物））具 有交叉反应。此外，经分离抗体可基本上不含其它细胞材料和/或化学制剂。在本发明的 一个实施方案中，"经分离"单克隆抗体的组合涉及具有不同特异性且在成熟组合物中被组 合的抗体。
[0202] 根据本发明，术语"结合"优选地涉及特异性结合。"特异性结合"是指与结合其他 靶标相比，试剂（如抗体）与（预定的）靶标（如抗原或表位）的结合更强。如果试剂结 合第一靶标的解离常数（kD)低于结合第二靶标的解离常数，则该试剂与第一靶标的结合较 之与第二靶标的结合更强。优选地，与试剂非特异性结合之靶标的解离常数（k D)相比，试 剂特异性结合靶标的解离常数（kD)低超过10倍，优选超过20倍，更优选超过50倍，甚至 更优选超过100倍、200倍、500倍或1000倍。通常，抗体以相当于约IX 10_7M或更低之Kd 的亲合力结合，其与预先确定之抗原的结合亲合力比与非特异性抗原（并非预先确定的抗 原或极其相关的抗原，例如BSA、酪蛋白）的结合亲合力对应的K D至少低两个数量级。
[0203] 本文使用的术语"KD"（M)意指特定的抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。
[0204] 本文使用的"同种型"是指由重链恒定区基因编码的抗体种类（例如，IgM或 IgGl)。
[0205] 本文使用的"类型转换"是指抗体的种类或同种型从一种Ig类别变为另一种Ig类 别的现象。
[0206] 本文使用的适用于某对象的术语"天然存在"是指可以在自然界中发现该对象。例 如，可以从自然来源分离并且尚未在实验室中被人为有意修饰的生物（包括病毒）中存在 的多肽或多核苷酸序列是天然存在的。
[0207] 本文使用的术语"重排"是指重链或轻链免疫球蛋白基因座的构型，其中在编码基 本完整的VII或VL结构域的构象中，V部分分别位于紧邻D-J或J部分处。可通过与生殖 系DNA比较来鉴定重排免疫球蛋白（抗体）的基因座；重排基因座将具有至少一个重组的 七聚体/九聚体同源性元件。
[0208] 本文使用的与V部分有关的术语"未重排的"或"生殖系构型"是指V部分未发生 重组从而紧邻D或J部分的构型。
[0209] 本文使用的术语"核酸分子"旨在包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单 链的或双链的，但优选双链DNA。
[0210] 优选地，本发明所述的核酸