一种用于预防或治疗fxr-介导的疾病的药物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于预防或治疗巧R-介导的疾病的药物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[000引法巧醋X受体（FXR)是孤儿核受体家族成员，最早由化rman等于1995年在大鼠 肝脏cDNA文库中克隆发现，因其转录活性可被超生理浓度的法巧醋增强而命名。Nodhern 和原位分析显示巧R在肺，肠，肾，和肾上腺中大量表达。巧R与9-顺式维生素A酸受体 (RXR)形成异源二聚体与DNA结合。RCR/RXR异源二聚体优先与由共有AG佑/T)TCA的双核 受体半位点组成的成分结合，其形成反向重复并拔单一核巧分离（IR-1模体）。然而，该些 化合物无法激活小鼠和人类巧R，使得内源性巧R配基的自然性还不确定。一些自然发生的 胆酸在生理浓度下结合并激活巧R。作为巧R配基的胆酸包括鶴脱氧胆酸（CDCA)，脱氧胆 酸值CA)，石胆酸（LCA)，和该些胆酸的牛横酸及氨基己酸共辆物。
[0003] 胆酸是在肝脏中形成并分泌入十二指肠的胆固醇代谢产物，其在食物脂肪和维生 素的溶解和吸收中具有重要作用。大多数胆酸随后在回肠中吸收并通过肠肝循环系统回到 肝脏。肝脏中胆固醇至胆酸的转变为反馈调控：胆酸下调细胞色素P4507a(CYP7a)的转录， 其编码催化胆酸生物合成限速步骤的酶。数据显示巧R与胆酸对CYP7a表达的抑制有关， 虽然精确的机制仍未明确。回肠中，胆酸诱导肠内胆酸结合蛋白（IBAB巧的表达，其是一种 W高亲和力与胆酸结合，并与其细胞摄取和转运相关的胞内蛋白。两组已经发现胆酸遁过 激活巧R调节其对于IBABP表达的效应，巧R结合人类，大鼠，和小鼠IBABP基因启动子中 保守的IR-1型应答元件。该些巧R与胆酸和胆固醇平衡中的目标基因的激活（IBAB巧和 抑制（CYP7a)相关。
[0004] EP 1392714公开了 3 a，7 a -双哲基-6 a -己基-5 0 -胆烧-24-駿酸（即6-己 基-鶴脱氧胆酸，6-邸CA)。临床研究证明，其可激活法巧醋X受体（巧时，具有抗渺胆、抗纤 维化的效果，对原发性胆汁性肝硬化任BC)有一定疗效。是一款治疗非酒精性脂肪肝的药 物，在早期大量的动物试验中，可有效预防甚至逆转肝病动物模型进展性肝纤维化所引起 的肝损伤。但是该药尚有半衰期短，口服利用率不高的缺陷。
【发明内容】
[0005] 为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种用于预防或治疗巧R-介导的疾病的 新的药物，即6-a己基鶴去氧胆酸的前体化合物，该药物与6-a己基鶴去氧胆酸相比，半衰 期显著延长，口服利用率明显提高。本发明还提供该药物的制备方法及用途。
[0006] 本发明是通过如下技术方案来实现的。
[0007] -方面，本发明提供一种式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[000引
【主权项】
1. 一种式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R 为 CO(O)R' 或 P(O) (OH)2，其中 R' 为 C1-Cf^烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R为CO (0) R'， 其中R'为C1-C6的烷基，优选为C ^(^的烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R'不为乙 基。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于， R'为甲基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；优选地，R'为丙基、异丙基、丁基或异丁基；更优选 地，R'为丙基或异丙基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所 述化合物为：
所述制备方法包括：使式（III)所示化合物与R' OH进行反应的步骤；
其中，R'如权利要求1至4中任一项所定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式（III)所示的化合物通过如下方法 来制备： (1) 使式1所示的化合物与R1OH反应形成式2所示的化合物；
(2) 使式2所示的化合物与有机硅保护剂，例如TMSCl反应形成式3所示的化合物；
(3) 使式3的化合物在引发剂，例如BF3-OEt2存在下与乙醛反应，然后脱去有机硅保护 基，形成式4所示的化合物；
(4)式4所示的化合物加氢、水解后形成式（III)所示的化合物； 其中，1^为C ^C4的烷基，优选为甲基。
8. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防 和/或治疗FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途。
9. 根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗 FXR-介导的疾病或状况的药物中的用途，其中，所述FXR-介导的疾病或状况选自慢性肝 病，胃肠疾病，肾病，心、血管疾病，淤胆失调，代谢疾病；优选地，所述肾病为糖尿病肾病；所 述心血管疾病选自动脉硬化，血脂障碍，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，其中动脉硬化为 动脉粥样硬化。
10. -种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或 其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料； 优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、 颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液； 优选地，所述药学上可接受的辅料包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬 浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和 色素。
【专利摘要】本发明涉及一种用于预防或治疗FXR-介导的疾病的药物及其制备方法和用途。其中，用于预防或治疗FXR-介导的疾病的药物具有(I)所示的结构，其中，R为CO(O)R’或P(O)(OH)2，其中R’为C1-C6的烷基。本发明的化合物半衰期显著延长，口服利用率明显提高。
【IPC分类】A61K31-662, A61P3-10, A61P1-00, A61P3-06, A61K31-575, A61P13-12, A61P9-00, A61P3-00, C07J51-00, A61P9-10, A61P1-16, C07J9-00
【公开号】CN104672290
【申请号】CN201510002830
【发明人】王志岩
【申请人】北京普禄德医药科技有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年1月5日